ФУНДАМЕНТАЛЬНА МЕДИЦИНА

ПОСТІНФАРКТНЕ РЕМОДЕЛЮВАННЯ МІОКАРДА —
КЛІТИННІ І МОЛЕКУЛЯРНІ МЕХАНІЗМИ, РОЛЬ У ФОРМУВАННІ АНЕВРИЗМИ ЛІВОГО ШЛУНОЧКА

Терміном “ремоделювання міокарда” (РМ) позначають широкий континуум змін у структурі та функції останнього внаслідок патологічного процесу. Патологічне РМ асоціюється з поганим прогнозом для пацієнта в контексті ішемічної хвороби серця (ІХС) і/або інфаркту міокарда (ІМ) чи кардіоміопатій. І хоча кожна з цих хвороб демонструє унікальний фенотип РМ, існують певні механізми, що виглядають спільними. Якщо говоримо про клітинний компонент, то слід згадати гіпертрофію, проліферацію, апоптоз, некроз і автофагію. Позаклітинний компонент може стосуватися посиленого синтезу й акумулювання, деградації, змін структури і функції. Загальний баланс і часові рамки виникнення названих процесів диктують необхідність диференціювання фенотипів міокарда, що формуються на фоні конкретного захворювання.

1. Післяінфарктне ремоделювання і стовбурові клітини

Після ІМ виникає запальний процес, який запускає каскад механізмів, котрі не обмежуються лише лівим шлуночком (ЛШ) чи периферичним кровоплином. Системне запалення дає поштовх спонтанній мобілізації клітин кісткового мозку, що стимулює притік гранулоцитів, лімфоцитів і моноцитів у периферичні судини. Разом з цими диференційованими клітинами в периферичну кров потрапляє також невелика популяція мультипотентних і монопотентних стовбурових клітин, що можна виявити при застосуванні цитометрії. В деяких клінічних дослідженнях виявлено часовий зв’язок між ремоделюванням ЛШ після ІМ і появою клітин з кісткового мозку в периферичному кровоплині. У 2001 році Orlic et al. припустили, що стовбурові клітини, похідні з кісткового мозку, можуть диференціюватися у кардіоміоцити. Їх ін’єкції по сусідству із зоною ІМ на тваринних моделях генерували міокард і поліпшували серцеві функції. Хоча такий успіх і не був продубльований в інших центрах, він дав поштовх до появи поняття “регулювання стовбурових клітин у контексті перенесеного ІМ”. В декількох дослідженнях на великих тваринних моделях продемонстровано можливість відстежувати еволюцію стовбурових клітин у міокарді. Так, Hill et al. (2003), застосовуючи магнітно-резонансну томографію (МРТ), візуалізували мічені залізом стовбурові клітини при експериментальній моделі ІМ у свиней на 21 день після його розвитку.

Провокативні результати досліджень на тваринах, що свідчили про регенеративний потенціал стовбурових клітин, спричинили значний ентузіазм щодо використання таких підходів на людях. Зокрема, у дослідженні Strauler et al. (2002) застосували інтракоронарне введення стовбурових клітин у популяції пацієнтів після ІМ і виявили 26% зниження дефекту перфузії міокарда, і ця тенденція зберігалася через 3 місяці після маніпуляції. Після того було здійснено велике рандомізоване клінічне дослідження TOPCARE-AMI. Згідно з його результатами, інтракоронарне введення стовбурових клітин крові (30 осіб) і кісткового мозку (29 осіб) через 5 днів після інфаркту міокарда спричиняло зменшення кінцево-діастолічного об’єму (КДО) ЛШ через 4 місяці і зменшувало розміри вогнища ІМ через 12 місяців. Разом з тим у повідомленні Kuethe et al. (2004) не виявлено жодного поліпшення функції ЛШ через 1 рік після інтракоронарного застосування стовбурових клітин кісткового мозку. Вищезгадані дослідження були позбавлені контрольних груп і фокусувалися більшою мірою на можливості і безпеці такого методу лікування.

За останні роки було проведено понад 14 клінічних досліджень, в яких оцінювали ремоделювання ЛШ після ІМ в короткотерміновій і довготерміновій перспективі. Огляд цих досліджень наведено у статті Dixon JA, Spinale FG. (2011), проте висновки не завжди гомогенні. Так, наприклад, результати дослідження BALANCE, присвяченого інтракоронарному введенню стовбурових клітин із кісткового мозку після ІМ, свідчать про зменшення розмірів інфаркту, що може вказувати на розвиток життєздатного міокарда. Клінічна доречність цього залишається суперечливою, особливо в світлі даних дослідження BOOST, автори якого повідомляють про відсутність достовірної різниці в будь-якому часовому діапазоні серед параметрів кінцево-діастолічного об’єму ЛШ між групами тих, хто зазнав інтракоронарного введення стовбурових клітин і контролем. Аналогічні висновки одержано в 3-річному дослідженні ASTAMI.

Зрештою, описані невідповідності довготермінових спостережень можуть відображати неоднорідність досліджуваних груп хворих, їх клініко-популяційних характеристик і гетерогенність методик застосування стовбурових клітин. Сучасна непевність щодо лікування стовбуровими клітинами наслідків ІМ, ймовірно, є продуктом передчасного тестування цієї методики на людях і недооцінки результатів і рівня достовірності преклінічних досліджень.

2. Післяінфарктне ремоделювання і позаклітинні протеолітичні ферменти

Багато чинників впливають на комплексні процеси післяінфарктного РМ, зокрема коли йдеться про загибель, диференціацію і ріст міоцитів. Разом з тим при даному захворюванні відзначаються значні зміни міокардіального позаклітинного матриксу (ПКМ). Відомо, що на ранньому етапі після оклюзії вінцевої артерії (з реперфузією або без неї) виникає деградація ПКМ із проникненням запальних клітин у зону первинного ураження із подальшою індукцією біоактивних пептидів і цитокінів. Сучасні експериментальні моделі і методи візуалізації, зокрема МРТ, дають змогу ідентифікувати згадані зміни ПКМ і асоційовані порушення геометрії ЛШ. Ці динамічні зміни, котрі впливають на механічні властивості ЛШ, виникають у ПКМ на ранній стадії після ІМ. Пізня ж стадія ремоделювання спричиняє зміни цього матриксу в усіх ділянках ЛШ — зоні ІМ, ділянці життєздатного міокарда по периферії інфаркту і віддалених регіонах ЛШ. В зоні власне ІМ новосформований ПКМ асоціюється із персистуючим протеолізом і формує відносно нестабільні субстрати, дуже чутливі до просторових деформацій, котрі, очевидно, генеруються під час серцевого циклу. Це побічне ремоделювання, котре інколи називають поширенням (експансією) інфаркту, виникає за відсутності додаткового пошкодження міоцитів чи коливань навантажень на ЛШ. Такий процес є клінічно значущою проблемою, оскільки він часто призводить до дисфункції та розширення ЛШ і прогресування серцевої недостатності (СН). Також відомо, що постінфарктне ремоделювання, котре, очевидно, включає зміни структури і складу ПКМ, є незалежним предиктором подальшої інвалідизації і смертності. Вважається за постулат, що прискорення деградації ПКМ міокарда в зоні ІМ і навколо нього (межова зона) полегшує процес поширення власне інфаркту на пізній стадії постішемічного ремоделювання. Хоча молекулярні механізми, що сприяють останньому, є досить комплексними і багатофакторними, тут особливу роль відіграють протеолітичні ферменти.

Серед них важливе значення належить матриксним металопротеїназам (ММП). Останні представляють собою клас із 25 цинк-залежних протеаз, ключових для нормального ремоделювання тканин при рості кісток, заживанні ран і репродукції. Критичний контроль над ними здійснюється через дію специфічних тканинних інгібіторів матриксних металопротеїназ (ТІММП). Вони зв’язуються з каталітичним доменом активних ММП і, таким чином, запобігають доступу до субстрату.

В клінічному контексті безпосереднє вимірювання ММП і ТІММП технічно неможливе, тому визначення рівня цих сполук у периферичній крові може бути сурогатним маркером їх індукції після ІМ. Перевагою такого підходу є можливість серійного вивчення і побудова часового профілю активності. У багатьох дослідженнях визначали вміст різних ММП у післяінфарктному періоді — ММП-1 і ММР-8 колагеназ, ММП-2 і ММП-9 желатиназ, ММП-3 і ММП-7 стромелізину та ін. В інтервалі до 48 годин після початку ІМ виявлялися підвищені рівні ММП-1 і ММП-2. Разом з тим однотипність часових коливань названих показників ще має бути встановлена. Стосовно ТІММП, то, наприклад, підвищення у плазмі рівня ТІММП-1 виявлялося і через 6 місяців після гострої ішемії міокарда.

Внаслідок існування різноманітності субстратів та функцій ММП і ТІММП дуже багато причин впливатимуть на профіль їх коливання після ІМ. Можливим механістичним поясненням підйому рівня ММП-9 є транскрипційна регуляція, оскільки промоутер-зона в молекулі цього ферменту містить домени, котрі зв’язують транскрипційний фактор і тропні до цитокінів у ранній післяінфарктний період. Місцеве рекрутування і дегрануляція нейтрофілів, що асоціюються з гострою запальною клітинною реакцією на гострий ІМ, є іншими ймовірними джерелами підвищеного вмісту ММП-9 і ММП-8 плазми. Потенційною причиною підйому рівня цих ензимів у плазмі також може бути залучення ММП-1 і ММП-3 при розриві бляшки вінцевої артерії при ІМ. Зміни вищезгаданих параметрів у крові в пацієнтів після ІМ вже засвідчені як прогностичні засоби. Зокрема, в кількох дослідженнях засвідчено, що рівні ММП-9 і ТІММП-1 плазми крові корелюють із ехокардіографічними ознаками ремоделювання ЛШ і асоціюються з конкретними серцево-судинними ризиками. Визначення вмісту конкретних металопротеїназ та їх інгібіторів ще недостатньо оцінене і має значний прогностичний потенціал. Часові профілі ММР і ТІММП, ймовірно, є одними з найкращих сурогатних маркерів, що відображають локальний стан міокарда, зокрема стан протеолізу. Більше того, причинно-наслідкові зв’язки після ІМ між цими показниками і процесами постінфарктного РМ ЛШ вже чітко прояснені з допомогою тваринних моделей.

3. Післяінфарктне ремоделювання і реактивні форми кисню

Відомо, що ІМ асоціюється із запальною реакцією, котра зрештою призводить до формування рубців. Такий процес пов’язаний із координованою активацією серії цитокінів і генів молекул адгезії. Критичним елементом у такому регулюючому механізмі є ядерний фактор каппа-В (NF-κB). При тканинному пошкодженні він активується різними локальними субстанціями, включаючи реактивні форми кисню (РФК). При активації NF-κB стимулює запальні та імунні реакції та клітинний ріст шляхом експресії специфічних клітинних генів. Активація NF-κB продемонстрована на багатьох моделях міокардіальної ішемії. Це призводить до експресії генів інтерстиційних і судинних молекул адгезії, а також моноцитарного хемоатрактантного протеїну-1, що спричиняє інфільтрацію лейкоцитами зони ішемізованого міокарда.

В останній зона підвищеної активності НАДФ-Н оксидази просторово збігається із ділянкою активного NF-κB і посиленої експресії α-фактору некрозу пухлин (TNF-α) в запальних клітинах. Останні дослідження свідчать, що крім NF-κB-опосередкованого шляху існує ще й шлях Н2О2, оскільки останній може безпосередньо індукувати утворення TNF-α і, таким чином, опосередковано стимулювати міокардіальне запалення. Більше того, лікування утилізаторами вільних радикалів зменшує запальну реакцію і РМ. Засвідчено, що антиоксидант пробукол зменшує запальні процеси у серцевому м’язі і поліпшує систолічну функцію шлуночка. Ці дані свідчать, що РФК виконують роль прозапальних медіаторів у репаративному процесі після ІМ, їх же роль у запальних змінах на фоні гострої серцевої ішемії реалізовується дещо іншим чином.

Після ІМ лейкоцити рекрутуються в зону власне інфаркту й ініціюють реконструктивний процес. В названій зоні виникає фагоцитарний окисний стрес. Це особливо є очевидним у межовій зоні. РФК можуть безпосередньо атакувати ДНК, білки і клітинні мембрани і тому мають потенціал руйнувати міоцити і клітини судин у суміжних неінфарктованих ділянках міокарда, що спричиняє додаткове пошкодження серця і доведено на тваринних моделях.

Все більше доказів свідчать про причинну роль окисного стресу у фіброгенезі в різних тканин, включаючи печінку, легені, нервову систему, судини і серце. Засвідчено, що РФК посилюють регуляцію колагену 1 типу в багатьох органах. Після ІМ посилена експресія НАДФ-Н просторово співпадає із зоною ураженого міокарда. Лікування антиоксидантом таурином зменшувало прояви окисного стресу й послабляло прояви фіброзу печінки. Більше того, дослідження in vitro засвідчили, що РФК стимулюють проліферацію фібробластів у серці і експресію в них гена колагену 1 типу. Тривала терапія антиоксидантами зменшує прояви кардіального фіброзу.

Після гострого ІМ прогресуюче розширення ЛШ розвивається в інтервалі кількох місяців. Дослідження in vitro свідчать, що РФК активують ММП серцевих фібробластів. Тому окисний стрес може відігравати важливу роль у патогенезі лівошлуночкової дилятації після ІМ. На жаль, відсутні дослідження in vitro про регулюючу роль РФК щодо ММП.

Існує значний масив літератури про експериментальні тваринні моделі, присвячений потенційним перевагам антиоксидантної терапії з метою поліпшення РМ. Разом з тим існуючі докази щодо ролі окисного стресу в патогенезі серцевого ремоделювання і шлункової дисфункції у людей не є абсолютні. Кількість клінічних досліджень, в яких призначались антиоксиданти при серцевій недостатності, невелика і ці дослідження не продемонстрували переконливих переваг. Це має свої пояснення. По-перше, РФК походять із багатьох джерел. Вони формуються внутрішньоклітинно шляхом дифузії електронів з мітохондрій під час окисного фосфорилювання і активації деяких ферментів, включаючи НАДФ-Н-оксидазу, ксантиноксидазу і NO-синтазу, саме через це терапія антиоксидантами не дає бажаного ефекту через надмір РФК. По-друге, найпоширеніші антиоксиданти, що нині застосовуються на тваринних моделях — пробукол, піролідин дитіокарбамат, вітаміни Е і С, та N-ацетилцистеїн, — не є винятково сильними чи дуже специфічними. Їх комбінації, дозування, тривалість застосування при РМ ще мають бути встановлені.

4. Післяінфарктне ремоделювання і серцевий ангіотензин-2

Серцевий ангіотензин-2 (АНГ-2) вважається серйозним чинником, що опосередковує постінфарктне РМ. Відомо, що циркулюючий АНГ-2 здійснює різні впливи на серцево-судинну систему, включаючи ендокринні. АНГ-2 продукується в серці незалежно від ангіотензиногену плазми, активності реніну і ендотеліального ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ) і йому притаманні різні автокринні і паракринні властивості щодо впливу на кардіоміоцити, фіброцити, клітини судин і макрофаги.

На експериментальних моделях ІМ у щурів експресія рецепторів реніну, АПФ і ангіотензину-1 (АНГ-1) була достовірно вища в зоні інфаркту і наростала паралельно із запальною реакцією та ініціальним накопиченням фібрилярного колагену. Це ж стосується і концентрації АНГ-2.

Неішемічні моделі серцевої реконструкції також вивчалися в контексті експресії АПФ. Вони включали інфузію АНГ-2 через мікропомпи, призначення синтетичного катехоламіну ізопреналіну, тривале (понад 3 тижні) застосування альдостерону. В будь-якій ситуації неішемічної реконструкції серцевої тканини незалежно від етіології просторово-часовий розподіл високих рівнів експресії АПФ збігався з формуванням фіброзної тканини, котре нагадувало репаративну реакцію при ішемічному некрозі після ІМ.

Відомо, що АПФ залучений у двохетапний процес генерування АНГ-2 в грануляційній тканині, яка формує зону інфаркту. Першим компонентом названого механізму є активовані макрофаги. Макрофаговий АНГ-2 стимулює експресію НАДФ-Н-оксидази, що індукує утворення РФК і запускає запалення в різних тканинах. В подальшому міофібробласти генерують АНГ-2, який автокринно індукує трансформуючий фактор росту-β1 (ТФК-β1) і таким чином регулює обіг колагену в ділянках фіброзоутворення. Експресія АПФ в часі і просторі сумірна із експресією мРНК ТФК-β1, мРНК колагену 1 типу і рецепторів АНГ-1 і ТФК-β1 в уражених ділянках. Дослідження засвідчили, що серцевий АНГ-2 стимулює експресію ТФК-β1, таким чином заохочуючи серцевий фіброз.

Інгібітори АПФ і антагоністи рецепторів АНГ-1 виявилися ефективними у модулюванні процесів РМ і зниженні частоти серцевих подій при СН. Це стосувалося таких агентів як каптоприл, еналаприл чи лосартан.

Формування фіброзної тканини також залишається мішенню згаданих фармакологічних втручань. Так, периндоприл, призначений через 1 тиждень після ІМ, послабляє фіброз ендокарда, що виявляється у не-некротичному сегменті ЛШ у щура. Каптоприл, який застосовували в момент перев’язки вінцевої артерії, зменшував прояви очікуваного фіброзу неішемізованого лівого і правого шлуночка і проліферацію фібробластів і ендотеліоцитів через 1–2 тижні після експериментального ІМ. Те ж саме є типовим для лосартану.

Роблячи висновок, можна сказати, що після ІМ ремоделювання структури серця асоціюється із запальною реакцією з подальшим формуванням рубця в зоні власне інфаркту, а також інтерстиціальним фіброзом і ремоделюванням неішемізованого міокарда. Факторами, що впливають на регуляцію вищезгаданих процесів, є РФК, АНГ-2, на клітинному рівні — ММП. РФК опосередковують кардіальну реконструкцію через активацію NF-κB з його прозапальним каскадом, заохочуючи утворення фіброгенних цитокінів. Локальний АНГ-2 регулює РМ через стимуляцію НАДФ-Н-оксидази, що, в свою чергу, заохочує утворення РФК і стимулює синтез ТФК-β1 через автокринний механізм. Блокування АПФ і рецепторів АНГ-1 ефективне для ослаблення проявів фіброзу. На експериментальних моделях пригнічення окисного стресу в серці послаблює ремоделювання і ступінь дисфунції ЛШ при ІМ. Потенційні можливості терапевтичного контролю згаданого процесу в патогенезі РМ після ІМ потребують ґрунтовних досліджень у людській популяції, зокрема у післяінфарктних пацієнтів з СН.

5. Патофізіологічна роль постінфарктного ремоделювання у формуванні аневризми лівого шлуночка

Як відомо, найважливішим прогностичним чинником виживання після ІМ є ступінь вираженості СН, яка великою мірою визначається змінами об’ємних і геометричних характеристик ЛШ. Для опису згаданих процесів і був запропонований термін “постінфарктне РМ”; найбільш значущим цей процес стає при утворенні післяінфарктної аневризми ЛШ.

Останніми роками класична концепція ремоделювання міокарда зазнала переосмислення і значного розширення. Спочатку під “ремоделюванням” мали на увазі відображення сукупності морфологічних і патофізіологічних процесів, що призводять до порушення функції ЛШ. Поступово сюди стали включати і зміни міокарда внаслідок лікування. Саме тому деякі автори запропонували термін “хірургічне моделювання” ЛШ для відображення суті змін його форми та розмірів, структурних співвідношень у цілому при хірургічних втручаннях. При цьому операція не відновлює, а лише наближує порожнину шлуночка до фізіологічної.

Втрата життєздатного міокарда внаслідок його інфаркту призводить до розвитку патологічного процесу ремоделювання, в який залучаються як прикордонна зона, так і інтактний міокард. Некроз кардіоміоцитів, активація каскаду біохімічних реакцій у ранньому післяінфарктному періоді зумовлюють значні зміни механічних характеристик міокарда, його архітектоніки, призводять до деформацій, що виникають при асинергічній кінетиці стінок, порушення стереометричних співвідношень у порожнині ЛШ. Першою геометричною зміною при ремоделюванні є те, що шлуночок не лише розширюється, а й набуває більш сферичної форми. При цьому відзначено, що фракція викиду (ФВ) у хворих із прогресуючою дилятацією значно знижується лише через 1–3 роки після ІМ.

Прогресуюче погіршення роботи ЛШ також пояснюється неперервним залученням у процес ремоделювання життєздатного міокарда у ділянці “перехідної зони”. Ішемія призводить до зменшення кінцево-систолічного потовщення і, згідно із законом Лапласа, до зростання кінцево-систолічного циркулярного напруження стінки. Стоншення перехідної зони сприяє зниженню контрактильності кардіоміоцитів, збільшенню довжини сегментів (їх перерозтягненням), що створює умови для подальшої трансформації форми порожнини ЛШ. Процес ремоделювання може тривати протягом тижнів і навіть місяців доти, доки сили, спрямовані на деформацію порожнини ЛШ, не будуть збалансовані фізичними властивостями сформованого рубця. Цей стан рівноваги, у свою чергу, залежить від ряду факторів: локалізації, ступеня поширення рубцевої зони, рівня гібернації м’язової тканини в прикордонній зоні та ін. В зв’язку з цим широко дискутується питання про те, в який, власне, період ремоделювання формується аневризма ЛШ — в перші години після ІМ, як результат дилятації ураженої зони міокарда, чи у більш віддаленому періоді, як наслідок уже стоншеного рубця.

Ще в 1935 р. R. Tennant і C. Wiggers описали патологічний рух ішемізованого міокарда. В 1947 р. G. Murray описав систолічне парадоксальне випинання інфарктованої ділянки міокарда і вказав на кореляцію цього стану зі зниженням хвилинного об’єму серця й артеріального тиску. Вираженість цього патологічного процесу значною мірою залежить від ступеня життєздатності міокарда в ділянці інфаркту і є значним фактором, що впливає на подальші зміни геометрії і скоротливості в цілому. Експериментально було доведено, що ЛШ зберігає свою фізіологічну конічну форму навіть при втраті до 23% всієї маси. Результати багатьох досліджень підтвердили, що наявність життєздатного міокарда в периінфарктній зоні знижує ризик значного перерозтягнення стінок ЛШ і зміни внутрішньопорожнинних співвідношень. Тому при ранній реперфузії ураженої зони і збереженні життєздатності субендокардіальних шарів стає можливим обмеження поширення ділянки ІМ і гальмування розвитку дискінетичного рубця. В такому випадку створюються умови для виникнення асинергії ділянок серцевої стінки, що характеризуються в гострій стадії інфаркту акінезією чи гіпокінезією. В подальшому функціональне відновлення залежить від кількості життєздатного міокарда, ступеня зміни колагенового матриксу і порушення архітектоніки шарів серцевого м’яза.

На жаль, ІМ зазвичай розвивається в умовах, коли до початку адекватної терапії минає певний час. В більшості випадків реперфузія відбувається на фоні незворотних змін субепікардіальних волокон, збільшення КДО, кінцево-систолічного об’єму (КСО), зниження ФВ. Виражена асинергія стінок ЛШ призводить до ще більшого порушення співвідношень структур міокарда і його функціонального стану. В результаті формується великий акінетичний або дискінетичний рубець, котрий зазнає ідентичних механічних впливів і деформації з боку міокарда ЛШ, який неоднорідно скорочується.

Розвиток інтерстиціального набряку серцевого м’яза, морфологічні зміни в зоні інфаркту призводять до зростання його жорсткості. Зміна форми й архітектоніки верхівки зумовлюють збільшення напруження стінки уражених сегментів, призводять до значного їх розтягнення. При цьому змінюються не лише форма і величина порожнини шлуночка, а й напрям усіх шарів міокардіальних волокон. Ураження епікардіальних і субендокардіальних шарів спричиняє значне спотворення архітектоніки стінок. Внаслідок цього порушується координований процес скорочення перпендикулярно орієнтованих волокон (поздовжніх і циркулярних).

Зміни довжини і співвідношень останніх на фоні сповільненої провідності створюють умови для розвитку асинергічного скорочення. Відбувається перетворення нормальної еліпсоподібної порожнини в кулеподібну, де вектор скорочення волокон стає більш горизонтально спрямованим. Тим самим створюється морфологічна передумова для зниження скоротливої здатності м’язових волокон і як наслідок — зменшення викиду ЛШ, ґрунтованого на поздовжньому скороченні косо орієнтованих волокон кардіоміоцитів. Зміни геометрії порожнини й архітектоніки стінки ЛШ також порушують процес перетворення напруги, створюваної міокардом, у внутрішньопорожнинний тиск, тобто порушується процес накопичення потенційної енергії у фазі ізоволюметричного скорочення. Закономірним стає зниження кінетичної енергії у фазі вигнання, що призводить до зміни потоку крові з порожнини ЛШ в систолу, перетворюючи нормальний спіралеподібний потік крові у турбулентний і викликаючи тим самим вторинну динамічну деформацію порожнини ЛШ.

Виникнення турбулентного кровоплину в порожнині ЛШ і аневризми спричиняє утворення внутрішньопорожнинних пристінкових тромбів. Турбулентні потоки крові викликають механічне пошкодження ендокарда і стулок клапанів, що також створює умови для розвитку тромбоендокардиту. При повторних ІМ частота внутрішньопорожнинних тромбів сягає 50%.

Друга важлива ланка у розвитку патологічного процесу, що є наслідком збільшеної сферичності ЛШ, — розтягнення сосочкових м’язів, що призводить до розвитку недостатності мітрального клапана. Крім того, мітральна недостатність може бути викликана: 1) ішемічною дисфункцією сосочкових м’язів, 2) зменшенням довжини папілярних м’язів, 3) розширенням фіброзного кільця клапана при дилятації порожнини шлуночка.

Зміна конфігурації ЛШ спричиняє створення нових умов внутрішньосерцевої гемодинаміки. При кожній систолі за рахунок парадоксальних рухів стінок у порожнині шлуночка формується залишковий об’єм крові, що знижує ударний об’єм і серцевий індекс. Цей процес особливо виражений при післяінфарктній аневризмі. Залучення у патологічний процес міжшлуночкової перегородки (МШП) і задньої стінки ЛШ значно поглиблює розвиток геометричних змін, і як наслідок, знижує скорочувальну здатність міокарда до критичного рівня. Компенсаторно розвинута гіпердинамічна реакція незалучених у процес сегментів (зазвичай базальних), в свою чергу, призводить до додаткового розтягнення стінок шлуночка. Більше того, підвищення кінцево-дістолічного напруження стінки ЛШ спричиняє гіпоперфузію субендокардіальних шарів міокарда, значно підвищуючи його потребу в кисні в цій ділянці. У результаті діастолічне навантаження на стінку зростає у кілька разів, викликаючи не лише дилятацію порожнини, а й ексцентричну гіпертрофію незмінених зон. У 1976 р. P. Vokonas означив ці фази ремоделювання порожнини як “пластичну деформацію” ЛШ.

Разом з тим обширний інфаркт призводить як до ранньої, так і пізньої деформації структур серця. Згідно з моделлю м’язевого скорочення A. Hill (1938), наявність додаткового об’єму передбачає частіші або сильніші скорочення. Відповідно до закону Лапласа, збільшення порожнини ЛШ призводить до збільшення розтягнення стінок для підтримки внутрішньопорожнинного тиску. Порушується стійкість шлуночкової геометрії, що передбачає баланс між силами життєздатного (не залученого в рубець) міокарда і ступенем напруження стінки шлуночка. Це означає, що у випадку зростання загального навантаження (стресу) на стінки шлуночка міокард повинен стати або більш жорстким, або деформуватися. На фоні підвищеної потреби в кисні при гіпердинамії, характерній для мультифокального ушкодження коронарного русла, настає швидке виснаження енергетичних запасів кардіоміоцитів. Ще в 1973 р. D. Parmley довів, що дистрофія кардіоміоцитів, посилення стресу знижують загальну еластичність, підвищують жорсткість міокарда, посилюючи фібротичні зміни у м’язі у 8 разів. Виражений фіброз, кальцифікація стінок і тромбоз порожнини, а також ущільнення ендокарда можуть зробити стінку шлуночка ригідною до перерозтягнення під дією внутрішньопорожнинного тиску, що, в свою чергу, може призвести до деформації суміжних сегментів, змінюючи внутрішній вектор циркулярних скорочень. Дискінезія перехідної зони викликає парадоксальний рух верхівки серця вгору і назовні замість напрямку до вихідного відділу, проти стінки годинника вздовж довгої осі шлуночка. Виникає тенденція до перетворення еліпсоподібної стінки шлуночка в сферичну як під час діастоли, так і в систолі. Зростання КДО і кінцево-діастолічного тиску (КДТ) на цьому фоні свідчить про зростаюче напруження стінки ЛШ, наростання переднавантаження, що в умовах зниження контрактильності, враховуючи особливості кровопостачання міокарда, призводить до погіршення його мікроциркуляції і ще більших порушень трофіки. При цьому перфузійний тиск підтримується за рахунок компенсаторного зростання загального периферичного опору (збільшення післянавантаження), що спричиняє зростання споживання кисню серцевим м’язом. Порушення співвідношення “тиск-об’єм” і дилятація порожнини призводять до повної декомпенсації механізму Франка-Старлінга і швидкого прогресування СН, замикаючи “порочне коло” декомпенсації кровообігу. Цей процес може суттєво прискоритися при наявності значної мітральної недостатності і залученні в аневризму значної зони МШП (більше половини її довжини). У такому випадку спотворюється механіка руху шлуночка в період напруження за рахунок дезорієнтації м’язових шарів і парадоксального руху перегородки, що призводить до значного зниження накопичення і трансформації потенційної енергії в кінетичну в усіх фазах систоли.

Прогресування недостатності ЛШ негативно впливає на гемодинаміку правого шлуночка (ПШ), знижуючи ефективність його скорочень. Морфологічно перегородку ЛШ можна розглядати як його частину, хоча це не зовсім так — вона відіграє важливу роль у функції обох шлуночків. V. Banka et al. вивчали рухи МШП і виявили, що вона потовщується однаково в напрямку обох шлуночків при одночасному скороченні вздовж поздовжньої осі. J. Agarwal (1981) в експериментальних роботах довів, що ізольована ішемія МШП призводить до систолічної дисфункції як ПШ, так і ЛШ. Під час діастоли в міру зростання КДО і КДТ перегородка зміщується вправо, а отже, підвищується співвідношення “об’єм-тиск”. Таким чином, ліва половина серця робить значущий внесок в ефективність роботи ПШ. R. Damiano et al. (1991) довели, що ЛШ і МШП відповідальні більш ніж за 60% сили систолічного скорочення ПШ.

При значному стоншенні фіброзно переродженої МШП за рахунок дискінезії і виникнення турбулентного потоку крові і створення додаткового залишкового об’єму в систолу відбувається випинання рубцевої частини перегородки в порожнину ПШ, що спричиняє його систолічну дисфункцію. В діастолу зростання КДО і КДТ поряд із зростанням жорсткості стінки ЛШ створює умови для прогресування діастолічної дисфункції ПШ, внаслідок чого розвивається синдром Бернгейма.

Таким чином, в основі швидкого прогресування недостатності кровообігу при постінфарктній аневризмі лежать два визначальні механізми — функціональне порушення міокарда ЛШ, індуковане ішемією, та його ремоделювання.

Результати досліджень, що дозволили оцінити ступінь РМ, нові методи лікування ІХС та ІМ потребували змін у підходах до класифікації післяінфарктних аневризм. З одного боку, ІМ та формування аневризми є наслідками одного захворювання — ІХС, котре часто призводить до поширеного кардіосклерозу. При цьому слід зазначити, що тривало існуюча аневризма сприяє порушенням внутрішньоміокардіальної гемодинаміки (чи перфузії міокарда), що також серйозно впливає на функції цього м’яза.

Оскільки насосна функція шлуночка великою мірою впливає на внутрішньосерцеву гемодинаміку і систему кровообігу в цілому, з високим ступенем достовірності можна робити висновок про гемодинамічну значущість патологічного стану, що розвивається залежно від ступеня поширеності аневризми. При зниженні скоротливості ЛШ і площі аневризми менше 30% від площі ЛШ виділяють гемодинамічно незначні аневризми, котрі не здійснюють значного негативного впливу на функціональний стан системи кровообігу. Якщо ж рубець поширюється більш ніж на 30% площі ЛШ на фоні значного зниження контрактильності, то говорять про гемодинамічно значні аневризми, котрі відіграють самостійну патогенетичну роль у погіршенні функціонального стану. Оскільки ступінь залучення МШП в аневризму впливає на перебіг захворювання, серед гемодинамічно значущих в окремі групи можна виділити аневризми з поширенням на МШП більше чи менше половини її довжини.

Все частіше виявлення некласичних форм постінфарктної аневризми зумовило необхідність поглибленого вивчення процесу ремоделювання ЛШ, прогнозу розвитку СН у хворих, що перенесли ІМ. В дослідженнях останніх років, спрямованих на вивчення ролі структури ЛШ і його механіки, засвідчено гемодинамічну важливість післяінфарктної аневризми цього шлуночка, особливо при її поширенні на МШП.

У зв’язку з цим представлена в кінці 20 століття класична концепція ремоделювання ЛШ для відображення структурно-функціональних змін міокарда у хворих після гострого ІМ останнім роками зазнала суттєвого переосмислення і значного розширення. Оскільки процес ремоделювання найбільш виражений в осіб із постінфарктною аневризмою ЛШ, що формується, єдиною можливістю відновлення не лише форми, а й функції ЛШ в цій групі хворих на сьогодні залишається хірургічне втручання. Саме тому чітке уявлення про гемодинамічну значущість аневризми ЛШ після ІМ і ступінь залучення в неї МШП на фоні вираженого порушення стереометричних характеристик є ключовим як для вибору оптимальної тактики лікування, так і прогнозування кінцевого результату терапії цього тяжкого ускладнення ІХС.

Підготував Юрій Матвієнко