В ФОКУСЕ ВНИМАНИЯ ОНКОЛОГОВ

Схема FOLFIRI плюс цетуксимаб по сравнению со схемой FOLFIRI плюс бевацизумаб в первой линии лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком — подгрупповой анализ пациентов с определенным статусом гена KRAS: мутированные опухоли в рандомизированном немецком исследовании AIO KRK-0306

Сокращенное изложение

S. Stintzing, L. Fischer von Weikersthal, T. Decker et al.
Annals of Oncology (published online January 4, 2012)

Введение

Стандартной первой линией лечения метастатического колоректального рака (мКРР) является комбинация схем химиотерапии с применением антител. Основными схемами химиотерапии являются инфузионные 5-фторурацил (5-ФУ) и фолиновая кислота или капецитабин либо с иринотеканом (схемы FOLFIRI/CAPIRI), либо оксалиплатином (схемы FOLFOX/CAPOX). Кроме этого, в первой линии лечения мКРР свою активность засвидетельствовали моноклональные антитела цетуксимаб и бевацизумаб и они были одобрены для применения в комбинации со схемами FOLFOX/CAPOX и/или FOLFIRI/CAPIRI. Оба препарата имеют приемлемые профили токсичности и проявили потенциал к улучшению эффективности лечения.

Цетуксимаб связывается с рецептором эндотелиального фактора роста (РЭФР) и ингибирует опосредованный через РЭФР рост опухоли. Это антитело засвидетельствовало свою активность в первой линии лечения мКРР в комбинации со схемой FOLFIRI: добавление цетуксимаба к схеме FOLFIRI существенно улучшило показатели частоты ответа опухоли, выживания без прогрессирования (ВБП) и общего выживания (ОВ). Но эффект цетуксимаба был ограничен пациентами, имевшими опухоли с диким типом гена KRAS. KRAS является ферментом в каскаде сигнальной трансдукции РЭФР. Были описаны несколько активирующих мутаций. Наиболее частые мутации, которые ответственны за более чем 95% всех мутаций KRAS, выявлены в кодоне 12 и кодоне 13 гена KRAS. Ретроспективные анализы исследований OPUS и CRYSTAL, в которых сравнивалась химиотерапия с химиотерапией плюс цетуксимаб, не показали какой-либо активности цетуксимаба у пациентов, имевших опухоли с мутацией гена KRAS. Поэтому цетуксимаб был одобрен для применения лишь у пациентов с диким типом гена KRAS опухолей. В более недавних исследованиях II фазы, в которых изучали цетуксимаб со схемой FOLFOX, или FOLFIRI, или CAPOX, или CAPIRI, были засвидетельствованы лишь незначительные различия между опухолями с диким типом гена KRAS и опухолями с мутацией гена KRAS, поэтому вызвал определенное сомнение принцип, что мутация гена KRAS является единственным предиктором эффективности цетуксимаба.

Бевацизумаб таргетно воздействует на сосудистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР) и ингибирует ангиогенез в опухоли. В комбинации с иринотеканом и 5-ФУ (схема IFL) бевацизумаб улучшил показатели ВБП и ОВ, а также показатели частоты ответа опухоли. Hurwitz и соавт. использовали IFL как основную схему химиотерапии, тогда как до настоящего времени не было проведено сравнение более эффективной схемы FOLFIRI со схемой FOLFIRI плюс бевацизумаб в исследовании III фазы. Данные постмаркетинговых исследований, в которых оценивалась схема FOLFIRI и бевацизумаб в первой линии лечения мКРР, демонстрируют хорошую эффективность и приемлемые показатели токсичности препарата.

Ретроспективный анализ исследования Hurwitz, в котором изучали влияние мутации гена KRAS на эффективность бевацизумаба с химиотерапией, не продемонстрировал различий в терминах эффективности лечения, но позволил предположить наличие негативного прогностического значения мутации гена KRAS. Это может быть подтверждено данными из исследования AIO KRK-0604, в котором пациенты с опухолями, имевшими мутацию гена KRAS, засвидетельствовали сравнимую эффективность при лечении бевацизумабом плюс схема CAPOX или CAPIRI, но имелась тенденция в направлении более низких показателей общей частоты ответа опухолей и более короткого выживания.

До настоящего времени не было проведено в рандомизированном исследовании формального сравнения обоих принципов таргетного лечения. Параллельно с набором пациентов в исследование C80405 группой SWOG (South-Western Oncology Group) было инициировано немецкое исследование KRK-0306 группой AIO (Working Group of Medical Oncology), чтобы провести непосредственное сравнение эффектов лечения цетуксимабом и бевацизумабом. С октября 2008 года в исследование AIO KRK-0306 было внесено изменение, в соответствии с которым разрешалось включать в исследование лишь пациентов с диким типом гена KRAS опухолей; таким образом, вовлечение пациентов с опухолями, имевшими мутацию гена KRAS, было прекращено в этой временной точке.

Целью этого незапланированного подгруппового анализа было сравнить эффективность лечения и показатели выживания при использовании схемы FOLFIRI плюс цетуксимаб со схемой FOLFIRI плюс бевацизумаб у пациентов с опухолями, имевшими мутации гена KRAS в кодоне 12 и кодоне 13.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Пациенты и критерии включения в исследование

Для включения в исследование пациенты должны были иметь возраст 18–75 лет и гистологически подтвержденную IV стадию колоректальной аденокарциномы (в соответствии с UICC). В этот анализ включались лишь пациенты, у которых ретроспективно было установлено наличие мутации гена KRAS в кодоне 12 или 13. Другими ключевыми критериями включения были балл общего состояния 2 или меньше в соответствии с ECOG, ожидаемая продолжительность жизни больше 3 месяцев, адекватная функция органов и наличие по крайней мере одного патологического образования, которое возможно было измерить. Критериями исключения были хирургическое вмешательство или лучевая терапия в пределах 6 недель до включения в исследование, перенесенное лечение ингибиторами топоизомеразы-1, анти-СЭФР препаратами или анти-РЭФР препаратами, а также перенесенное цитотоксическое лечение колоректального рака (за исключением адъювантной химиотерапии ≥6 месяцев до рандомизации).

Дизайн исследования и схема лечения

Продолжающееся исследование AIO KRK-0306 было рандомизированным исследованием III фазы. Оно проводилось в 177 центрах Германии и Австрии.

В обоих ветвях лечения назначалась схема FOLFIRI. Эта схема состоит из иринотекана в дозе 180 мг/м2 (инфузия на протяжении 60-90 мин.), после которого вводят фолиновую кислоту в дозе 400 мг/м2 (инфузия на протяжении 120 мин.), после которой вводят 5-ФУ в дозе 400 мг/м2 (в/в болюс) и 5-ФУ в дозе 2400 мг/м2 (непрерывная инфузия на протяжении 46 часов). Циклы лечения повторяли каждые 2 недели. Пациенты в ветви А получали схему FOLFIRI плюс цетуксимаб в начальной дозе 400 мг/м2 (инфузия на протяжении 120 мин.), а после этого еженедельные инфузии в дозе 250 мг/м2 (на протяжении 60 мин.). Пациенты в ветви В получали схему FOLFIRI плюс бевацизумаб в дозе 5 мг/кг (на протяжении 90 мин.), после этого через 2 недели 5 мг/кг (инфузия на протяжении 60 мин.), а после этого каждые 2 недели инфузии в дозе 5 мг/кг (на протяжении 30 мин.). Лечение продолжалось до возникновения прогрессирования заболевания или неприемлемых токсических эффектов.

Оценка опухоли

Реакция опухоли на лечение оценивалась исследователями после 6 недель (три цикла), 12 недель (6 циклов) и после этого каждые 5 циклов (10 недель) посредством использования КТ.

Для оценки выживания за всеми пациентами наблюдали каждые 3 месяца до возникновения смерти или максимум на протяжении 5 лет.

Определение мутации гена KRAS

Тестирование гена KRAS относительно кодонов 12 и 13 выполнялось ретроспективно в сертифицированных молекулярных лабораториях или в немецкой референтной лаборатории анализа гена KRAS. Результаты были представлены в виде замещения аминокислот.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Характеристики пациентов и их распределение

С декабря 2006 года до октября 2008 года в ветви лечения рандомизированно были распределены 336 пациентов — 169 пациентов в ветвь А (схема FOLFIRI плюс цетуксимаб) и 167 в ветвь В (схема FOLFIRI плюс бевацизумаб) (рис. 1). В целом 292 пациентам (87%) смогли ретроспективно выполнить мутационный анализ KRAS. Из этих пациентов 100 пациентов имели опухоли с мутацией гена KRAS (34%) и они были включены в этот подгрупповой анализ. Частота наличия мутации в кодоне 13 гена KRAS составила 20% в ветви А и 20% в ветви В, то есть в пределах ожидаемого диапазона. Итого 50 пациентов в ветви А и 46 пациентов в ветви В получили по крайней мере один цикл лечения и составили популяцию пациентов, которых “намеревались лечить”. Популяция пациентов, которая получила лечение в соответствии с протоколом до первой оценки опухоли, составила 87 пациентов (41 пациент в ветви А и 46 пациентов в ветви В). Исходные характеристики в двух ветвях лечения существенно не различались. Единственным существенным различием между ветвями был процент пациентов с заболеванием, ограниченным печенью: 4% в ветви А по сравнению с 21% в ветви В (Р = 0,01).

img 1

Рис. 1. Диаграмма CONSORT.

Экспозиция к лечению и лечение второй линии

Было отмечено существенное различие между двумя ветвями лечения относительно продолжительности лечения: 3,5 месяца в ветви FOLFIFI плюс цетуксимаб по сравнению с 5,2 месяца в ветви FOLFIRI плюс бевацизумаб. Подобно этому, число циклов, в которых была снижена доза химиотерапевтических препаратов, было выше в ветви цетуксимаба (27%), чем в ветви бевацизумаба (15%) (Р < 0,001). Однако число отсроченных циклов было подобным в обеих группах (11% в ветви А по сравнению с 13% в ветви В, Р = 0,387; таблица 1). Девяти пациентам в ветви А лечение было отменено после того, как ретроспективно было выявлено наличие мутации гена KRAS опухоли. Что касается оставшихся 87 пациентов, то лишь по 25% пациентов в обеих группах лечения прекратили лечение вследствие прогрессирования заболевания. Прекращение лечения вследствие токсических эффектов было сравнимым в обеих ветвях лечения, но процент пациентов, которым было выполнено хирургическое вмешательство, был в два раза выше в ветви FOLFIRI плюс цетуксимаб (12% по сравнению с 7%).

Таблица 1. Назначение лечения и лечение второй линии

Параметр FOLFIRI + цетуксимаб FOLFIRI + бевацизумаб Итог
Пациенты (N) 41 46 87
Продолжительность терапии, месяцы
Медиана (колебания) 3,5 (0,03–11,3) 5,2 (0,03–14,4) 4,7 (0,03–14,4)
Отсутствующий, n 3 2 5
Циклы лечения на одного пациента
Медиана (колебания) 7 (1–24) 12 (1–47) 9 (1–47)
Подлежащие оценке циклы лечения N (%)
325 (100)
N (%)
553 (100)
Показатель ра
Циклы со снижением дозыb 89 (27) 80 (15) <0,0001
Циклы с отсроченным лечениемc 34 (11) 69 (13) 0,387
Лечение второй линии N (%) N (%) N (%)
Пациенты, получившие лечение 5-ФУ, иринотеканом и оксалиплатином, “все три препарата” 27 (54) 29 (63) 56 (58)
Пациенты, получившие лечение цетуксимабом и бевацизумабом, “оба антитела” 25 (50) 5 (11) 30 (31)
Пациенты, получившие лечение 5-ФУ, иринотеканом и оксалиплатином, цетуксимабом и бевацизумабом, “все пять препаратов” 20 (40) 5 (11) 25 (26)
Бевацизумаб после прогрессирования 15 (33)

аБыло определено как <90% назначенных доз иринотекана, 5-ФУ, фолиновой кислоты или це­тукси­маба/бевацизумаба. bТест точности Фишера. сБыло определено как циклы лечения, отсроченные >16 дней. FOLFIRI — инфузионные 5-фторурацил, фолиновая кислота, иринотекан. 5-ФУ — 5-фторурацил.

Число пациентов, которые получили все три активных химиотерапевтических препарата (5-ФУ/капецитабин, иринотекан и оксалиплатин) на протяжении курса лечения мКРР, было сравнимым между ветвями А и В (54% по сравнению с 63%; таблица 1). Однако число пациентов, которые получили оба антитела (цетуксимаб и бевацизумаб), существенно различалось между двумя ветвями лечения (50% пациентов ветви А получали бевацизумаб и 11% пациентов в ветви В получали цетуксимаб на протяжении всего курса лечения; Р <0,001).

Эффективность лечения

Показатель общей частоты ответа опухоли в популяции, получившей лечение в соответствии с протоколом, составил 44% (95% ДИ от 29% до 59%) в группе FOLFIRI плюс цетуксимаб и 48% (95% ДИ от 33% до 62%) в группе FOLFIRI плюс бевацизумаб (таблица 2). Показатель частоты контроля заболевания (ЧКЗ) достиг 90% (95% ДИ от 81% до 99%) в группе А по сравнению с 89% (95% ДИ от 80% до 98%) в группе В. Медиана времени до возникновения ремиссии была короткой в обеих ветвях лечения (ветвь А: 2,8 мес. по сравнению с ветвью В: 2,9 мес.).

Таблица 2. Данные относительно ответа опухоли и выживания

Данные относительно выживания (ПНЛ: N = 96) FOLFIRI + цетуксимаб (N = 50) FOLFIRI + бевацизумаб (N = 46) ра
Месяцы (95% ДИ) Месяцы (95% ДИ)
Медиана выживания без про­грес­сиро­вания 7,5 (5,7–10,4) 8,9 (7,3–11,4) 0,86
Медиана общего выживания 22,7 (18,3–27,0) 18,7 (13,0–24,4) 0,69
Время до прогрессирования 9,7 (7,4–11,2) 8,9 (7,3–11,3) 0,81
Время до провала лечения 5,1 (3,3–6,6) 6,3 (5,4–7,2) 0,39
Время до ремиссии 2,8 (1,9–3,0) 2,9 (2,5–3,3) 0,48
Продолжительность ремиссии 7,1 (6,0–11,4) 8,6 (5,2–10,2) 0,87
Данные относительно ответа опухоли (ПОЭ: N = 87) % N % N pb
Общая частота ответа опухолис % (95% ДИ) 44 (29–59) 18 48 (33–63) 22 0,83
Частота контроля заболеванияd % (95% ДИ) 90 (81–99) 37 89 (80–98) 41 1,0
Полный ответ 2 1 2 1 1,0
Частичный ответ 42 17 46 21 0,83
Стабильное заболевание 46 19 41 19 0,67
Прогрессирующее заболевание 10 4 11 5 1,0

аЛог-ранк тест. bТест точности Фишера (двусторонний). сПолный плюс частичный ответ. dПолный плюс частичный ответ плюс стабильное заболевание. ПОЭ — популяция, которую оценивали относительно эффективности (получали лечение до первой оценки опухоли); ДИ — доверительный интервал; FOLFIRI — инфузионные 5-фторурацил, фолиновая кислота, иринотекан; ПНЛ — популяция, которую намеревались лечить.

На момент проведения анализа возникли 93% событий, связанных с показателем ВБП, и 80% событий, связанных с показателем ОВ. Медиана выживания без прогрессирования составила 7,5 месяца в ветви А по сравнению с 8,9 месяца в ветви В [соотношение риска (СР) = 1,0]. Медиана общего выживания составила 22,7 месяца в ветви А и 18,7 месяца в ветви В (СР = 0,86) (рис. 2).

img 2

Рис. 2. Кривые Каплана-Мейера для выживания без прогрессирования и общего выживания.

Эффективность лечения в пределах подгрупп с разными мутациями гена KRAS

Исследовательский анализ подгрупп с разными мутациями гена KRAS продемонстрировал выраженную гетерогенность параметров клинического исхода. Общая частота ответа опухоли была существенно выше у пациентов с мутациями гена KRAS в кодоне 13 по сравнению с кодоном 12. Этот эффект был независим от ветви лечения (таблица 3). Несмотря на эту лучшую реакцию опухоли на лечение, пациенты с мутацией гена KRAS опухоли в 13 кодоне имели более короткий показатель ВБП (6,2 месяца в ветви А и 7,1 месяца в ветви В), а также более короткий показатель ОВ (12,6 месяца в ветви А и 13,6 месяца в ветви В), чем пациенты с мутацией гена KRAS опухоли в 12 кодоне (ВБП: 9,7 месяца в ветви А и 9,1 месяца в ветви В; ОВ: 23,7 месяца в ветви А и 21,0 месяца в ветви В) (таблица 3).

Таблица 3. Эффективность лечения при различных подтипах гена KRAS

FOLFIRI + цетуксимаб FOLFIRI + бевацизумаб
KRAS 12 (N = 77) n = 40 n = 37
Медиана выживания без прогрессирования (месяцы), 95% ДИ 9,7 (6,0–13,3) 9,1 (6,9–11,3)
Медиана общего выживания (месяцы), 95% ДИ 23,7 (19,6–27,7) 21,0 (13,5–28,5)
ОЧО % (n/n) 39 (12/31) 43 (16/37)
ЧКЗ % (n/n) 90 (28/31) 89 (33/37)
KRAS 13 (N = 19) n = 10 n = 9
Медиана выживания без прогрессирования (месяцы), 95% ДИ 6,2 (3,5–8,9) 7,1 (4,9–9,3)
Медиана общего выживания (месяцы), 95% ДИ 12,6 (0,0–27,3) 13,6 (10,9–16,4)
ОЧО % (n/n) 60 (6/10) 67 (6/9)
ЧКЗ % (n/n) 90 (9/10) 89 (8/9)

ДИ — доверительный интервал; FOLFIRI — инфузионные 5-фторурацил, фолиновая кислота, иринотекан; ОЧО — объективная частота ответа опухоли; ЧКЗ — частота контроля заболевания.

Безопасность

Не было выявлено существенных различий относительно гематологических токсических эффектов 3–4 степени тяжести между двумя ветвями лечения (таблица 4). В частности, не наблюдалось ни одной перфорации ЖКТ в каждой из ветвей лечения. Как и ожидалось, цетуксимаб (ветвь А) индуцировал существенно более высокую частоту акнеподобной экзантемы (20% по сравнению с 0%; Р <0,001). В противовес этому, гипертензия 3–4 степени тяжести диагностировалась чаще у пациентов, получавших бевацизумаб (22% по сравнению с 8%; Р = 0,082).

Таблица 4. Гематологические и негематологические
побочные эффекты 3–4 степени тяжести

Токсические эффекты 3–4 степени тяжести FOLFIRI + цетуксимаб FOLFIRI + бевацизумаб Значение ра
N (%) N (%)
Число пациентов 50 46
Гематологические побочные эффекты
Анемия 1 (2) 2 (4) 0,606
Тромбоцитопения 0 (0) 0 (0) 1,0
Лейкопения 9 (18) 4 (9) 0,238
Нейтропения 14 (28) 8 (17) 0,236
Негематологические побочные эффектыb
Акнеподобная экзантема 10 (20) 0 (0) <0,001
Гипертензия 4 (8) 10 (22) 0,082
Тошнота 2 (4) 1 (2) 1,0
Инфекция 2 (4) 3 (7) 0,668
Диарея 3 (6) 7 (15) 0,187
Тромбоз глубоких вен 2 (4) 5 (11) 0,254
Стоматит 5 (10) 1 (2) 0,206
Печеночная токсичность 8 (16) 5 (11) 0,557
ТЭЛА 2 (4) 3 (7) 0,668
Боль 4 (8) 3 (7) 1,0
Гипокалиемия 3 (6) 1 (2) 0,618
Кровотечение 0 (0) 1 (2) 0,479
Любое тромботическое событие 4 (8) 8 (17) 0,221

аТест точности Фишера (двусторонний). Значимые показатели выделены жирным. bПоказаны лишь токсические эффекты, которые возникли у >5% всех пациентов или представляющие интерес. FOLFIRI — инфузионные 5-фторурацил, фолиновая кислота, иринотекан.

ОБСУЖДЕНИЕ

Продолжающееся в настоящее время немецкое исследование III фазы AIO KRK-0306 является первым рандомизированным исследованием, в котором проводится непосредственное сравнение схемы FOLFIRI плюс цетуксимаб со схемой FOLFIRI плюс бевацизумаб. В соответствии с изменениями, внедренными в практику в октябре 2008 года, вовлечение в исследование ограничили лишь пациентами, у которых опухоли имеют дикий тип гена KRAS. Поэтому в представленном в этой статье анализе оцениваются обе стратегии лечения исключительно у пациентов с опухолями, имеющими мутацию гена KRAS, которые были рандомизированы до октября 2008 года.

Хотя мы и не ожидали, что пациенты с опухолями, в которых была выявлена мутация гена KRAS, получат пользу от лечения цетуксимабом, вызвало интерес выявление отсутствия существенных различий в показателе частоты ответа опухоли, когда цетуксимаб плюс химиотерапия сравнивался с бевацизумабом плюс химиотерапия. В представленном здесь исследовании схема FOLFIRI плюс цетуксимаб индуцировала показатель общей частоты ответа опухоли (ОЧО) 44%. Этот показатель был выше показателя, который ранее был опубликован в исследовании CRYSTAL (ОЧО = 31%), но соответствовал результатам исследования II фазы, проведенного группой CECOG (ОЧО = 41%), а также результатам, полученным в немецком исследовании AIO KRK-0104 (ОЧО = 49%), в котором изучалась схема CAPIRI (капецитабин и иринотекан) плюс цетуксимаб.

В настоящем исследовании комбинация схемы FOLFIRI плюс бевацизумаб индуцировала показатель ОЧО 48%. Данные относительно активности схемы FOLFIRI плюс бевацизумаб у пациентов с опухолями, в которых имеется мутация гена KRAS, ограничены. Подгрупповой анализ исследования Hurwitz, в котором использовалась устаревшая схема химиотерапии IFL в комбинации с бевацизумабом, засвидетельствовал показатель ОЧО 43% у 44 пациентов с наличием мутации гена KRAS. В исследовании BICC-C, в котором изучалась схема FOLFIRI плюс бевацизумаб по сравнению со схемой IFL плюс бевацизумаб, в ветви FOLFIRI был засвидетельствован показатель ОЧО 58%, но данные относительно мутационного статуса гена KRAS до настоящего времени еще не представлены. Эти данные подтверждаются недавним исследованием II фазы, в котором изучалась схема CAPIRI плюс бевацизумаб и в котором показатель ОЧО 57% был достигнут у пациентов с опухолями, имевшими мутацию гена KRAS. В настоящем исследовании показатель ВБП с соотношением риска 1,0 не различался между ветвями А и В, также были сравнимыми показатели времени ОВ (СР = 0,86).

Важным аспектом настоящего исследования является вопрос о том, до какой степени пациенты с опухолями, имеющими мутацию гена KRAS, получают пользу от добавления бевацизумаба к схеме FOLFIRI, поскольку доказательства из рандомизированных исследований довольно ограничены. Ключевое исследование Hurwitz продемонстрировало более выраженную эффективность бевацизумаба лишь в комбинации со схемой IFL. Недавно полученные данные в рандомизированном исследовании III фазы, в котором исследовались 222 пациента, не показали каких-либо преимуществ, когда бевацизумаб добавлялся к нестандартной схеме 5-ФУ/лейковорин и схеме на основе иринотекана. Один из подходов к интерпретации данных настоящего исследования в этом контексте может базироваться на предположении о том, что схема FOLFIRI/цетуксимаб может рассматриваться как ветвь контроля, поскольку в исследовании CRYSTAL добавление цетуксимаба к схеме FOLFIRI не принесло ни вреда, ни пользы пациентам с опухолями, имеющими мутацию гена KRAS. Если основываться на указанном подходе, добавление бевацизумаба к схеме FOLFIRI не улучшило существенно активность схемы FOLFIRI по сравнению с предполагаемой ветвью контроля. Этот аргумент становится еще более важным, поскольку число пациентов с наличием метастазов лишь в печени было выше в ветви FOLFIRI/бевацизумаб, чем в ветви сравнения, что играло в пользу группы бевацизумаба независимо от лечения.

Представленный анализ демонстрирует, что пациенты с наличием мутации гена KRAS не могут рассматриваться как гомогенная группа. В действительности, данные позволяют предположить, что мутация гена KRAS в кодоне 12 является прогностическим фактором более низкого показателя общей частоты ответа опухоли, независимо от использования как цетуксимаба, так и бевацизумаба, но более продолжительных показателей ВБП и ОВ. Однако наличие мутации гена KRAS в кодоне 13 ассоциируется с высоким показателем частоты ответа опухоли, но более короткими показателями ВБП и ОВ. Таким образом, мутации гена KRAS в кодоне 12 и кодоне 13 могут отображать новые и все еще неизвестные различия в биологии опухолей, имеющие прогностическую значимость, а не только являются предикторами эффективности цетуксимаба и бевацизумаба.

В пользу наличия гетерогенности мутаций гена KRAS также свидетельствует недавнее сообщение de Rook и соавт., в котором указывается, что рефрактерные к химиотерапии пациенты с опухолями, имеющими мутации гена KRAS в кодоне 13, были чувствительны к цетуксимабу. В дополнение к этому совокупный анализ исследований CRYSTAL и OPUS указывает на подобный вывод. Поэтому представленные в этой статье данные увеличивают число доказательств того, что классическая интерпретация мутации гена KRAS как дихотомического критерия исключения для назначения анти-РЭФР терапии должна быть переоценена.

Подводя итог, следует отметить, что это первый анализ, в котором сравнивается цетуксимаб и бевацизумаб в первой линии лечения пациентов с опухолями, имеющими мутации гена KRAS. Хотя добавление любого из этих антител к схеме FOLFIRI, как ключевой схеме химиотерапии, дало сравнимые результаты, польза, ассоциирующаяся с соответствующими препаратами, остается предметом спекуляций. Имеется необходимость в дальнейшем определении про­гнос­ти­чес­ко­го/пре­дик­тив­ного значения мутаций гена KRAS в различных подгруппах пациентов, а также ургентная необходимость в выявлении позитивных предиктивных факторов для обоих антител.