КОНСУЛЬТАНТ

ДОКАЗОВА ФАРМАКОТЕРАПІЯ
ГЕНЕРАЛІЗОВАНОГО ТРИВОЖНОГО РОЗЛАДУ

Проблемний огляд

Генералізований тривожний розлад (ГТР) є поширеним, зазвичай хронічним та інвалідизуючим психічним захворюванням, що часто асоціюється з різними медичними і психіатричними коморбідними станами й суттєво впливає на виконання професійних обов’язків. Він характеризується неадекватною і надмірною тривогою, котра персистує з часом і не обмежується конкретним діапазоном обставин. Поширеними проявами цього стану є негативні передчуття, внутрішня напруженість і нездатність зосередитися, неспокій, тремор, біль голови, а також вегетативні симптоми — надмірна пітливість, сухість у роті, дискомфорт в епігастрії. Протягом останніх десятиліть відзначається значний прогрес у розумінні епідеміології, нейробіології, а також психофармакології ГТР.

Його поширеність у загальній популяції протягом життя сягає 5–6%, протягом 1 року — 1,5–3,1% залежно від застосовуваних діагностичних критеріїв. Вік початку дещо відрізняється від інших тривожних розладів — як правило, перші симптоми розвиваються в осіб віком 35–45 років. Це, ймовірно, найпоширеніший тривожний розлад у старших осіб (55–85 років). Зазвичай прояви захворювання коливаються за своєю інтенсивністю в часі, хоча воно саме і є хронічним станом. Функціональні порушення на фоні ГТР за тяжкістю сумірні з тими, що спостерігають у пацієнтів з великою депресією.

Цей розлад належить до найпоширеніших психічних порушень у практиці лікарів першого контакту. Його поширеність у такому аспекті становить 4,8% при відсутності коморбідностей (депресія та інші тривожні розлади), 3,7% для ГТР в поєднанні з депресією, 4,1% для “субпорогового розладу”. Поєднання інших психіатричних нозологій із названим захворюванням асоціюється з тяжчою клінічною картиною, вираженішим функціональним порушенням, довшою тривалістю непрацездатності, зниженою продуктивністю праці.

Патофізіологія ГТР залишається невідомою, хоча найважливішими в цьому аспекті, мабуть, є дисфукції нейротрансмісії серотоніну (5-гідрокситраптаміну [5-НТ]), норадреналіну, гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК), холецистокініну і кортикотропін-вивільняючого фактору. Серотонін цілісно залучений в реалізацію тривожності через серотонінергічну іннервацію лімбічної системи, гіпоталамуса і таламуса. У спинномозковій рідині рівні метаболіту серотоніну 5-гідроксиіндолоцтової кислоти при ГТР низькі, а симптоми тривожності посилюються при призначенні агоніста 5-НТ1/5-НТ2-рецепторів m-хлорофенілпіперазину. Крім того, у цих пацієнтів відзначають знижене зв’язування селективного інгібітору зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) пароксетину тромбоцитами.

Порушення адренергічних систем також суттєві. Антагоніст α2-адренорецепторів йохімбін посилює нейрональну імпульсацію адренергічних клітин й індукує тривожність, тоді як агоніст названих рецепторів клонідин знижує ці показники. ГАМК-ергічні системи головного мозку також, ймовірно, залучені в патогенез ГТР. У нелікованих пацієнтів виявляють знижену кількість зон зв’язування бензодіазепінів на тромбоцитах, при застосуванні діазепаму їх кількість зростає, аналогічне встановлено щодо лімфоцитів.

Найкращі докази щодо ролі порушень нейротрансмітерних систем при ГТР походять із плацебо-контрольованих досліджень певних СІЗЗС, селективного інгібітору зворотного захоплення серотоніну й адреналіну (СІЗЗСН) венлафаксину, деяких бензодіазепінових анксіолітиків і антиконвульсантів (прегабалін).

Результати цих досліджень розглянемо далі нижче, але їх фокус стосується таких принципових питань:

  1. Що є лікуванням першого ряду при ГТР?
  2. Як довго воно має тривати?
  3. Що може бути найкращим терапевтичним втручанням після відсутності реакції на медикаменти першого і другого ряду?

ЩО Є ФАРМАКОТЕРАПІЄЮ ПЕРШОГО РЯДУ ПРИ ГТР?

Резюме опублікованих клінічних досліджень щодо СІЗЗС і венлафаксину

Циталопрам

Відсутні результати контрольованих рандомізованих досліджень щодо циталопраму при ГТР. У рандомізованому контрольованому дослідженні, в якому порівнювали дві дози цього медикаменту й іміпраміну в 472 пацієнтів із первинною депресією, було виявлено, що обидва режими лікування були сумірними щодо зниження середніх балів фактору тривожності шкали депресії Гамільтона (HAM-D). В іншому дослідженні, в якому порівнювали циталопрам і пароксетин у 104 осіб із великою депресією (DSM-IV) чи змішаним депресивно-тривожним розладом, виявили, що застосування обох агентів давало достовірне зниження загального бала рейтингової шкали тривожності Гамільтона (HAM-A). На відміну від вищесказаного, 24-тижневе, подвійно сліпе, плацебо-контрольоване терапевтичне дослідження, у якому зіставляли циталопрам і сертралін у 323 пацієнтів із великою депресією (DSM-IV), засвідчило, що циталопрам, а не сертралін, асоціювався із більш достовірним від плацебо зниженням середніх балів підшкали тривожності HAM-D (Р<0,05).

Есциталопрам

Циталопрам є рацемічною сумішшю двох енантіомерів, з яких S-ізомер має виражені властивості інгібітору зворотного захоплення серотоніну. Він — більш селективний і сильніший від циталопраму і, згідно з деякими груповими аналізами, достовірно ефективніший при великому депресивному розладі. Результати трьох 8-тижневих, рандомізованих, подвійно сліпих, плацебо-контрольованих досліджень у паралельних групах серед пацієнтів із ГТР (DSM-IV) свідчать, що есциталопрам ефективніший від плацебо у зменшенні симптомів тривожності згідно з HAM-A. Нові дослідження, присвячені оцінці ефективності фіксованих доз есциталопраму і пароксетину в запобіганні тривожним загостренням, нині перебувають на стадії завершення.

Флуоксетин

Немає опублікованих контрольованих досліджень щодо застосування цього препарату в дорослих пацієнтів з ГТР (DSM-IV). Відкрите пілотне дослідження 16 дітей і підлітків (віком 9–18 років) зі змішаними тривожними розладами засвідчило мінімальні переваги флуоксетину. Подвійно сліпі дослідження довели, що за ефективністю цей агент сумірний із іміпраміном, кломіпраміном та амітриптиліном у полегшенні симптомів тривожності при депресії, водночас цей ефект не був очевидний при поєднанні депресії і ГТР.

Флувоксамін

Його ефективність у лікуванні ГТР не з’ясовано. У невеликому відкритому дослідженні 30 осіб із коморбідними великою депресією та ГТР з’ясували, що призначення флувоксаміну асоціювалося з достовірним поліпшенням як тривожних, так і депресивних симптомів, але такий результат слід підтвердити у групах пацієнтів лише з ГТР, перш ніж їх вважати за встановлені.

Пароксетин

Ефективність цього медикаменту в короткотерміновому лікуванні ГТР оцінювали в чотирьох подвійно сліпих, плацебо-контрольованих дослідженнях. У першому з них протягом 8 тижнів у 81 хворого із ГТР порівнювали пароксетин з іміпраміном і бензодіазепіновим агентом 2-хлородисметил-діазепамом. Пароксетин виявився ліпший від анксіолітика і був сумірний з іміпраміном, причому цей ефект реалізувався вже на 4 тиждень лікування.

Друге 8-тижнене дослідження було присвячене оцінці режиму фіксованих доз у 566 хворих. Застосування пароксетину в добовій дозі 20 або 40 мг було достовірно ліпшим від плацебо (Р<0,001) у зменшенні середнього загального бала НАМ-А, а також балів тривожності й напруженості, що загалом є найпоширенішими симптомами ГТР. Терапевтичний ефект був дозонезалежним, рівень респондерів сягав 68% і 81% при дозах, відповідно, 20 і 40 мг/добу, порівняно з 52% у групі плацебо (Р<0,001). Під кінець дослідження середні зміни показників питальників якості життя і візуально-аналогової шкали було достовірно ліпші в основній групі.

Третє рандомізоване контрольоване дослідження було проведено в США, тривало 8 тижнів і в ньому вивчали режими гнучких доз серед 326 хворих із ГТР. Пароксетин (20–50 мг/добу) був достовірно ліпший від плацебо (Р<0,05) у стабілізації показників НАМ-А і добре переносився. Четверте дослідження з аналогічним дизайном, проведене на 372 особах, засвідчило подібне зниження показників НАМ-А.

Терапевтичний ефект цього препарату ширший, ніж просто зниження симптомів і поліпшення якості життя. Плацебо-контрольовані дослідження свідчать, що прояви ГТР нівелюються одночасно з поліпшенням симптоматично пов’язаної інвалідизації за шкалою Шихана (Sheehan Disability Scale), котра охоплює порушення соціального, сімейного і професійного функціонування на фоні основного захворювання.

Сертралін

Подвійно сліпі дослідження вказують на те, що сертралін ефективний у погашенні симптомів тривоги при депресії, панічному розладі, соціофобії, посттравматичному й обсесивно-компульсивному розладі. Його впливи в дорослих осіб із ГТР почали вивчати лише недавно, хоч у невеликому (22 хворих) плацебо-контрольованому, 12-тижневому дослідженні серед дітей і підлітків віком 5–16 років виявлено чіткі переваги цього препарату порівняно з плацебо щодо шкал Загального клінічного враження (CGI) і НАМ-А.

Попередні повідомлення з 12-тижневого рандомізованого, плацебо-контрольованого, паралельно-групового дослідження гнучких доз сертраліну (50–150 мг/добу, в середньому 95,1 мг), котре охоплювало 360 пацієнтів із ГТР (DSM-IV), свідчать, що медикамент був достовірно ліпший від плацебо в широкому діапазоні параметрів, включаючи бали НАМ-А і CGI, причому 37% осіб із основної групи досягнули симптоматичної ремісії, порівняно із 23% в групі плацебо.

Венлафаксин

У висновках попередніх досліджень в амбулаторних пацієнтів із депресією сказано, що прийом цього агента раз на день був достатній для полегшення симптомів тривожності, тому його можна розглядати в терапії ГТР. Докази на користь венлафаксину при коротко- та довготерміновому лікуванні названого стану ґрунтуються на результатах п’яти рандомізованих, плацебо-контрольованих досліджень, з них два — порівняльні (з діазепамом і буспіроном).

Груповий аналіз цих досліджень, котрі охоплювали 1839 пацієнтів із верифікованим діагнозом ГТР, дав добрі аргументи щодо ролі препарату в короткотерміновому лікуванні цього розладу, причому як у популяції молодих, так і старших людей.

У першому порівняльному дослідженні (564 особи) при поглибленому аналізі з’ясовано, що венлафаксин (й активний порівнюваний інгредієнт — діазепам) мають виражені переваги щодо зменшення балів НАМ-А й інших показників ефективності. Друге порівняльне дослідження (405 залучених хворих) виявило чіткі переваги венлафаксину XL (у добовій дозі 75 або 150 мг) над плацебо і буспіроном (30 мг/добу). Основний медикамент асоціювався з достовірним поліпшенням загального самопочуття, починаючи з третього тижня лікування.

Залежність між дозою і терапевтичною реакцією венлафаксину вивчали у двох рандомізованих, плацебо-контрольованих дослідженнях. У першому з них (8 тижнів) щоденні дози препарату (75, 150 і 225 мг) демонстрували ефективність, вищу від плацебо (p<0,05), причому найкращих результатів досягнуто при найвищих дозах. У другому дослідженні (24 тижні) денні дози 75 і 150 мг асоціювалися з поліпшенням самопочуття пацієнтів практично за всіма тестованими параметрами ефективності, тоді як доза 37,5 мг у цьому сенсі залишалася менш значущою.

Резюме опублікованих клінічних досліджень щодо інших психотропних речовин

Бензодіазепіни

Систематичний огляд даних рандомізованих контрольованих досліджень встановив, що бензодіазепіни є ефективними і швидко діють при ГТР, наближаючись за своїм впливом до когнітивної психотерапії. Разом з тим вони є далекими від ідеалу, оскільки слабо діють на коморбідні депресивні симптоми. Небажаними побічними ефектами цього класу ліків є седація, розлади пам’яті, психомоторне сповільнення, асоційований підвищений ризик автокатастроф. Іншими категоріями проблем є розвиток толерантності, зловживань, залежності й дистресорних симптомів відміни при відміні препарату. Багато регулюючих установ рекомендують призначення бензодіазепінів на короткий період часу (до 4 тижнів) у мінімальних дозах. Разом з тим деякі автори відстоюють їх застосування, вказуючи на очевидну ефективність і той факт, що симптоми відміни, пов’язані із залежністю, стосуються більшою мірою загального самопочуття хворого.

Прегабалін

Прегабалін — новий психотропний препарат із протисудомними, ансіолітичними і знеболюючими властивостями. Його механізм дії не повністю зрозумілий, хоча відомо, що цей агент взаємодіє з допоміжною α2δ-субодиницею потенціал-залежних кальцієвих каналів, таким чином сприяючи зростанню концентрації ГАМК в головному мозку. Результати недавно опублікованого плацебо-контрольованого дослідження свідчать, що цей медикамент був ліпший, ніж плацебо, щодо зменшення параметрів НАМ-А вже на кінець першого тижня лікування. За висновками трьох рандомізованих, подвійно сліпих, плацебо-контрольованих досліджень (з них два — порівняльні) прегабалін був достовірно ефективнішим, ніж плацебо, щодо симптоматичного поліпшення, а за загальною ефективністю наближався до альпразоламу або венлафаксину. Уже завершено нові дослідження, котрі вказують на початок його анксіолітичного ефекту в інтервалі до 7 днів від початку терапії.

Іміпрамін

Трициклічний антидепресант (ТЦА) іміпрамін довів свою ефективність у лікуванні хворих на ГТР. У 8-тижневому, плацебо-контрольованому, подвійно сліпому дослідженні 230 пацієнтів із симптомами, що тривали понад 4 місяці й характеризувалися балами за шкалою НАМ-А 18 і вище і відсутністю супутньої депресії чи панічного розладу, були рандомізовані на прийом іміпраміну, діазепаму, тразодону чи плацебо. Протягом перших 2 тижнів лікування прийом діазепаму асоціювався із найбільш вираженим поліпшенням проявів тривожності, проте з 3 тижня і до кінця іміпрамін демонстрував набагато ліпшу анксіолітичну активність порівняно з бензодіазепіном-прототипом. Разом з тим ТЦА, наприклад власне іміпрамін, мають відносно несприятливий профіль переносимості внаслідок блокування Н1-гістамінових, α2-адренергічних і мускаринергічних рецепторів, що обмежує довготермінове застосування цих агентів у терапії ГТР.

5-НТ-агоністи

Буспірон належить до азапіронових анксіолітиків із частковою агоністичною активністю щодо 5-НТ-рецепторів, котрий довів свій ефект при ГТР. У першому проведеному з ним дослідженні (Goldberg and Finnerty, 1979) встановлено, що цей агент сумірний з діазепамом в хворих із генералізованою тривожністю. Не всі дослідження із буспіроном дали позитивні результати, проте метааналіз 8 з них засвідчив, що при ГТР цей медикамент не поступається бензодіазепінам. Він виглядає ефективним у зменшенні асоційованих депресивних симптомів на фоні ГТР, проте не визнаний прийнятним препаратом для великої депресії.

Флесиноксан є спорідненою речовиною, що також виступає як повний агоніст соматодентритних 5-НТ-рецепторів, він виявився ефективним для корекції проявів ГТР. В одному дослідженні порівнювали 5 груп пацієнтів (3 різні дози флесиноксану, альпразолам і плацебо) і виявили, що найвищі дози першого з них, а також альпразолам були достовірно ліпші, ніж плацебо, щодо зменшення симптомів депресії згідно з шкалою НАМ-А. Знову ж таки, названий новий агент потребує додаткового поглибленого вивчення.

Гідроксизин

Ефективність антигістамінного препарату гідроксизину при гострому лікуванні пацієнтів із ГТР оцінювали у трьох рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях. Попереднє французьке дослідження (лише обсерваційний аналіз) виявило певні переваги агента, що було підтверджено британськими даними (244 досліджувані особи з коморбідними депресивними симптомами і без них). У другому дослідженні також тестували буспірон, хоча лише гідроксизин виявився ліпшим від плацебо (p<0,02) у первинних кінцевих параметрах (бали НАМ-А). У третьому дослідженні гідроксизин демонстрував ефективність, сумірну з бензодіазепіном бромазепамом і вищу від плацебо, хоча в обох групах спостерігали високий відсоток (40–50%) відмови від лікування.

Пропранолол

У двох дослідженнях (першому рандомізованому, подвійно сліпому, плацебо-контрольованому і другому — з режимом гнучких доз і в паралельних групах) вивчали ефективність бета-адреноблокатора пропранололу (добові дози — 80, 160 і 320 мг) і бензодіазепіну хлордіазепоксиду (добові дози — 30 і 45 мг) при ГТР. Обидва агенти були ліпші від плацебо через один тиждень лікування, проте при їх призначенні не було досягнуто кінцевих точок ефективності.

Трифторперазин

Результати рандомізованого, плацебо-контрольованого дослідження невідкладного лікування в режимі гнучких доз засвідчили, що антипсихотик трифторперазин позитивно впливав на симптоми ГТР уже протягом одного тижня терапії, хоч і асоціювався з високою частотою побічних ефектів (62% на противагу 46% у плацебо-групі).

Взявши до уваги всі наведені дані щодо есциталопраму, пароксетину, сертраліну і венлафасину, можна сказати, що СІЗЗС і СІЗЗНС є цілком ефективними для невідкладного лікування ГТР. Існують також певні докази на користь окремих бензодіазепінів, буспірону, іміпраміну, гідроксизину і трифторперазину. Систематичні огляди підтверджують ці спостереження: в одному з останніх оглядів Cochrane дійшли висновку, що іміпрамін, пароксетин і венлафаксин ліпші, ніж плацебо, при ГТР. Два всесторонні огляди стверджують, що СІЗЗС пароксетин є ліпшим від бензодіазепінів при коморбідній депресії і краще переноситься, зокрема в сенсі симптомів відміни. У найостанніших директивах з лікування тривожних розладів зазначено, що при ГТР препаратами першого ряду залишаються СІЗЗС. Очевидно, існує потреба в додаткових дослідженнях для з’ясування порівняльної ефективності й придатності конкретних ліків при коротко- і довготерміновому лікуванні, оцінки комбінованої фармакотерапії, зокрема в поєднанні з психотерапевтичними (когнітивними, поведінковими) підходами, встановлення ролі СІЗЗС і СІЗЗНС при резистентному ГТР.

ЯК ДОВГО МАЄ ТРИВАТИ ФАРМАКОТЕРАПІЯ ГТР?

Наявні кілька рандомізованих контрольованих досліджень, присвячені лікуванню ГТР поза межами невідкладної терапії, хоча результати вивчення пароксетину, венлафаксину й есциталопраму дають підстави думати, що названі препарати слід призначати принаймні протягом 6 місяців. У цих дослідженнях застосовувалися різні підходи: (1) спочатку — запобігання загостренню, причому респондерів до відкритого лікування потім рандомізували на прийом плацебо або переводили в групу активної терапії; (2) неперервна терапія, при якій респондери до подвійно сліпого лікування продовжували йти на ньому протягом 6 тижнів.

У подвійно сліпому дослідженні з запобігання загостренням пароксетин виявився ефективніший у довготерміновій терапії ГТР — при його призначенні частота загострень була достовірно нижча (10,9%) порівняно з плацебо (33,9%) (Stocci et al., 2003). А, наприклад, у превентивному дослідженні венлафаксину протягом 4 місяців не виявили ліпшого ефекту порівняно з плацебо.

Разом з тим, капсули венлафаксину тривалого вивільнення за результатами інтегрованого аналізу двох 6-місячних контрольованих досліджень у паралельних групах продемонстрували стійкі переваги. При цьому 61% хворих відреагували на призначене лікування без екзацербацій на 8 тиждень і перебували в ремісії протягом наступних 6 місяців, у плацебо-групі цей показник сягав лише 39%. Згідно з даними Montgomery et al. (2002 р.) після 6 місяців подвійно сліпого лікування рівень відмови від терапії становив 10% у групі венлафаксину, але 21% у плацебо-групі.

У попередньому повідомленні про невелике (123 особи) рандомізоване 24-тижневе дослідження гнучких доз, у якому при ГТР порівнювали есциталопрам (добова доза 10–20 мг) і пароксетин (добова доза 20–50 мг/добу), зазначено, що ці два СІЗЗС демонструють тотожну загальну ефективність на 8 і 24 тиждень подвійно сліпого лікування. Пропорція пацієнтів, що відреагували на лікування, з часом лише збільшувалася (есциталопрам — 52–70%, пароксетин — 46–61%), те ж саме можна було сказати про хворих, котрі досягнули симптоматичної ремісії (есциталопрам — 30–55%, пароксетин — 28–46%).

ЩО Є НАЙКРАЩИМ ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧНИМ ПІДХОДОМ ПРИ РЕЗИСТЕНТНОМУ ГТР?

Пошук літератури про плацебо-контрольовані дослідження серед хворих, котрі не відреагували на медикаменти першого чи другого ряду, не дав результатів. Тому лікування в цій популяції пацієнтів ґрунтується на особистому клінічному досвіді й одиничних повідомленнях.

Систематичний огляд 35 рандомізованих контрольованих досліджень засвідчив, що когнітивно-поведінкова терапія (КПТ) (включаючи когнітивне реструктурування, контроль тривожності й релаксацію) є більш ефективний, ніж терапія лише самої тривожності чи недирективна терапія. В одному катамнестичому дослідженні когнітивна терапія в сенсі довготермінового прогнозу виявилася ліпшою від плацебо або фармакотерапії, у другому — не відрізнялася за результатами від аналітичної психотерапії чи контролю тривожності (Durham et al., 1999).

Залишається невідомим, чи буде виявлено якісь переваги при комбінуванні фармакологічних і психологічних підходів при ГТР порівняно з їх ізольованим застосуванням. Згідно з даними одного невеликого дослідження, призначення бензодіазепінів водночас із когнітивною чи поведінковою терапією асоціювалося з вираженим зниженням рівня респондерів порівняно з лише психологічними методиками. Інше ж дослідження, здійснене в умовах клініки першого контакту, засвідчило, що поєднання діазепаму і КПТ було набагато ліпшим щодо терапевтичної реакції, водночас у ньому не відзначено різниці між діазепамом і плацебо.

ВИСНОВКИ

ГТР є поширеним та інвалідизуючим тривожним розладом, його поширеність сягає до 5% у людській популяції протягом життя. Він також пов’язаний зі значним професійним і соціальним обмеженням, сумірним за своїм впливом із великою депресією, іншими тривожними розладами і фізичними патологіями. Більшість пацієнтів із ГТР не розпізнаються як такі, інших розглядають як психічно хворих, і в обох випадках вони не одержують лікування взагалі або приймають ліки з недоведеною ефективністю. І якщо деякі ТЦА і бензодізепіни ефективні в таких ситуаціях, то проблеми з їх переносимістю та іншими ризиками обмежують застосування медикаментів цих класів. Що стосується, наприклад, буспірону й деяких СІЗЗС (есциталопрам, пароксетин і сертралін), СІЗЗНС (венлафаксин) чи анксіолітичних антиконвульсантів (прегабалін), то їх позитивний вплив доведений у плацебо-контрольованих дослідженнях. На сьогодні у лікуванні хворих на ГТР СІЗЗС, ймовірно, залишатимуться препаратами першого ряду, а венлафаксин — другого.

Підготував Ю. Матвієнко

ЛІТЕРАТУРА

  1. Allgulander C. Generalized anxiety disorder: What are we missing? Eur Neuropsychopharmacol. 2006 Jul;16 Suppl 2:S101-8.
  2. Вaldwin DS, Ajel KI, Garner M. Pharmacological treatment of generalized anxiety disorder. Curr Top Behav Neurosci. 2010;2:453-67.
  3. Baldwin DS, Waldman S, Allgulander C. Evidence-based pharmacological treatment of generalized anxiety disorder. Int J Neuropsychopharmacol. 2011 Jun;14(5):697-710.
  4. Craske MG, Roy-Byrne PP, Stein MB, Sullivan G, Sherbourne C, Bystritsky A. Treatment for anxiety disorders: Efficacy to effectiveness to implementation. Behav Res Ther. 2009 Nov;47(11):931-7.
  5. Hoffman DL, Dukes EM, Wittchen HU. Human and economic burden of generalized anxiety disorder. Depress Anxiety. 2008;25(1):72-90.
  6. Karsnitz DB, Ward S. Spectrum of anxiety disorders: diagnosis and pharmacologic treatment. J Midwifery Womens Health. 2011 May-Jun;56(3):266-81.
  7. Katzman MA. Current considerations in the treatment of generalized anxiety disorder. CNS Drugs. 2009;23(2):103-20.
  8. Ravindran LN, Stein MB. The pharmacologic treatment of anxiety disorders: a review of progress. J Clin Psychiatry. 2010 Jul;71(7):839-54.
  9. Sakolsky D, Birmaher B. Pediatric anxiety disorders: management in primary care. Curr Opin Pediatr. 2008 Oct;20(5):538-43.
  10. Schaffer A, McIntosh D, Goldstein BI, Rector NA, McIntyre RS, Beaulieu S, Swinson R, Yatham LN; Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) Task Force. The CANMAT task force recommendations for the management of patients with mood disorders and comorbid anxiety disorders. Ann Clin Psychiatry. 2012 Feb;24(1):6-22.