В ФОКУСЕ ВНИМАНИЯ ОНКОЛОГОВ

Лечение фебрильной нейтропении: клинические практические рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (ESMO)

Сокращенное изложение

J. de Naurois, I. Novitzky-Basso, M. J. Marti Marti et al.
Annals of Oncology 21 (Supplement 5): v252–v256, 2010

mini ad

Определение фебрильной нейтропении

Фебрильную нейтропению (ФН) определяют как наличие оральной температуры при одноразовом измерении >38,5° C или при двух последовательных измерениях на протяжении 2 часов >38,0° C и абсолютного числа нейтрофилов <0,5×109/л, либо если ожидается, что этот показатель упадет ниже уровня 0,5×109/л.

Частота возникновения, заболеваемость, смертность и микроорганизмы

Несмотря на большие достижения в профилактике и лечении, ФН остается одним из наиболее опасных осложнений химиотерапии рака и является серьезной причиной заболеваемости, чрезмерного расходования ресурсов здравоохранения и снижения эффективности лечения рака вследствие отсрочивания лечения и снижения доз химиотерапевтических препаратов. Смертность вследствие ФН стабильно снижалась, но остается существенной. Показатели смертности при ФН составляют приблизительно 5% у пациентов с солидными опухолями (1% у пациентов низкого риска) и могут достигать 11% при некоторых гемато­логических злокачественных заболеваниях. Прогноз является самым худшим у пациентов с доказанной бактериемией, при этом показатели смертности составляют 18% при грамотрицательной и 5% при грамположительной бактериемии. Показатели смертности варьируют в соответствии с прогностическим индексом MASCC: они могут составлять 3%, если индекс MASCC >21, но достигать 36%, если индекс MASCC <15. Пожилые пациенты имеют более высокий риск развития фебрильной нейтропении после химиотерапии, при этом у них наблюдаются более высокие показатели заболеваемости и смертности. Однако отсутствуют данные хороших проспективных исследований относительно пожилых пациентов с раком, поскольку эта категория пациентов обычно исключается из рандомизированных клинических исследований, поэтому не имеется специфических рекомендаций относительно этой группы пациентов.

Частота положительных результатов при стандартном посеве крови варьирует в зависимости от того, получали ли пациенты профилактическое лечение антибиотиками и от того, имеется ли у них центральный венозный катетер (ЦВК). В одном из исследований, которое проводилось у пациентов с солидными опухолями, среди которых лишь незначительная часть имела ЦВК (<10%), частота выявления бактериемии составила 7,2% у пациентов, которые получили антибиотикопрофилактику по сравнению с 14,6% у пациентов, которым не проводили такой профилактики. В других исследованиях, которые проводились у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями и в которых ЦВК устанавливался в большем проценте случаев, частота выявления бактериемии составляла от 17% до 31%.

В различных центрах выявляются разные типы принципиальных микроорганизмов, являющихся возбудителями ФН. Поэтому представленные рекомендации должны применяться вместе с локальными антимикробными стратегиями.

На протяжении последних нескольких десятилетий произошел сдвиг от ФН, ассоциирующейся преимущественно с грамотрицательными бактериями, к ФН, ассоциирующейся с грамположительными микроорганизмами. Из тех посевов крови, которые являются положительными на гемокультуру у пациентов с ФН, приблизительно в 70% случаев выявляются грамположительные бактерии. Было отмечено увеличение числа резистентных к антибиотикам штаммов, таких как грамотрицательные бактерии, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), резистентные к ванко­мицину энтерококки (РВЭ) и резистентный к метициллину Staphylococcus aureus (РМSA). Также опубликованы данные об увеличении числа инфекций, вызванных резистентными к флуконазолу штаммами Candida (например, Сandida krusei и Candida glabrata).

Обучение пациентов и местные стратегии органов здравоохранения

Успешное лечение ФН требует быстрой диагностики этого состояния и назначения лечения потенциальной инфекции. Очень важным аспектом является обучение амбулаторных пациентов необходимости проводить мониторинг симптомов, включая температуру тела, а также обеспечение их письменными инструкциями относительно того, когда и каким образом контактировать с соответствующими медицинскими подразделениями в случае возникновения таких симптомов. В дополнение к этому, необходимо подготовить формальные стратегии для местных органов здравоохранения, чтобы обеспечить быстрое реагирование в тех случаях, когда подозревается ФН. Некоторые пациенты с ФН могут попадать в отделения неотложной помощи и в таких ситуациях должны иметься в наличии четкие протоколы, в соответствии с которыми нужно вести таких пациентов.

Начальная оценка и диагностические исследования

Нужно собрать детальный анамнез, включая схему получаемой химиотерапии, применяемый ранее с профилактической целью антибиотик, сопутствующее применение стероидов, недавно выполненные хирургические процедуры и наличие аллергических реакций. Для назначения оптимального лечения важно проверить клинические записи пациента относительно прежних положительных микробиологических исследований, особенно наличие в прошлом резистентных к антибиотикам микроорганизмов или бактериемии.

После начальной оценки (таблица 1) сердечно-сосудистой и дыхательной системы и проведения, при необходимости, энергичных реанимационных мероприятий, нужно выполнить тщательный поиск потенциальных фокусов инфекции. Это важно, потому что некоторые инфекции (например, внегоспитальная пневмония) могут не перекрываться адекватно эмпирическими антибиотиками, которые избираются для лечения ФН. Симптомы инфекции у пациентов с нейтропенией могут быть минимальными, особенно у тех, которые получают кортикостероиды. Бдительность требуется относительно любого пациента, у которого имеется риск развития ФН, особенно если он плохо себя чувствует, у него развилась гипотензия, субфебрильная температура или даже при нормальной температуре, поскольку у них может развиваться грамотрицательная септицемия, требующая быстрого назначения лечения.

Таблица 1. Начальная оценка и исследования

1. Отметить наличие длительно пребывающего центрального венозного катетера
2. Симптомы или признаки, указывающие на наличие фокуса инфекции

Дыхательная система

Желудочно-кишечный тракт

Кожные покровы

Перинеальная область /выделения из мочеполовой системы

Ротоглотка

Центральная нервная система

3. Данные о предшествующих положительных результатах микробиологического анализа, полученные из предыдущих клинических записей.
4. Рутинные исследования

Ургентные анализы крови, позволяющие оценить функцию костного мозга, функцию почек и печени

Коагулограмма

С-реактивный белок

Посев крови (минимум 2 образца), включая посев крови из длительно пребывающего венозного катетера

Анализ мочи и посев мочи

Микроскопическое исследование мокроты и ее посев

Микроскопическое исследование кала и его посев

Исследование очагов инфекции на коже (аспират/ биопсия/ мазок)

Рентгенография органов грудной клетки

5. Дополнительные исследования (при глубокой и пролонгированной нейтропении, после аллотрансплантации)

КТ органов грудной клетки с высокой разрешающей способностью (если лихорадка сохраняется, несмотря на адекватную антибактериальную терапию на протяжении 72 часов)

Бронхоальвеолярный лаваж

Для выбора раннего лечения нужно ургентно выполнить общий анализ крови с формулой, чтобы определить уровень нейтрофилов, а также другие исследования, перечисленные в таблице 1.

Нужно получить два образца крови для посева из периферической вены и любого длительно пребывающего венозного катетера. В дополнение к этому, при наличии клинических показаний нужно получить образцы мокроты, мочи, смывов с кожи и испражнений перед тем, как назначить эмпирически избранную антимикробную терапию широкого спектра действия.

Оценка риска развития клинических исходов

Большинство пациентов с ФН, которые получают лечение в соответствии с алгоритмом, представленным на рисунке 1, быстро отвечают на эмпирическую терапию и у них не развиваются серьезные осложнения. Были разработаны специальные инструменты, позволяющие предсказать те случаи высокого риска, когда возможны осложнения. Наиболее широко используемым инструментом является индекс MASCC (the Multinational Association for Supportive Care index), позволяющий клиницистам быстро оценить риск у пациента еще до получения результата анализа крови (числа нейтрофилов) и без детальной информации о распространенности ракового процесса, и этот индекс был проспективно подтвержден. Критерии и соответствующие баллы представлены в таблице 2. Пациенты имеют низкий риск, если общий балл ≥21. Частота развития серьезных осложнений у этих пациентов составляет около 6%, а смертность — 1%. Однако некоторые врачи избирают агрессивную тактику лечения даже в тех случаях, когда имеется относительно невысокий риск связанной с лечением смерти пациента. Когда удается обнаружить явный фокус инфекции, антибактериальные препараты избираются соответственно.

img 1

Рис. 1. Начальное ведение пациентов с фебрильной нейтропенией.

Таблица 2. Прогностический индекс MASCC (подсчет баллов)

Характеристика Балл
Тяжесть заболевания: симптомы отсутствуют или легкие симптомы 5
Тяжесть заболевания: симптомы средней тяжести 3
Тяжесть заболевания: тяжелые симптомы 0
Гипотензия отсутствует (систолическое АД >90 мм рт. ст.) 5
Отсутствует хроническое обструктивное заболевание легких 4
Солидная опухоль/лимфома при отсутствии в анамнезе грибковой инфекции 4
Отсутствие дегидратации 3
Пациент амбулаторный (на момент начала лихорадки) 3
Возраст <60 лет 2

Балл ≥21 указывает на низкий риск развития осложнений.

Баллы, присваиваемые различной “тяжести заболевания”, не могут суммироваться. Поэтому максимальный теоретический балл составляет 26.

ПАЦИЕНТЫ НИЗКОГО РИСКА

Оральная терапия

В недавно опубликованном обзоре был сделан вывод о том, что у некоторых стационарных пациентов низкого риска с ФН можно безопасно заменить оральными антибактериальными препаратами общепринятое внутривенное антибактериальное лечение, а именно в тех случаях, когда они гемодинамически стабильны, у них не имеется острой лейкемии или признаков органной недостаточности, не имеется пневмонии, длительно пребывающего венозного катетера или тяжелой инфекции мягких тканей (I класс рекомендаций, уровень доказательств А). Четкие критерии не были определены, поскольку в разных исследованиях они варьировали. Монотерапия хинолоном не уступала комбинации антибиотиков (хинолон с амоксициллином плюс клавулановая кислота), но предпочтение отдают последней комбинации, поскольку отмечается увеличение частоты эпизодов ФН, вызванных грамположительными бактериями. Оральная терапия хинолоном не должна использоваться у пациентов, которые принимали хинолон в виде антибиотикопрофилактики. В этом обзоре поддерживается безопасность раннего перехода с внутривенной терапии на оральные комбинации в афебрильных пациентов после 48 часов в/в терапии, и большинство врачей отдают предпочтение такой тактике.

Амбулаторные пациенты и стратегии с ранней выпиской пациентов

Все чаще обсуждается возможность применения исключительно оральных антибиотиков в амбулаторных пациентов низкого риска с ФН, поскольку это удобно для пациентов, снижает стоимость лечения, а также частоту развития нозокомиальных инфекций, однако такая тактика не поддерживается доказательствами высокого уровня. Лишь в одной большой серии сообщалось о клинических исходах, подобных исходам у пациентов, которые получали общепринятое лечение, но приблизительно в 20% случаях позже требовалась госпитализация. Однако имеются доказательства, поддерживающие раннюю выписку пациентов низкого риска, как только они стали клинически стабильными, улучшилась симптоматика и нормализовалась температура после минимального периода пребывания в стационаре 24 часа (II класс рекомендаций, уровень доказательств B).

Пациенты высокого риска

Пациенты с ФН, у которых имеется высокий риск в соответствии с критериями MASCC либо признаки высокого риска в соответствии с оценкой лечащего врача, должны быть госпитализированы и им должно быть начато лечение внутривенными антибиотиками широкого спектра действия.

Выбор внутривенных антибактериальных препаратов

Локальные эпидемиологические данные относительно часто высеваемых бактерий и типы резистентности микроорганизмов чрезвычайно важны при определении эмпирической антибактериальной терапии первого выбора, поскольку может возникать необходимость перекрыть РМSA или резистентные грамотрицательные бактерии. Мета-анализ, в котором сравнивалась монотерапия (например, антипсевдомональный цефалоспорин наподобие цефтазидима или карбопенем) с комбинированной терапией, выявил эквивалентную эффективность (I класс рекомендаций, уровень доказательств А). Однако это не так четко было выявлено в подгруппах пациентов высокого риска с пролонгированной нейтропенией и у пациентов с бактериемией, у которых нужно отдавать предпочтение бактерицидной активности и синергистичному эффекту бета-лактамного антибиотика в комбинации с аминогликозидом.

Специфические показания для альтернативной терапии

Кроме стандартного лечения антибактериальными препаратами широкого спектра действия, имеется определенное число ситуаций в клинической практике, которые требуют специфических схем лечения. В таких ситуациях продолжительность лечения может варьировать и следовать нужно локальным рекомендациям относительно назначения антибактериальных препаратов.

Центральные внутривенные катетеры. Если подозревается инфекция, связанная с катетером, нужно получить образец крови для посева одновременно из катетера и с периферической вены, чтобы определить показатель дифференциального времени до возникновения положительности (ДВВП), который представляет собой различие во времени между получением положительных результатов посева между гемокультурой из катетера и гемокультурой из периферической крови. Показатель ДВВП ≥2 часов является высоко чувствительным и специфическим индикатором связанной с катетером бактерие­мии (I класс рекомендаций, уровень доказательств А).

Все случаи связанной с катетером инфекции (СКИ) у пациентов с ФН требуют принятия решения относительно выбора и продолжительности внутривенной анти­биотикотерапии, а также необходимости удаления катетера. Когда подозревается СКИ и пациент является стабильным, катетер не должен удаляться без микробиологических доказательств наличия инфекции. Через катетер нужно назначить гликопептид, например ванкомицин, если это возможно, чтобы перекрыть грамположительные микро­организмы (III класс рекомендаций, уровень доказательств А). Полезной альтернативой является тейкопланин, поскольку этот препарат может назначаться один раз в день. Успех лечения СКИ без удаления катетера зависит от изолированного пато­гена в образце крови.

При СКИ, причиной которой является коагулазонегативный стафилококк (КНС), можно попытаться сохранить катетер в том случае, если пациент стабильный (III класс рекомендаций, уровень доказательств В). Проспективное когортное исследование леченной антибиотиками бактериемии, вызванной КНС у новорожденных, которые имели центральный венозный катетер, выявило, что в 46% случаев удалось успешно сохранить катетер. В недавнем ретроспективном исследовании у взрослых сообщалось о показателе успеха 93% при лечении СКИ, вызванной КНС, при этом частота повторного возникновения инфекции на протяжении последующих 4 месяцев составила лишь 8%. Сохранение катетера не влияло на разрешение бактериемии, вызванной КНС, но являлось существенным фактором риска рецидива инфекции у тех пациентов, у которых катетер был сохранен.

Удаление центрального венозного катетера показано в контексте туннельных инфекций, инфекций карманов (имплантированные порт-системы) (III класс рекомендаций, уровень доказательств В), персистентной бактериемии несмотря на адекватное лечение, атипичной микобактериальной инфекции и кандидемии. Относительно инфекций катетеров, вызванных S. aureus, данные литературы разделились. В недавнем немецком обзоре рекомендуется обязательное удаление катетера, тогда как в корейском когортном исследовании сообщается о показателе успеха 50% относительно сохранения катетера при назначении противостафилококковых антибиотиков. Желание сохранить катетер должно быть сбалансировано с риском метастатического распространения инфекции по кровеносному руслу. Мы рекомендуем удалять катетер, если это представляется возможным, но с оговоркой, что при тщательном подходе катетер возможно сохранить на короткий период времени. Персистентная лихорадка и бактериемия несмотря на соответствующие антибиотики являются показаниями для удаления катетера.

Пневмония. Если устанавливается диагноз пневмонии клинически и/или на основании рентгенологического исследования, спектр антибиотиков должен быть расширен, чтобы они оказывали терапевтический эффект на атипические микроорганизмы, такие как легионелла и микоплазма; этого достигают посредством добавления макролидного антибиотика к бета-лактамному антибиотику (V класс рекомендаций, уровень доказательств D). Нужно рассмотреть возможность инфицирования Pneumocystis jerovecii у пациентов, у которых наблюдается высокая частота дыхания и/или возникает очень низкий уровень сатурации кислорода спонтанно либо при минимальной нагрузке. Предрасполагающие факторы включают терапию кортикостероидами в анамнезе, использование иммуносупрессантов после трансплантации органа и экспозицию к аналогам пурина.

Лечением выбора при подозрении на инфекцию Pneumocystis является высокая доза ко-тримоксазола (I класс рекомендаций, уровень доказательств А).

Целлюлит. Добавление ванкомицина расширяет спектр антибактериального действия против патогенов кожи (V класс рекомендаций, уровень доказательств D).

Сепсис с локализацией очагов внутри живота или в области малого таза. Если имеются в наличии клинические или микробиологические доказательства сепсиса с локализацией очагов внутри живота или в области малого таза, должна быть начата терапия метронидазолом (V класс рекомендаций, уровень доказательств D).

Диарея. Необходимо провести оценку на наличие Clostridium difficile и при подозрении на этот возбудитель начать терапию метронидазолом (V класс рекомендаций, уровень доказательств D).

Кандидоз. Пациенты с пролонгированной нейтропенией имеют риск развития дис­семи­ниро­ванного кандидоза, поэтому это преимущественно пациенты с гематологическими злокачественными заболеваниями, которые получают миелоаблятивную терапию. Кандидемия может быть диагностирована посредством посева крови; однако может потребоваться несколько дней, чтобы посев дал положительный результат на Candida. Поэтому лечение обычно начинают эмпирически у пациентов, лихорадка у которых не снижается при лечении соответствующими антибиотиками широкого спектра после 3–7 дней. Перед тем, как начать специфическое противокандидозное лечение, нужно выполнить компьютерную томографию области грудной клетки, а также печени и селезенки, с целью поиска типичных изменений.

Эмпирическое лечение первой линии зависит от того, что известно о пациенте. Липосомальный амфотерицин В или противогрибковый препарат эхинокандина, например каспофунгин, являются соответствующим лечением первой линии в тех случаях, когда пациент уже получал лечение азолом, или если известно, что пациент колонизирован другими видами Candida, кроме Candida albicans (I класс рекомендаций, уровень доказательств A). Флуконазол можно назначить как первую линию лечения при условии, что у пациента низкая вероятность наличия инвазивного аспергиллеза, локальные эпидемиологические данные указывают на низкую частоту выявления резистентных к азолу штаммов Candida и пациент не получал азольный противогрибковый препарат в виде профилактики. После того, как оно начато, противогрибковое лечение должно продолжаться, пока не разрешится нейтропения или, по крайней мере, на протяжении 14 дней у пациентов, у которых была продемонстрирована грибковая инфекция.

Легочные инфильтраты. Пациенты с острой миелоидной лейкемией в период индукционной химиотерапии и пациенты, которым выполняется аллогенная трансплантация гематопоэтических стволовых клеток и которые перенесли ранее кондиционную химиотерапию, имеют риск развития инвазивного аспергиллеза вследствие пролонгиро­ванной и глубокой нейтропении. Важной является частая оценка начального ответа на антибактериальную терапию и при отсутствии быстрого улучшения оправданы дальнейшие обследования. Если подозревается инвазивный аспергиллез, в тот же день нужно выполнить КТ области грудной клетки с высокой разрешающей способностью с целью поиска типичных признаков, таких как узелки с периферическим ореолом или изменения по типу “матового стекла”. Если выявлен какой-либо инфильтрат, по возможности нужно выполнить бронхоальвеолярный лаваж. Нужно проконсультироваться в специалиста по инфекционным заболеваниям или клинического микробиолога и назначить соответствующую терапию, направленную против грибковой инфекции или видов Pneumocystis. Выбор противогрибковых препаратов будет зависеть от центра, индивидуальных характеристик пациента и примененной ранее профилактической терапии. Терапия предполагаемого аспергиллеза (в случаях с типичными инфильтратами на КТ) может состоять либо из вориконазола, либо липосомального амфотерицина В (I класс рекомендаций, уровень доказательств А). Если заболевание плохо реагирует на лечение, эти противогрибковые препараты могут комбинироваться с эхинокандином (IV класс рекомендаций, уровень доказательств В).

Везикулярные поражения/подозрение на вирусную инфекцию. После получения соответствующих образцов для диагностики, должна быть инициирована терапия ацикловиром (I класс рекомендаций, уровень доказательств А). Ацикловир заменяется на ганцикловир лишь тогда, когда имеется высокое подозрение на инвазивную цитомегаловирусную инфекцию (I класс рекомендаций, уровень доказательств А).

Подозрение на менингит или энцефалит. В этих редких случаях обязательной является люмбальная пункция. При бактериальном менингите нужно назначить лечение цефтазидимом плюс ампициллин (чтобы перекрыть также Listeria monocytogenes) или меропенемом (II класс рекомендаций, уровень доказательств А). Вирусный энцефалит лечится высокой дозой ацикловира.

Ежедневное наблюдение в динамике и оценка ответа на лечение

Частота клинической оценки пациента определяется тяжестью состояния, но оценку необходимо повторять каждые 2–4 часа в случаях, требующих реанимационной помощи. Ежедневная оценка тенденции изменения температуры, функции костного мозга и функции почек показана до тех пор, пока у пациента не нормализуется температура тела и абсолютное число нейтрофилов (АЧН) не достигнет величины ≥0,5×109/л (рис. 2). У пациентов с персистирующей пирексией может требоваться проведение повторных визуализационных исследований.

img 2

Рис. 2. Оценка ответа на лечение и последующее ведение пациента.

Если через 48 часов у пациента температура нормализовалась и АЧН ≥0,5×109/л:

  • Пациент низкого риска и причина не выявлена: рассмотрите возможность перейти на оральные антибиотики (II класс рекомендаций, уровень доказательств А).
  • Пациент высокого риска и причина не выявлена: если пациент принимает два антибиотика, аминогликозид можно отменить (V класс рекомендаций, уровень доказательств D).
  • Если причина найдена: продолжайте соответствующую специфическую терапию (II класс рекомендаций, уровень доказательств А).

Если через 48 часов у пациента все еще сохраняется фебрилитет:

  • Если пациент клинически стабилен: продолжайте начальную антибактериальную терапию.
  • Если пациент клинически нестабилен: антибактериальный препарат нужно заменить или расширить антибактериальный спектр. В некоторых гематологических отделениях в таких случаях к схеме лечения добавляют гликопептид, тогда как в других центрах схему лечения меняют на карбапенем и гликопептид. Эта группа пациентов имеет высокий риск развития серьезных осложнений, поэтому следует проконсультироваться в специалиста по инфекционным заболеваниям или клинического микробиолога. Нужно рассмотреть возможность необычных инфекций, особенно, если повышается СРБ. В таких случаях рекомендуется выполнить КТ области грудной клетки и верхнего отдела живота, чтобы исключить вероятную грибковую или дрожжевую инфекцию, либо абсцесс. Если лихо­радка продолжается больше 4–6 дней, может возникнуть необходимость в инициации противогрибковой терапии (II класс рекомендаций, уровень доказательств А).

Продолжительность терапии

Если число нейтрофилов ≥0,5×109/л, у пациента отсутствуют симптомы, на протяжении 48 часов пациент был афебрильным и результаты посева крови отрицательные, анти­бактери­альные препараты можно отменить (II класс рекомендаций, уровень до­ка­за­тельств А).

Если число нейтрофилов ≤0,5×109/л, у пациента не возникли осложнения и пациент был афебрильным на протяжении 5–7 дней, антибактериальные препараты могут быть отменены, за исключением некоторых пациентов высокого риска с острой лейкемией и после применения высокодозовой химиотерапии; в таких случаях лечение антибактериальными препаратами часто продолжают до 10 дней или до того момента, когда число нейтрофилов достигнет показателя ≥0,5×109/л (II класс рекомендаций, уровень доказательств А).

Пациентов, у которых персистирует лихорадка несмотря на повышение числа нейтро­филов, должен проконсультировать специалист по инфекционным заболеваниям или клинический микробиолог и нужно рассмотреть необходимость назначения противогрибковой терапии (II класс рекомендаций, уровень доказательств А).