В ФОКУСЕ ВНИМАНИЯ ОНКОЛОГОВ

Обновленные клинические практические рекомендации американского общества клинической онкологии (ASCO) относительно роли препаратов, модифицирующих костную ткань, при метастатическом раке молочной железы

Сокращенное изложение

Catherine H. Van Poznak, Sarah Temin, Gary C. Yee et al.
American Society of Clinical Oncology, 2011

mini ad

ВВЕДЕНИЕ

Американское общество клинической онкологии (ASCO) впервые опубликовало основанные на доказательствах клинические практические рекомендации по использованию бифосфонатов при раке молочной железы в 2000 году. Эти рекомендации по использованию бифосфонатов при раке молочной железы были впервые обновлены ASCO в 2003 году. Планируя обновление 2011 года, ASCO изменило масштаб рекомендаций, чтобы отобразить изменения в этой сфере медицины, происшедшие с момента опубликования предыдущих рекомендаций. Поскольку было опубликовано большое число исследований по использованию препаратов, модифицирующих костную ткань, в роли адъювантного лечения рака молочной железы, а также с целью коррекции ассоциированной с лечением потери костной ткани, ASCO решило, что проблема адъювантного использования препаратов, модифицирующих костную ткань, у женщин с раком молочной железы должна стать предметом отдельных рекомендаций. Эти рекомендации сфокусированы только лишь на пациентках, у которых имеются доказательства метастазирования в кости.

Предвидя, что в будущем появятся данные о новых типах препаратов, включая ингибиторы остеокластов, и эти препараты будут включены в следующие обновления рекомендаций, комитет по подготовке обновленных рекомендаций использует термин препараты, модифицирующие костную ткань. Поэтому терминология была изменена и вместо термина бифосфонаты теперь используется термин “препараты, модифицирующие костную ткань”. В рекомендациях акцент сделан на таких препаратах как денозумаб, золедроновая кислота и памидронат, поскольку они в настоящее время одобрены для применения в США.

В таблице 1 представлено резюме рекомендаций 2003 и 2011 года.

Таблица 1. Резюме рекомендаций 2011 года
Категория рекомендации Рекомендации 2003 года Рекомендации 2011 года Изменение
Рекомендация 1: Показания и время инициации У пациенток с раком молочной железы, для которых имеются доказа­тельства деструкции кости на стандартных рентгенограммах, рекомендуют применять в/в памидронат в дозе 90 мг (в/в инфузия на протяжении 2 часов) или золедроновую кислоту в дозе 4 мг (в/в инфузия на протяжении 15 минут) каждые 3–4 недели. Считается обоснованной инициация препарата, модифицирующего костную ткань, у женщин с патологическими данными радионуклидного сканирования костей и компьютерной томографии или МРТ-сканирования, которые свидетельствуют о деструкции кости, но у которых имеются нормальные стандартные рентгенограммы костей; эта рекомендация основывается на находках у женщин с литическими или смешанными литическими/бластическими изменениями на стандартных рентгенограммах костей. Не имеется достаточных доказательств, касающихся эффективности препаратов, чтобы поддержать применение одного бифосфоната по сравнению с другим. Применяя каждую рекомендацию, клиницист также должен учитывать общее состояние пациентки и ее общий прогноз. У пациенток с раком молочной железы, для которых имеются доказа­тельства наличия метастазов в кости, рекомендуют применять денозумаб в дозе 120 мг подкожно каждые 4 недели, в/в памидронат в дозе 90 мг (в/в инфузия на протяжении 2 часов) или золедроновую кислоту в дозе 4 мг (в/в инфузия на протяжении 15 минут) каждые 3–4 недели. Считается обоснованной инициация препарата, модифицирующего костную ткань, у женщин с патологическими данными радионуклидного сканирования костей и компьютерной томографии или МРТ-сканирования, которые свидетельствуют о деструкции кости, но у которых имеются нормальные стандартные рентгенограммы костей; эта рекомендация основывается на находках у женщин с литическими или смешанными литическими/бластическими изменениями на стандартных рентгенограммах костей. Но инициация препарата, модифицирующего костную ткань, не считается обоснованной у женщин, для которых имеются лишь патологические данные радионуклидного сканирования костей, однако не имеется доказательств деструкции кости на стандартной рентгенограмме, при КТ-сканировании или МРТ-сканировании (такое лечение может назначаться лишь при проведении клинического исследования). Не имеется в наличии достаточных доказательств, касающихся эффективности, которые бы поддерживали выбор одного препарата, модифицирующего костную ткань, по сравнению с другим. Добавление нового препарата, модифицирующего костную ткань. Термин изменен из бифосфонатов на препараты, модифицирующие костную ткань.
Рекомендация 2: Роль препаратов, модифицирующих костную ткань, при наличии у пациенток внескелетных метастазов Не рекомендуется инициировать терапию бифосфонатами у женщин, для которых не имеется доказательств метастазирования в кости даже при наличии других внескелетных метастазов. Эта клиническая ситуация не была изучена при использовании в/в бифосфонатов о должна стать фокусом новых клинических исследований. Не рекомендуется начинать лечение бифосфонатом у женщин, для которых имеются лишь патологические данные радионуклидного сканирования костей, однако не имеется доказательств деструкции кости на стандартной рентгенограмме, при КТ-сканировании или МРТ-сканировании. Не рекомендуется начинать терапию препаратами, модифицирующими костную ткань, у женщин, для которых не имеется доказательств метастазирования в кости даже при наличии других внескелетных метастазов. Эта клиническая ситуация была недостаточно изучена при использовании в/в бифосфонатов или других препаратов, модифицирующих костную ткань, и должна стать фокусом новых клинических исследований. Термин изменен с бифосфонатов на препараты, моди­фицирующие костную ткань
Рекомендация 3А: Предостережения относительно почечной безопасности У пациенток с уже имеющимся заболеванием почек и уровнем креатинина сыворотки <3,0 мг/дл (265 мкмоль/л) не требуется изменение дозы, времени инфузии либо интервалов между дозами памидроната или золедроновой кислоты. Использование этих бифосфонатов у пациенток, у которых функция почек была хуже, было минимально изучено. Следует избегать времени инфузии <2 часов при использовании памидроната и <15 минут при использовании золедроновой кислоты. Группа экспертов рекомендует проводить мониторинг креатинина сыворотки перед каждой дозой памидроната или золедроновой кислоты (в соответствии с требованиями FDA). Также регулярно должен проводиться мониторинг кальция сыворотки, электролитов, фосфата, магния и гематокрита/гемоглобина, однако не имеется доказательств, на основании которых можно рекомендовать определенные временные интервалы. В противовес пациенткам с множественной миеломой, в настоящее время не имеется данных, которые бы поддерживали рутинную оценку альбуминурии у пациенток с раком молочной железы. У пациенток с рассчитанным показателем клиренса креатинина сы­воротки ≥ 60 мл/мин не требуется изменение дозы, времени инфузии либо интервалов между дозами памидроната или золедроновой кислоты. Использование препаратов, модифицирующих костную ткань, у пациенток со сниженной функцией почек было недостаточно оценено. В инструкции для применения золедроновой кислоты предо­став­лен алгоритм дозирования в тех случаях, когда исходный показатель клиренса креатинина находится в диапазоне ≥30 и <60 мл/мин. Следует избегать времени инфузии <2 часов при использовании памидроната и <15 минут при использовании золедроновой кислоты. Группа экспертов рекомендует проводить мониторинг креатинина сыво­ротки перед каждой дозой памидроната или золедроновой кислоты (в соответствии с требованиями FDA). Также регулярно должен проводиться мониторинг кальция сыворотки, электролитов, фосфата, магния и ге­матокрита/гемоглобина. Риск возникновения гипокальциемии при использовании денозумаба в дозе 120 мг каждые 4 недели не оценивался у пациенток, у которых клиренс креатинина составлял менее 30 мл/мин или которые получали диализ. Следует проводить мониторинг относительно возникновения гипокальциемии у пациенток со сниженными показателями клиренса креатинина. Не имеется доказательств, которые бы позволили определить интервал для проведения мониторинга кальция сы­воротки, электролитов, фосфата, магния и гематокрита/гемоглобина при использовании денозумаба, памидроната или золедроновой кислоты. Дополнения, касающиеся денозумаба. Изменение пороговых показателей клиренса креатинина сыворотки. Последнее предложение из рекомендаций 2003 года было убрано. Термин изменен с бифосфонатов на препараты, модифицирующие костную ткань.
Рекомендация 3В: ОНЧ НП ОНЧ является нечастым, но потенциально серьезным состоянием, ассоциирующимся с использованием препаратов, модифицирующих костную ткань. Предложения Комитета по подготовке обновленных рекомендаций совпадают с рекомендациями FDA относительно применения золе­дроновой кислоты, памидроната и денозумаба в том, что все пациентки с раком должны пройти обследование у стоматолога и необходимое профилактическое стоматологическое лечение перед инициацией терапии ингибиторами функции остеокластов. Получая лечение ингибиторами функции остеокластов, пациентки должны поддерживать оптимальную гигиену ротовой полости и, по возможности, избегать инвазивных стоматологических процедур, при которых выполняются манипуляции на челюстной кости или надкостнице. Хотя большинство случаев ОНЧ возникали у пациенток, которые получали лечение внутривенными бифосфонатами и препаратами, модифицирующими костную ткань, и которым выполнялись инвазивные стоматологические процедуры, были также спонтанные случаи возникновения ОНЧ, а также возникновение ОНЧ у пациенток, получающих лечение другими препаратами, модифицирующими костную ткань, включая оральные бифосфонаты и прямые ингибиторы остеокластов. Новая рекомендация
Рекомендация 4: Оптимальная продолжительность терапии Группа экспертов высказала предположение, что если инициировано лечение в/в бифосфонатами, оно должно продолжаться до тех пор, пока не появятся доказательства существенного ухудшения общего состояния пациента. Эксперты подчеркнули, что клиническое суждение является главным фактором определения того, что произошло существенное ухудшение общего состояния. Не имеется доказательств, которые бы указывали на то, что после возникновения одного или более ССС следует отменять бифосфонаты. Группа экспертов высказала предположение, что если инициировано лечение препаратами, модифицирующими костную ткань, оно должно продолжаться до тех пор, пока не появятся доказательства существенного ухудшения общего состояния пациента. Эксперты подчеркнули, что клиническое суждение является главным фактором определения того, что произошло существенное ухудшение общего состояния. Не имеется доказательств, которые бы указывали на то, что после возникновения одного или более ССС следует отменять препараты, модифицирующие костную ткань. (суть не изменена по сравнению с рекомендациями 2003 года) Термин изменен с бифосфонатов на препараты, модифицирующие костную ткань.
Рекомендация 5: Оптимальные интервалы между дозами препаратов У пациенток с раком молочной железы, для которых имеются доказательства деструкции кости на стандартных рентгенограммах, рекомендуют применять в/в памидронат в дозе 90 мг (в/в инфузия на протяжении 2 часов) либо золедроновую кислоту в дозе 4 мг (в/в инфузия на протяжении 15 минут) каждые 3–4 недели. Не имеется достаточного количества доказательств, связанных с эффективностью препаратов, которые бы поддерживали использование одного бифосфоната вместо другого. Используя каждую рекомендацию, клиницист также должен принимать во внимание общее состояние пациентки и ее общий прогноз. У пациенток с раком молочной железы, для которых имеются дока­за­тельства деструкции кости на стандартных рентгенограммах, рекомендуют применять денозумаб в дозе 120 мг подкожно каждые 4 недели, в/в памидронат в дозе 90 мг (в/в инфузия на протяжении 2 часов) либо золедроновую кислоту в дозе 4 мг (в/в инфузия на протяжении 15 минут) каждые 3–4 недели. Добавление нового препарата, модифицирующего костную ткань.
Рекомендация 6: Роль препаратов, модифицирующих костную ткань, в контроле боли Группа экспертов рекомендует, чтобы на протяжении терапии бифосфонатами было назначено лечение боли в соответствии с современным стандартом лечения раковой боли. Это требования хорошей клинической практики. Стандарт лечения раковой боли включает использование анальгетиков, кортикостероидов, интервенционных процедур, НПВП, системных радиофармпрепаратов и локальной лучевой терапии. Среди других вариантов лечения в/в памидронат или золедроновая кислота могут оказать пользу пациенткам с болью, вызванной метастазами в кости, когда они используются одновременно с системной химиотерапией и/или гормональной терапией, поскольку в контролированных исследованиях бифосфонаты ассоциировались с умеренным контролем боли. Группа экспертов рекомендует, чтобы при появлении боли было назначено лечение в соответствии с современным стандартом лечения раковой боли, а также инициирована терапия препаратами, модифицирующими костную ткань. Это требования хорошей клинической практики. Стандарт лечения раковой боли включает использование НПВП, опиоидов и неопиоидных анальгетиков, кортикостероидов, адъювантных препаратов, интервенционных процедур, системных радиофармпрепаратов, локальной лучевой терапии и хирургического вмешательства. Препараты, модифицирующие костную ткань, являются дополнительным методом лечения связанной с раком боли в костях, и они не рекомендуются как первая линия лечения связанной с раком боли. Внутривенный памидронат или золедроновая кислота могут оказать пользу у пациенток с болью, вызванной метастазами в кости, и они способствуют облегчению боли, когда используются одновременно с анальгетиками, системной химиотерапией, лучевой терапией и/или гормональной терапией. В контролированных исследованиях препараты, модифицирующие костную ткань, ассоциировались с умеренным снижением боли. Изменение временного показателя при лечении боли. Термин изменен с бифосфонатов на препараты, модифицирующие костную ткань.
Рекомендация 7: Роль биохимических маркеров В рутинной клинической практике не рекомендуется использовать био­химические маркеры с целью мониторинга использования бифосфонатов. В рутинной клинической практике не рекомендуется использовать биохимические маркеры с целью мониторинга использования препаратов, модифицирующих костную ткань. (суть не изменена по сравнению с рекомендациями 2003 года) Термин изменен с бифосфонатов на препараты, модифицирующие костную ткань.
Примечание: Применяя в практике каждую рекомендацию, клиницист также должен учитывать общее состояние пациента, преференции пациента и его общий прогноз. Текст, обозначенный курсивом, свидетельствует о незначительных изменениях. Текст, обозначенный жирным, свидетельствует о значительных изменениях.
Сокращения: в/в — внутривенно; КТ — компьютерная томография; МРТ — магнитно-резонансная томография; FDA — администрация медикаментов и продуктов питания США; НП — не применяется; ОНЧ — остеонекроз челюсти.

Обзор литературы и анализ

Стратегия поиска литературы. Для этих рекомендаций был выполнен поиск литера туры в базах данных MEDLINE и Cochrane Collaboration Library. Был выполнен поиск англоязычной литературы с января 2003 года до июля 2009 года, чтобы найти ответы на каждый из оригинальных вопросов этих рекомендаций; были также проведен дополнительный поиск по биохимических маркерах обмена в костной ткани (август 2009 года). В ноябре 2010 года был проведен еще один дополнительный поиск, который был ограничен рандомизированными контролированными исследованиями (РКИ) эффективности препаратов, а также исследованиями случай-контроль или когортными исследованиями побочных эффектов.

Критерии включения и исключения. Статьи включались в анализ, если они отвечали следующим критериям: участники имели метастатический рак молочной железы и они были рандомизированно распределены на получение препарата, модифицирующего костную ткань, либо плацебо, либо на альтернативное вмешательство.

Определение терминов

Связанные со скелетом события (ССС). В большинстве клинических исследований этот термин определяется как перелом (патологический, вертебральный и/или невертебральный), лучевая терапия на область кости, хирургическое вмешательство на кости и компрессия спинного мозга. Определение термина ССС в определенном исследовании может включать либо не включать термин гиперкальциемия при злокачественных опухолях (ГЗО). Обратите внимание, что термин ССС не включает боль, хотя боль является скелетным осложнением злокачественного заболевания.

Анализ множественных событий. Анализ множественных событий является анализом данных по всем клинически релевантным ССС и времени до каждого события.

Показатель скелетной заболеваемости. Показатель скелетной заболеваемости представляет собой число ССС за один год.

Показатель периодической скелетной заболеваемости (ППСЗ). Показатель периодической скелетной заболеваемости (ППСЗ) представляет собой число 12-недельных периодов с новыми скелетными осложнениями (вертебральные и невертебральные переломы, лучевая терапия на область кости или хирургическое вмешательство на кости), разделенное на общее время наблюдения. Это позволяет оценивать ССС, возникающие в определенные временные блоки в пределах исследования, чтобы определить влияние определенного вмешательства на показатель скелетной заболеваемости. В 12-недельный период оценки включены все осложнения как единственное происшествие, это позволяет избегать множественного подсчета событий и, как следствие, представляет собой консервативный параметр эффективности. Например, пациент с патологическим переломом, у которого было выполнено хирургическое вмешательство и проведена лучевая терапия, представляет лишь одно клиническое событие, хотя потенциально у такого пациента имеется три ССС.

РЕЗУЛЬТАТЫ

При первичном поиске литературы, который был выполнен для этих обновленных рекомендаций, были выявлены восемь РКИ, в которых изучалась эффективность препаратов. В наличии имелось 12 публикаций данных, которые были получены в этих 8 исследованиях. Дополнительно было выявлено еще 11 публикаций, в которых сообщалось о результатах эффективности, полученных в исследованиях, которые не были РКИ, а прежде всего представляли собой анализ совокупных данных и подгрупповой анализ РКИ.

В двенадцати РКИ изучалась частота возникновения побочных эффектов (всего двадцать публикаций). В восьми публикациях сообщались данные о побочных эффектах, полученные в когортных исследованиях или других типах исследований. Относительно публикаций о биомаркерах, которые отвечали критериям включения: девять публикаций были на основании РКИ препаратов, модифицирующих костную ткань, и шесть сообщений о данных, полученных в нерандомизированных клинических исследованиях.

РЕКОМЕНДАЦИИ

Следует обратить внимание, что при использовании каждой рекомендации нужно принимать во внимание общее состояние пациента, предпочтение пациента и его общий прогноз.

Клинический вопрос 1

Какие имеются показания для использования препаратов, модифицирующих костную ткань, с целью снижения риска возникновения ССС у пациенток с метастатическим раком молочной железы? Когда наилучше инициировать лечение препаратами, модифицирующими костную ткань?

Рекомендация 1 (2011). У пациенток с раком молочной железы, для которых имеются доказательства наличия метастазов в кости, рекомендуют применять денозумаб в дозе 120 мг подкожно каждые 4 недели, внутривенный памидронат в дозе 90 мг (препарат вводится на протяжении не менее 2 часов) или золедроновую кислоту в дозе 4 мг (препарат вводится внутривенно на протяжении не менее 15 минут) каждые 3–4 недели. Считается обоснованной инициация препарата, модифицирующего костную ткань, у женщин с патологическими данными радионуклидного сканирования костей и патологическими данными компьютерной томографии или МРТ-сканирования, которые свидетельствуют о деструкции кости, но у которых имеются нормальные стандартные рентгенограммы костей; эта рекомендация основывается на находках у женщин с литическими или смешанными литическими/бластическими изменениями на стандартных рентгенограммах костей. Но инициация препарата, модифицирующего костную ткань, не считается обоснованной у женщин, для которых имеются лишь патологические данные радионуклидного сканирования костей, однако не имеется доказательств деструкции кости на стандартной рентгенограмме, при КТ-сканировании или МРТ-сканировании (такое лечение может назначаться лишь при проведении клинического исследования).

Новые данные литературы и обсуждение. Была выполнена ревизия этой рекомендации по сравнению с 2003 годом — включен новый препарат, модифицирующий костную ткань.

Новые данные литературы и обсуждение: денозумаб. Денозумаб является полностью человеческим моноклональным антителом к лиганде рецептора-активатора ядерного фактора-к-beta, который является регулятором созревания остеокластов, их дифференциации и выживания. Клинические исследования I и II фазы продемонстрировали снижение степени резорбции кости при использовании денозумаба у пациенток с раком молочной железы. В исследовании III фазы, которое было опубликовано в 2010 году, пациенток с метастатическим раком молочной железы (имелись метастазы в кости) рандомизированно распределили для получения либо денозумаба в дозе 120 мг подкожно или золедроновой кислоты в дозе 4 мг в/в; препараты назначались каждые 4 недели с соответствующим плацебо. Первичной конечной точкой исследования было время до возникновения первого ССС на протяжении исследования и была продемонстрирована неинфериорность денозумаба (соотношение риска, 0,82; 95% ДИ 0,71–0,95; Р < 0,001). Было выявлено превосходство относительно показателя времени до возникновения первого ССС на протяжении исследования, что являлось вторичной конечной точкой, для денозумаба (Р = 0,01). Медиана времени до возникновения первого ССС составила 26,4 месяца для золедроновой кислоты и этот показатель не был достигнут для денозумаба. Частота возникновения побочных эффектов 3–5 степени тяжести была подобной между ветвями лечения. На момент публикации данных этого исследования меж ду ветвями лечения не наблюдалось статистически значимых различий относительно прогрессирования заболевания и относительно показателя общего выживания.

Угнетение резорбции кости и снижение частоты возникновения ССС при использовании денозумаба было продемонстрировано у пациенток с метастазами в кости, связанными с раком молочной железы, в рандомизированном, II фазы, с активным контролем (бифосфонат), многоцентровом, с множественными дозами, исследовании с параллельными группами. В этом исследовании пациентки, получавшие денозумаб, были “ослеплены” относительно дозы и частоты назначения препарата. ССС, которые оценивались через 25 недель лечения, возникли в 12% и 16% пациенток, получавших соответственно лечение денозумабом и бифосфонатом. Подобно бифосфонатам денозумаб угнетает обмен в костной ткани и снижает риск возникновения ССС у женщин с метастазами рака молочной железы в кости.

Новые данные литературы и обсуждение: золедроновая кислота. С момента выхода рекомендаций в 2003 году были опубликованы результаты двух исследованийпродолжений исследования, включенного в рекомендации 2003 года, и одно новое РКИ. Новое рандомизированное, плацебо-контролированное исследование III фазы, в котором золедроновая кислота (4 мг) сравнивалась с плацебо, продемонстрировало существенное снижение частоты скелетных осложнений, вызванных метастатическим раком молочной железы. Через 1 год частота возникновения ССС была снижена на 39% в группе золедроновой кислоты по сравнению с плацебо (0,63 по сравнению с 1,10 событий за год). Было выявлено абсолютное снижение (на 20%) числа пациенток, у которых возникло по крайней мере одно ССС, в группе золедроновой кислоты по сравнению с плацебо (соответственно 29,8% по сравнению с 49,6%; Р = 0,003). Время до возникновения первого ССС было существенно замедлено в группе, получавшей лечение золедроновой кислотой, по сравнению с пациентками из группы плацебо (соответственно медиана не была достигнута по сравнению с 364 днями; Р = 0,007). Риск возникновения множественных скелетных событий был снижен на 41% в группе, получавшей лечение золедроновой кислотой, по сравнению с группой плацебо (Р = 0,019). На протяжении исследования пациентки, получавшие лечение золедроновой кислотой, последовательно отмечали уменьшение боли (совокупный балл боли, шкала BPI (Brief Pain Inventory)) по сравнению с исходными показателями и по сравнению с группой плацебо, хотя не было идентифицировано существенных различий между группами относительно использования анальгетиков.

В двух исследованиях-продолжениях РКИ (опубликовано в 2001 году), в которых сравнивали в динамике влияние золедроновой кислоты и памидроната, было выявлено, что частота возникновения ССС статистически значимо не различалась (соответственно 46% по сравнению с 49% и 43% по сравнению с 45%). Анализ множественных событий, в который также включили ГЗО, свидетельствовал в пользу золедроновой кислоты в дозе 4 мг по сравнению с памидронатом (соотношение риска 0,799; 95% ДИ 0,657–0,972; Р = 0,025). Подгрупповой анализ женщин с раком молочной железы и по крайней мере одним остеолитическим поражением кости засвидетельствовал, что время до возникновения ССС было на 178% более длительным в ветви золедроновой кислоты 4 мг, чем в ветви памидроната (соответственно 310 по сравнению со 174 днями; Р = 0,013). Несмотря на данные этого подгруппового анализа, Комитет по подготовке обновленных рекомендаций сходится во мнении с рекомендациями 2003 года в том, что недостаточно данных для того, чтобы рекомендовать один бифосфонат вместо другого, за исключением ГЗО, при которой золедроновая кислота продемонстрировала более быструю нормализацию и более длительное поддержание рассчитанных уровней кальция в сыворотке.

При поиске литературы для этих рекомендаций были выявлены сообщения об исследованиях препаратов, которые не одобрены FDA для этого показания. Здесь кратко рассмотрены эти данные, но в рекомендации эти препараты не включены, поскольку акцент сделан лишь на препаратах, одобренных FDA. Ибандронат и клодронат одобрены в других странах для лечения метастазов в кости вследствие рака молочной железы; в этих рекомендациях кратко обсуждаются исследования этих препаратов.

Новые данные литературы и обсуждение: Ибандронат. Ибандронат является очень мощным аминобифосфонатом третьей генерации, который применяется как во в/в, так и оральной формах. Результаты рандомизированного, двойного слепого, плацебоконтролированного исследования III фазы продемонстрировали, что обе формы ибандроната позволяют эффективно снизить частоту скелетных осложнений у пациенток с метастатическим поражением костей вследствие рака молочной железы.

В двух проспективных исследованиях женщин с наличием метастазов в кости вследствие рака молочной железы пациентки были рандомизированно распределены на лечение оральным ибандронатом в дозе 20 мг или 50 мг либо плацебо на период 96 недель. Первичным параметром эффективности был ППСЗ (см. определение терминов). Заранее запланированный совокупный анализ этих исследований продемонстрировал существенное снижение среднего показателя ППСЗ. Показатель ППСЗ был статистически значимо снижен при использовании дозы ибандроната 50 мг по сравнению с плацебо (Р = 0,004), и ибандронат снизил риск возникновения скелетных событий на 38% по сравнению с плацебо (модель Poisson; соотношение риска 0,62; Р < 0,001). Однако различия в медиане времени до первого скелетного осложнения не были статистически значимыми между этими ветвями (90,3 недели при использовании орального ибандроната в дозе 50 мг и 64,9 недели при использовании плацебо, Р = 0,089).

В двух рандомизированных, проспективных, двойных слепых, плацебо-контролированных исследованиях оценивалась эффективность в/в ибандроната. В первом исследовании в/в ибандроната (2 мг или 6 мг по сравнению с плацебо) у пациенток, получавших ибандронат в дозе 6 мг, было выявлено снижение среднего показателя ППСЗ на 20% по сравнению с группой плацебо (соответственно 1,19 по сравнению с 1,48 периодов; Р = 0,004). В группах, получавших лечение ибандронатом (2 мг или 6 мг), было отмечено существенно меньше вертебральных переломов и событий, требующих лучевой терапии или хирургического вмешательства, по сравнению с группой плацебо (соответственно Р = 0,023, Р = 0,012 и Р = 0,06). Среднее число новых скелетных событий на одну пациентку было существенно меньшим в группе ибандроната 6 мг, чем в группе плацебо (соответственно 2,65 по сравнению с 3,64 события; Р = 0,032). Период времени до первого нового скелетного события был большим в группе ибандроната 6 мг, чем в обеих группах ибандроната 2 мг и плацебо (соответственно 50,6 по сравнению с 44,6 и по сравнению с 33,1 недели). Между тремя ветвями исследования не было идентифицировано значимых различий в частоте побочных эффектов.

Во втором исследовании 150 пациенток с метастазами в кости вследствие рака молочной железы были рандомизированно распределены на лечение плацебо либо ибандронатом в дозе 6 мг в/в на период 24 месяца. Пропорция пациенток, у которых возникло ССС, была существенно снижена при использовании ибандроната по сравнению с плацебо (соответственно 36% по сравнению с 48%; Р = 0,027). Кроме того, ибандронат увеличил период времени до возникновения первого ССС по сравнению с плацебо (соответственно медиана 457 дней по сравнению с 304 днями; Р = 0,007). Лечение хорошо переносилось и не наблюдали существенного нефротоксического эффекта.

В недавнем обзоре исследований III фазы ибандроната при лечении метастатического поражения костей вследствие рака молочной железы был сделан вывод, что обе формы ибандроната (оральная и в/в) снижают риск возникновения скелетных осложнений и обеспечивают существенное облегчение от вызванной метастазами боли в костях. Многовариантный регрессионный анализ данных продемонстрировал снижение относительного риска на 40% при использовании в/в формы и снижение относительного риска прогрессирования скелетных метастазов вследствие рака молочной железы на 38% при использовании оральной формы ибандроната. Обе формы препарата (в/в и оральная) одобрены для использования в некоторых странах (за пределами США).

В наличии не имеется новых сообщений о применении клонадроната при метастатическом поражении костей. Памидронат был субъектом нового исследования, но только лишь как препарат-сравнение с денозумабом в исследованиях II фазы.

Клинический вопрос 2

Какова роль препаратов, модифицирующих костную ткань, при наличии внескелетных метастазов, но при отсутствии доказательств наличия метастазов в кости?

Рекомендация 2 (2011). Не рекомендуется инициировать лечение препаратами, модифицирующими костную ткань, у женщин, для которых не имеется доказательств наличия метастазов в костях даже при наличии внескелетных метастазов. Эта клиническая ситуация не была адекватно изучена при использовании в/в бифосфонатов или других препаратов, модифицирующих костную ткань, и поэтому должна стать фокусом новых клинических исследований.

Новые данные литературы и обсуждение. Эта рекомендация осталась без изменений по сравнению с рекомендациями 2003 года. Не было опубликовано новых клинических исследований, в которых бы изучалось использование препаратов, модифицирующих костную ткань, у женщин с внескелетными метастазами, но при отсутствии доказательств наличия метастазов в костях.

Клинический вопрос 3А

Имеются ли предостережения относительно нефротоксических эффектов препаратов, модифицирующих костную ткань?

Рекомендация А (2011). У пациенток с рассчитанным клиренсом креатинина сыворотки более чем 60 мл/мин не требуется изменение дозы, времени инфузии либо интервалов назначения памидроната или золедроновой кислоты. Использование препаратов, модифицирующих костную ткань, было недостаточно оценено у пациенток со сниженной функцией почек. Инструкция к применению золедроновой кислоты обеспечивает алгоритм дозирования, когда исходный клиренс креатиниа сыворотки ≥30, но менее чем 60 мл/мин. У таких пациенток время выполнения инфузии препарата должно составлять не менее чем 2 часа при использовании памидроната и не менее чем 15 минут при использовании золедроновой кислоты. Группа экспертов рекомендует проводить мониторинг креатинина сыворотки перед каждой дозой памидроната или золедроновой кислоты. Также регулярно должен проводиться мониторинг кальция сыворотки, электролитов, фосфата, магния и гематокрита/гемоглобина. Риск возникновения гипокальциемии при использовании денозумаба в дозе 120 мг каждые 4 недели не оценивался у пациенток, у которых клиренс креатинина составлял менее 30 мл/мин или которые получали диализ. Проводите мониторинг относительно возможности возникновения гипокальциемии у пациенток с нарушениями клиренса креатинина. Не имеется доказательств, которые бы позволили определить интервалы для выполнения мониторинга кальция сыворотки, электролитов, фосфата, магния и гематокрита/гемоглобина у пациенток, получающих лечение денозумабом, памидронатом или золедроновой кислотой.

Новые данные литературы и обсуждение. Памидронат и золедроновая кислота ассоциируются с ухудшением функции почек, особенно у пациенток с исходным нарушением функции почек и у пациенток, которые получают множественные циклы терапии бифосфонатом. Денозумаб ассоциировался со статистически значимо меньшим ухудшением функции почек, чем золедроновая кислота. У пациенток с раком молочной железы и наличием метастазов в кости определение ухудшения функции почек является следующим: изменение исходного уровня креатинина сыворотки ≥0,5 мг/дл или ≥2 × на исходный уровень у пациенток с нормальным исходным креатинином сыворотки (<1,4 мг/дл); или изменение исходного уровня креатинина сыворотки ≥1,0 мг/дл у пациенток с патологическим исходным уровнем креатинина сыворотки (≥1,4 мг/дл). Частота ухудшения функции почек, ассоциировавшегося с памидронатом (90 мг) или золедроновой кислоты (4 мг), колебалась между 6,2% и 12%.

В январе 2005 года в инструкцию по применению золедроновой кислоты были добавлены новые рекомендации относительно дозирования у пациенток с исходным нарушением функции почек. Предлагается использовать более низкую начальную дозу золедроновой кислоты (диапазон от 3,0 до 3,5 мг) в зависимости от оцененного клиренса креатинина. Более низкие дозы были рассчитаны таким образом, чтобы достичь той же площади под кривой, которая достигается у пациенток с клиренсом креатинина 75 мл/мин. Подобных рекомендаций относительно дозирования памидроната не существует. Лечение памидронатом и золедроновой кислотой нужно отменять у пациенток, у которых возникает ухудшение функции почек. Как только показатель креатинина сыворотки возвращается в пределы колебаний 10% от исходного уровня, лечение может быть возобновлено. В инструкции к применению препарата сказано, что лечение золедроновой кислотой может быть повторно инициировано в той же дозе, которая назначалась до прерывания лечения.

Для включения в клиническое исследование III фазы, в котором денозумаб сравнивался с золедроновой кислотой, требовалось, чтобы пациентки имели показатель клиренса креатинина ≥30 мл/мин, и не выполнялась коррекция дозы денозумаба в зависимости от функции почек. В этом исследовании побочные эффекты, потенциально ассоциировавшиеся с нефротоксичностью, возникали чаще при использовании золедроновой кислоты, чем денозумаба (соответственно 8,5% по сравнению с 4,9%; Р = 0,001). Ингибирование функции остеокластов может ассоциироваться с электролитными нарушениями, и пациентки с нарушенной функцией почек могут находиться в группе повышенного риска. В исследовании III фазы, в котором денозумаб сравнивался с золедроновой кислотой, гипокальциемия возникла в 5,5% пациенток в ветви денозумаба (степень 3 или 4, 1,6%) и в 3,4% пациенток в ветви золедроновой кислоты (степень 3 или 4, 1,2%). В инструкции к применению препарата денозумаб отмечено, что пациентки с клиренсом креатинина менее чем 30 мл/мин или получающие диализ имеют более высокий риск возникновения тяжелой гипокальциемии, чем пациентки с нормальной функцией почек. Риск возникновения гипокальциемии у пациенток с клиренсом креатинина менее чем 30 мл/мин или получающих диализ не был изучен при использовании у них доз денозумаба 120 мг каждые 4 недели. Комитет по подготовке обновленных рекомендаций предлагает проводить мониторинг электролитов и функции почек на регулярной основе во время терапии препаратами, модифицирующими костную ткань.

Ибандронат может иметь отличающийся профиль почечной безопасности от памидроната и золедроновой кислоты. В рандомизированных плацебо-контролированных исследованиях частота возникновения побочных эффектов со стороны почек при использовании орального или в/в ибандроната была подобной к частоте, наблюдавшейся в группе плацебо (приблизительно 5% при исследовании оральной и в/в форм препарата). Диапазон частоты возникновения нефротоксичности при использовании орального ибандроната составил от 3,5% до 5,2%, а диапазон частоты при использовании в/в ибандроната — от 3% до 6%. Из имеющихся в наличии данных невозможно сделать окончательные выводы о сравнительной безопасности применения ибандроната по сравнению с другими в/в бифосфонатами.

Данные относительно долгосрочной почечной безопасности препаратов, модифицирующих костную ткань, ограничены. О существенном повышении уровня креатинина сыворотки сообщалось в одной серии из 57 пациенток с раком (из них 48 пациенток с раком молочной железы), которые получали лечение либо памидронатом, либо комбинацией памидронат плюс золедроновая кислота каждые 3–4 недели на протяжении более 24 месяцев (медиана 34 месяца; диапазон 24+ — 131+ месяцев). В этом исследовании существенное повышение уровня креатинина сыворотки было определено следующим образом: изменение от исходного уровня креатинина сыворотки более чем на 0,5 мг/дл у пациенток с нормальным исходным уровнем креатинина сыворотки (<1,4 мг/дл); изменение от исходного уровня креатинина сыворотки более чем на 1,0 мг/дл у пациенток с патологически повышенным исходным уровнем креатинина сыворотки (>1,4 мг/дл); либо увеличение в два раза уровня креатинина сыворотки по сравнению с исходным. При использовании этого определения существенное повышение уровня креатинина сыворотки было выявлено у 7 (12%) из 57 пациенток. В этом исследовании лечение бифосфонатами было отменено в одного пациента, но оно было продолжено в остальных шести пациенток. Среди тех шести пациенток, у которых было продолжено лечение, уровень креатинина сыворотки вернулся к нормальному у двух пациенток и больше не повышался в остальных четырех пациенток.

В продолжении РКИ III фазы, в котором в/в ибандронат сравнивался с плацебо, 62 пациента либо продолжали инициированное ранее лечение либо переходили на лечение ибандронатом (период наблюдения до 4 лет). У шести процентов пациенток, которые перешли из плацебо на ибандронат, и у 9% пациенток, которым первично было инициировано лечение ибандронатом, выявили ухудшение функции почек; это отвечает повышению соответственно на 0,7% и 2,6% уровня креатинина после инициальной фазы исследования. В рандомизированном исследовании, в которое включили 74 пациенток с метастатическим раком молочной железы (наличие метастазов в кости), оценивались две дозы ибандроната (2 мг, вводимые в виде болюсной инфузии, и 6 мг, которые вводились посредством в/в инфузии на протяжении 1 часа). Эти две дозы ибандроната сравнивались с плацебо (препараты назначались ежемесячно на протяжении 3 месяцев). На протяжении этого 3-месячного периода почечные профили обеих доз ибандроната не ассоциировались с ухудшением функции почек и были подобны уровням креатинина сыворотки в группе плацебо. Профиль почечной безопасности ибандроната также оценивался в рандомизированном, открытом, с параллельными группами, многоцентровом исследовании II фазы, в котором сравнивали ибандронат в дозе 6 мг, который вводился посредством инфузии на протяжении 15 минут, с той же дозой препарата, которая вводилась на протяжении 60 минут (ибандронат вводился каждые 3–4 недели, период лечения до 6 месяцев). В исследование включили 130 пациенток. Перед каждым введением препарата собирали кровь и мочу на анализ; первичной конечной точкой исследования был процент пациенток, у которых уровень креатинина сыворотки увеличился от исходного на 44,2 мкмоль/л (0,5 мг/дл) в любой временной точке исследования. Повышение уровня креатинина сыворотки было отмечено у 3 пациенток из группы инфузии препарата на протяжении 15 минут. Ни у одного пациента из группы инфузии препарата на протяжении 60 минут не было отмечено повышение уровня креатинина сыворотки 44,2 мкмоль/л (0,5 мг/дл). Таким образом, был сделан вывод, что ибандронат имеет приемлемый профиль почечной токсичности.

Комитет по подготовке обновленных рекомендаций предлагает клиницистам проводить мониторинг уровня креатинина сыворотки перед введением каждой дозы памидроната или золедроновой кислоты. Также регулярно нужно проводит мониторинг кальция сыворотки, электролитов, фосфата, магния и гематокрита/гемоглобина. Рекомендуется, чтобы инфузия памидроната выполнялась на протяжении периода не менее 2 часов, а инфузия золедроновой кислоты на протяжении периода не менее 15 минут (каждые 3–4 недели). Клиницисты не должны пытаться сократить время инфузии препарата или увеличивать его дозу. Уменьшение интервалов между введением доз может рассматриваться при лечении рефрактерной угрожающей жизни ГЗО.

Более длительный период наблюдения в исследованиях золедроновой кислоты по сравнению с исследованиями памидроната не привел к изменению вывода рекомендаций 2003 года о том, что безопасность двух препаратов относительно возникновения неренальных побочных эффектов является подобной. В исследованиях орального ибандроната была выявлена незначительно более высокая частота побочных эффектов со стороны ЖКТ, когда ибандронат сравнивался с золедроновой кислотой или плацебо, и подобная частота возникновения миальгии и артральгии, когда ибандронат сравнивался с памидронатом. В исследовании, в котором в/в ибандронат сравнивался с плацебо, наблюдалась более высокая частота возникновения артральгии при использовании ибандроната. Новый препарат денозумаб продемонстрировал подобные показатели частоты возникновения тошноты и рвоты, когда его сравнивали с бифосфонатами, и более низкие показатели частоты артральгии и астении. Были сообщения о повышении острофазовых показателей при использовании и бифосфонатов, и денозумаба, однако применение последнего реже сопровождалось такими изменениями. В исследовании III фазы, в котором денозумаб сравнивался с золедроновой кислотой, чаще выявлялось повышение острофазовых показателей в первые 3 дня после назначения золедроновой кислоты (27,3% пациенток при использовании золедроновой кислоты и 10,4% пациенток при использовании денозумаба).

Клинический вопрос 3В

Имеются ли предостережения относительно риска возникновения остеонекроза челюсти (ОНЧ) при лечении препаратами, модифицирующими костную ткань?

Рекомендация 3В (2011). ОНЧ является нечастым, но потенциально серьезным состоянием, ассоциирующимся с использованием препаратов, модифицирующих костную ткань. Предложения Комитета по подготовке обновленных рекомендаций совпадают с рекомендациями FDA относительно применения золедроновой кислоты, памидроната и денозумаба в том, что все пациентки с раком должны пройти обследование у стоматолога и необходимое профилактическое стоматологическое лечение перед инициацией терапии ингибиторами функции остеокластов. Получая лечение ингибиторами функции остеокластов, пациентки должны поддерживать оптимальную гигиену ротовой полости и, по возможности, избегать инвазивных стоматологических процедур, при которых выполняются манипуляции на челюстной кости или надкостнице. Хотя большинство случаев ОНЧ возникали у пациенток, которые получали лечение внутривенными бифосфонатами и препаратами, модифицирующими костную ткань, и которым выполнялись инвазивные стоматологические процедуры, были также спонтанные случаи возникновения ОНЧ, а также возникновение ОНЧ у пациенток, получающих лечение другими препаратами, модифицирующими костную ткань, включая оральные бифосфонаты и прямые ингибиторы остеокластов.

Новые данные литературы и обсуждение. ОНЧ определяется как участок обнаженной кости в верхнечелюстнолицевой и нижнечелюстной зонах, который не заживает в пределах 8 недель после идентификации медработником у пациенток, которые получали в/в или оральный бифосфонат, но которым не проводилась лучевая терапия в области черепа и лица. ОНЧ также наблюдали у пациенток, которые получали лечение денозумабом. Оголенная кость является некротической. Частота в популяции/распространенность и этиология ОНЧ остаются неизвестными. Были предложены системы категоризации ОНЧ, но до настоящего времени ни одна из этих систем широко не используется и не была подтверждена.

FDA впервые получила сообщение о случае ОНЧ в 2002 году, первые опубликованные сообщения об ОНЧ появились в стоматологической и общей медицинской литературе в 2003 году, и первое одобренное FDA изменение в инструкции препарата появилось в 2004 году. Важно отметить, что эти ранние сообщения о возникновении ОНЧ у пациенток с раком, получавших лечение бифосфонатами, не основывались на однотипных диагностических критериях, поскольку рабочее определение ОНЧ было предложено лишь в 2006–2007 годах. После идентификации случаев ОНЧ и его ассоциации с лечением бифосфонатами в инструкции к препаратам денозумабу, памидронату и золедроновой кислоте (три препарата, одобренные FDA для лечения метастазов рака молочной железы в кости) предлагается пациентам поддерживать оптимальную гигиену ротовой полости, перед инициацией лечения пройти профилактическое обследование и лечение у стоматолога, а также, по возможности, избегать инвазивных стоматологических процедур.

Механизмы возникновения ОНЧ у пациенток, получающих лечение препаратами, модифицирующими костную ткань, в настоящее время изучаются. Комитет по подготовке обновленных рекомендаций высказал предположение о том, что при необходимости выполнения инвазивной стоматологической процедуры, если имеется такая возможность, следует отсрочить инициацию терапии препаратами, модифицирующими костную ткань, пока не произошел начальный процесс заживления кости, окружающей зону вмешательства на челюсти.

Имеющиеся в наличии данные об ОНЧ получены прежде всего из сообщений о клинических случаях, обсервационных исследований и одного систематического обзора. Частота возникновения ОНЧ у пациенток с метастатическим поражением костей, которые получают лечение внутривенными бифосфонатами, колеблется в диапазоне от 1% до 10% в зависимости от специфического бифосфоната, общей дозы, продолжительности лечения и стоматологического анамнеза. Частота возникновения ОНЧ специфически у женщин с раком молочной железы и метастазами в кости в когортных исследованиях колебалась от 2,5% до 8,8%.

Факторы риска возникновения ОНЧ включают как тип бифосфоната, так и продолжительность экспозиции к препарату, при этом риск ОНЧ возрастает с усилением мощности препаратов (золедроновая кислота) и при большей продолжительности терапии. Риск возникновения ОНЧ присутствует при использовании денозумаба, памидроната и золедроновой кислоты, которые назначаются как в виде монотерапии, таки последовательно после других бифосфонатов. На основании исследования, в которое включали пациенток с различными типами рака, было выявлено, что большая продолжительность терапии в/в бифосфонатом ассоциировалась с повышенным риском возникновения ОНЧ, при этом частота возникновения этого осложнения колебалась от 1,5% у пациенток, которые получали лечение на протяжении 4–12 месяцев, до 7,7% у пациенток, которые получали лечение на протяжении 27–48 месяцев. О возникновении ОНЧ также сообщали у пациенток, которые получали оральные бифосфонаты и денозумаб. В исследовании, в котором сравнивали золедроновую кислоту и денозумаб, не было выявлено статистически значимых различий между двумя ветвями лечения (осложнение возникло у 2% [20 из 977] пациенток из группы денозумаба и 1,4% [14 из 985] пациенток из группы золедроновой кислоты).

Прошло уже приблизительно 10 лет после идентификации ОНЧ и, хотя был достигнут большой прогресс в плане характеризации и определения этого осложнения, нужны дополнительные исследования, чтобы лучше определить факторы риска и научиться влиять на них, а также найти эффективное лечение ОНЧ, ассоциирующегося с применением препаратов, модифицирующих костную ткань, у пациенток с раком молочной железы.

Клинический вопрос 4

Какой является оптимальная продолжительность терапии препаратами, модифицирующими костную ткань, у пациенток с метастатическим раком молочной железы?

Рекомендация 4 (2011). Группа экспертов высказала предположение, что если инициировано лечение препаратами, модифицирующими костную ткань, лечение должно продолжаться до тех пор, пока не появятся доказательства существенного ухудшения общего состояния пациента. Эксперты подчеркнули, что клиническое суждение является главным фактором определения того, что произошло существенное ухудшение общего состояния. Не имеется доказательств, которые бы указывали на то, что после возникновения одного или более ССС следует отменять препараты, модифицирующие костную ткань.

Новые данные литературы и обсуждение. Эта рекомендация осталась без изменений по сравнению с рекомендациями 2003 года. Не было опубликовано новых проспективных клинических исследований, в которых бы сравнивалась различная продолжительность терапии препаратами, модифицирующими костную ткань. В клинических исследованиях, которые были проанализированы при подготовке этих рекомендаций, продолжительность терапии колебалась от 12 недель в исследовании ранней фазы денозумаба до 96 недель при изучении бифосфонатов и до 34 месяцев в исследовании III фазы денозумаба. В этих исследованиях не имеется данных относительно влияния продолжения или прекращения терапии указанными препаратами после определенного периода времени. В дополнение к этому, в исследованиях не имеется достаточного количества данных о частоте скелетных осложнений на протяжении периода исследования, чтобы оценить динамику частоты ССС в пределах исследуемых групп.

В клиническом исследовании III фазы, в котором сравнивали денозумаб с золедроновой кислотой, медиана времени, на протяжении которого пациентки получали исследуемые препараты, составила 17 месяцев, при этом 45% пациенток (>900 пациенток) продолжали принимать участие в исследовании на момент выполнения первичного анализа (приблизительно через 34 месяца). Медиана времени до возникновения первого ССС на протяжении исследования составила 26,4 месяца в группе золедроновой кислоты, и этот показатель не был достигнут в ветви денозумаба. Двухлетний интервал от момента диагноза метастазов в кости до первого ССС на протяжении исследования в ветви золедроновой кислоты представляет собой существенное улучшение по сравнению с интервалом, который наблюдался в более ранних исследованиях III фазы золедроновой кислоты по сравнению с памидронатом, где время до возникновения первого ССС составило приблизительно 1 год.

Отсутствуют данные проспективных РКИ, которые бы поддерживали сохранение эффективности препаратов, модифицирующих костную ткань, после года лечения. Это особенно релевантно по отношению к пациенткам, прогноз которых позволяет ожидать, что они будут жить дольше года. В расчет должны приниматься также преференции пациенток и переносимость лечения, особенно в таких случаях. Недостаточное количество проспективных данных относительно долгосрочных токсических эффектов и эффективности препаратов, модифицирующих костную ткань, не позволяет провести сбалансированную оценку профиля риск/польза при долгосрочной терапии этими препаратами. Таким образом, хотя и отсутствуют прямые доказательства, которые бы позволили сделать вывод о том, превышает ли риск польза от продолжения терапии препаратами, модифицирующими костную ткань, после 1 года, Комитет по подготовке обновленных рекомендаций продолжает поддерживать рекомендации 2003 года.

Клинический вопрос 5

Какие интервалы между дозами препаратов являются наилучшими?

Рекомендация 5 (2011). У пациенток с раком молочной железы, для которых имеются доказательства деструкции кости на стандартных рентгенограммах, рекомендуют применять денозумаб в дозе 120 мг подкожно каждые 4 недели, в/в памидронат в дозе 90 мг (в/в инфузия на протяжении 2 часов) либо золедроновую кислоту в дозе 4 мг (в/в инфузия на протяжении 15 минут) каждые 3–4 недели.

Новые данные литературы и обсуждение. С момента выхода рекомендаций 2003 года появились три новые публикации исследований, в которых изучалась золедроновая кислота. Два исследования являются дополнительными обновленными анализами предыдущих исследований. Первый обновленный анализ является анализом исследования золедроновой кислоты по сравнению с памидронатом, которое было опубликовано в 2001 году и включено в предыдущие рекомендации. В 25-месячном окончательном анализе, в котором применялась доза бифосфоната с интервалами каждые 3–4 недели, оценивалась подгруппа пациенток с раком молочной железы и более чем одним остеолитическим поражением. В единственном новом РКИ, в котором сравнивалась золедроновая кислота с плацебо, использовался 4-недельный интервал между дозами и было включено 228 пациенток.

Существует определенная обеспокоенность относительно интервала между дозами и продолжительности терапии. Не имеется новых доказательств, касающихся сравнения различных интервалов назначения либо золедроновой кислоты, либо памидроната. Вследствие отсутствия новых доказательств Комитет по подготовке обновленных рекомендаций решил поддержать без изменений рекомендации 2003 года.

Клинический вопрос 6

Какова роль препаратов, модифицирующих костную ткань, в контроле боли, являющейся вторичной к метастазам в кости?

Рекомендация 6 (2011). Группа экспертов рекомендует, чтобы при появлении боли было назначено лечение в соответствии с современным стандартом лечения раковой боли, а также инициирована терапия препаратами, модифицирующими костную ткань. Это требования хорошей клинической практики. Стандарт лечения раковой боли включает использование НПВП, опиоидов и неопиоидных анальгетиков, кортикостероидов, адъювантных препаратов, интервенционных процедур, системных радиофармпрепаратов, локальной лучевой терапии и хирургического вмешательства. Препараты, модифицирующие костную ткань, являются дополнительным методом лечения связанной с раком боли в костях, и они не рекомендуются как первая линия лечения связанной с раком боли. Внутривенный памидронат или золедроновая кислота могут оказать пользу у пациенток с болью, вызванной метастазами в кости, и они способствуют облегчению боли, когда используются одновременно с анальгетиками, системной химиотерапией, лучевой терапией и/или гормональной терапией. В контролированных исследованиях препараты, модифицирующие костную ткань, ассоциировались с умеренным снижением боли.

Новые данные литературы и обсуждение. Лечение боли в костях, возникающей вследствие рака, может включать использование противоракового лечения для контроля опухоли, как системного, так и локального, а также медикаменты и вмешательства, предназначенные для снижения боли. Препараты, модифицирующие костную ткань, являются дополнительным методом лечения, позволяющим контролировать боль. Боль или манифестация ССС совсем не обязательно требуют инициации препарата, модифицирующего костную ткань, у пациентки с метастазами в кости вследствие рака молочной железы. В новом клиническом исследовании золедроновой кислоты, опубликованном после выхода рекомендаций 2003 года, в котором сравнивалась золедроновая кислота в дозе 4 мг каждые 3–4 недели с плацебо на протяжении 1 года, у пациенток, получавших лечение золедроновой кислотой, наблюдали стабильное снижение совокупных баллов боли. Все баллы боли определялись с помощью шкалы BPI и их сравнивали с исходными уровнями. Средние баллы боли у пациенток в группе плацебо оставались на исходных уровнях до 24 недель, а после этого их уровни повышались на протяжении исследования. Не было идентифицировано существенных различий в использовании анальгетиков между группами плацебо и золедроновой кислоты несмотря на то, что в группе плацебо были отмечены более высокие баллы боли, более высокая частота переломов, необходимость выполнения лучевой терапии и возникновение компрессии спинного мозга. Важно отметить, что в группе плацебо 38,9% пациенток имели перелом, тогда как лишь 17,7% пациенток перенесли лучевую терапию и в менее чем 1% было выполнено хирургическое вмешательство на кости. Не совсем понятно, каким образом лечили боль у почти 20% пациенток, которые не получили лучевую терапию и которым не было выполнено хирургическое вмешательство, и остается вопрос, получили ли эти пациентки оптимальное лечение перелома кости.

Анализ боли в костях, который был выполнен в исследованиях-продолжениях РКИ 2001 года, в котором сравнивалась золедроновая кислота с памидронатом, продемонстрировал, что уровни боли были подобными между группами, а это указывает на то, что оба препарата оказывают подобные эффекты на боль.

В проспективном исследовании 312 женщин с метастазами рака молочной железы в кости 272 пациентки подходили для оценки боли. На исходном уровне 247 пациенток имели боль в костях, и средний композитный балл боли (шкала BPI) составлял 3,3. После лечения золедроновой кислотой композитный балл боли (шкала BPI) снизился у 58% пациенток, а использование анальгетиков снизилось у 37% пациенток, которые применяли анальгетики на исходном уровне. Однако в этом исследовании не было группы сравнения, в результате чего сложно делать выводы.

Хотя ибандронат и не одобрен FDA для применения в США, он доступен в других странах и может играть роль в контроле боли в такой клинической ситуации. В двух проспективных исследованиях женщин с метастазами в кости вследствие рака молочной железы рандомизированно распределяли на прием плацебо или орального ибандроната, и лечение продолжалось до 96 недель. В совокупном анализе боль в костях была снижена и поддерживалась ниже исходных уровней на протяжении всего исследования в группе орального ибандроната (соответственно Р = 0,001 и Р = 0,019) по сравнению с плацебо.

В исследовании орального ибандроната (дозы 20 мг или 50 мг по сравнению с плацебо) средний балл боли был снижен в ветви 20 мг по сравнению с плацебо, но это снижение не было статистически значимым (Р = 0,071). Однако различия в использовании анальгетиков между группой 20 мг и группой плацебо были статистически значимы (снижение в группе 20 мг; Р = 0,006); также эти различия достигли статистической значимости для группы 50 мг (Р = 0,074). В другом исследовании, в котором оральный ибандронат (50 мг/д) сравнивался с золедроновой кислотой (4 мг каждые 4 недели) и балл боли был вторичной конечной точкой, средние изменения от исходного уровня как балла боли, так и использования анальгетиков между двумя группами статистически значимо не различались, хотя в группе золедроновой кислоты по сравнению с группой ибандроната боль регистрировалась у большего процента пациенток (соответственно 12,4% по сравнению с 5,8%).

Оральный ибандронат также изучался как препарат второй линии в когортном исследовании II фазы. Все пациентки получили ранее лечение в/в бифосфонатами и перенесли ССС либо имели прогрессирование метастазов в кости. Медиана продолжительности предшествующего использования бифосфонатов составила 20 месяцев (диапазон от 3 до 69 месяцев). Почти половина из этой когорты из 30 пациенток, которые принимали оральный ибандронат как лечение второй линии, отметили паллиативный ответ на лечение через 8 и 12 недель, который был определен как снижение балла наихудшей боли по шкале BPI ≥2 единиц. В дополнение к этому, было выявлено статистически значимое снижение нескольких других параметров, включая число болезненных мест, скорректированное в зависимости от использования анальгетиков на протяжении исследования (исходный уровень 2,6 болезненных мест; 8 недель 1,9 болезненных мест, Р = 0,037; 12 недель 1,5 болезненных мест, Р = 0,004).

В одном из двух рандомизированных, проспективных, двойных слепых, плацебоконтролированных исследований, в которых оценивалась эффективность в/в ибандроната, сообщалось о влиянии лечения на показатель боли. В исследовании использовали ибандронат в дозе 2 мг или 6 мг, либо плацебо. Пациентки в группе ибандроната 6 мг отметили быстрое снижение баллов боли после инициации лечения и был выявлено существенное улучшение среднего балла боли по сравнению с пациентками из группы плацебо или ибандроната 2 мг, которые отметили усиление боли.

В обзоре трех исследований III фазы, в которых изучались в/в и оральные формы ибандроната, боль в костях была снижена до уровней ниже исходных на протяжении более чем 2 лет (Р = 0,001) по сравнению с плацебо.

Клинический вопрос 7

Какова роль биохимических маркеров обмена костной ткани при принятии решения относительно инициации терапии у пациенток, которые не имеют в анамнезе перенесенного ССС, прогнозировании ответа на лечение, коррекции доз препаратов, модифицирующих костную ткань или независимом прогнозировании будущих переломов?

Рекомендация 7 (2011). В рутинной клинической практике не рекомендуется использовать биохимические маркеры с целью мониторинга использования препарата, модифицирующего костную ткань.

Новые данные литературы и обсуждение. Эта рекомендация остается без изменений по сравнению с рекомендациями 2003 года. Пациентки с метастатическим поражением костей и повышенными маркерами резорбции кости могут иметь повышенный риск возникновения ССС и плохой прогноз относительно клинических исходов. Маркеры формирования кости и резорбции кости можно измерять в крови или моче (таблица 2). При ингибировании остеокластов могут снижаться или нормализоваться маркеры резорбции кости. Изучалась ассоциация между маркерами метаболизма костной ткани как суррогатного показателя активности остеокластов и риском развития ССС. При поиске литературы относительно маркеров резорбции кости, которые используются при терапии бифосфонатами, удалось идентифицировать по крайней мере две публикации по каждому из таких маркеров: N-телопептид коллагена I типа (NTX), С-телопептид коллагена I типа (СTX), специфичная для кости щелочная фосфатаза (BALP), остеокальцин, аминотерминальный пропептид коллагена I типа (PINP), интерлейкины, деоксипиридинолины, кальций, цистатин С и сосудистый эндотелиальный фактор роста. В дополнение к этому, поиск литературы позволил идентифицировать по одной публикации по восьми дополнительных маркерах.

Таблица 2. Биохимические маркеры

Маркеры формирования кости

BALP — специфичная для кости щелочная фосфатаза

Остеокальцин

PINP — аминотерминальный пропептид коллагена I типа

Маркеры резорбции кости

CTX — С-терминальный пропептид коллагена I типа

NTX — N-терминальный пропептид коллагена I типа

Биохимические маркеры представляют собой интерес, поскольку выдвинута гипотеза, что они могут использоваться с целью диагностики ССС, предсказания возникновения ССС и/или определения риска возникновения ССС, предсказания того, получит ли пациент пользу от получения определенного препарата, модифицирующего костную ткань, выбора определенного препарата для лечения и/или мониторирования ответа на протяжении лечения. Маркеры, выявленные в нашем систематическом обзоре, изучались с первичной целью мониторинга лечения, а также определения предиктивной ценности лечения (включая снижение боли) и диагностической точности. Изменение маркеров метаболизма кости может обеспечить относительно быстрое указание на то, что достигнут баланс между резорбцией и формированием кости. Чрезмерная резорбция кости может быть предиктором возникновения ССС и прогрессирования рака. Чтобы продемонстрировать клиническую полезность определенного маркера, необходимо провести РКИ, в котором ССС выступают в роли первичной конечной точки. В настоящее время такие доказательства отсутствуют. Таким образом, недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать использование маркеров обмена костной ткани за пределами клинического исследования. В систематическом обзоре фокус сделан на следующих пяти маркерах, для которых имеется наибольшее количество данных: NTX, CTX, BALP, остеокальцин и PINP.

Новые данные литературы и обсуждение: NTX. Продукты деградации костного коллагена I типа, ассоциированные через перекрестную связь телопептиды (NTX и СTX) коллагена высвобождаются при опосредованной через остеокласты резорбции кости и их можно измерить как в крови, так и моче. При систематическом обзоре было выявлено шесть публикаций, в которых использовался маркер NTX и которые отвечали критериям поиска; в семи исследованиях измеряли uNTX и в одном исследовании измеряли NTX в сыворотке. В трех исследованиях NTX использовался для мониторинга ответа на лечение. В одном исследовании NTX использовался как прогностический фактор. В одном исследовании оценивали корреляцию уровня маркера с баллом боли и в одном исследовании измеряли задержку бифосфонатов в организме в зависимости от различных временных точек его назначения. Четыре исследования были РКИ, в которых изменения NTX являлись первичной или вторичной конечной точкой, и три исследования представляли собой исследовательский анализ данных клинического исследования. Данные указывают на то, что повышенные уровни NTX либо уровни NTX, которые не снижаются в ответ на терапию бифосфонатом, ассоциируются с повышенным риском возникновения ССС. В исследованиях оценивали снижение NTX вторично к назначению терапии бифосфонатом.

В трех исследованиях, в которых денозумаб сравнивался с бифосфонатом, как первичная конечная точка использовались изменения uNTX. В самом большом исследовании медиана процентных изменений от исходного уровня составила на 13-й неделе –73% и –79% в когортах, получавших соответственно лечение денозумабом и бифосфонатом.

Еще в одном клиническом исследовании 111 пациенток (46 из них пациентки с раком молочной железы) после 8 недель терапии бифосфонатом были рандомизированно распределены на получение либо дополнительной терапии бифосфонатом, либо денозумабом. Первичной конечной точкой было значимое снижение уровней uNTX на 13-й неделе. Статистически значимое снижение было достигнуто у 76% пациенток с раком молочной железы в группе денозумаба по сравнению с 33% пациенток в группе бифосфоната.

В РКИ III фазы, в котором денозумаб сравнивался с золедроновой кислотой и изменения uNTX являлись исследовательской конечной точкой, процент изменений uNTX от исходного уровня до 13-й недели составил соответственно 80% и 68% (Р<0,001).

Новые данные литературы и обсуждение: CTX. Подобно биомаркеру NTX, биомаркер резорбции костной ткани CTX также оценивался как инструмент мониторинга ответа на терапию ингибитором остеокластов. В клиническом исследовании III фазы, в котором сравнивали эффект орального ибандроната с эффектом золедроновой кислоты на маркеры метаболизма костной ткани, было выявлено, что оба препарата одинаково снижали CTX в сыворотке и CTX в моче (uCTX) у женщин с метастазами рака молочной железы в кости. В плацебоконтролированном исследовании, в котором оральный ибандронат сравнивали с плацебо, было выявлено дозозависимое снижение уровня uCTX от исходного в двух ветвях ибандроната (–39% для ибандроната в дозе 20 мг; –55% для ибандроната в дозе 50 мг; +47% для плацебо; Р<0,001). Аналогичная находка была выявлена во втором исследовании, в котором ибандронат (50 мг) сравнивался с плацебо у пациенток с метастатическим поражением костей; через 96 недель лечения ибандронатом медиана изменений уровня uCTX составила –77% от исходного.

Новые данные литературы и обсуждение: остеокальцин. Остеокальцин является специфическим продуктом остеобластов и отображает процесс формирования кости. В одном исследовании этот маркер не продемонстрировал дискриминативных диагностических возможностей относительно выявления метастазов в кости. В исследовании, в котором сравнивали ибандронат с золедроновой кислотой у пациенток с метастазами рака молочной железы в кости, было выявлено снижение уровня остеокальцина на 26% в группе ибандроната и на 35% в группе золедроновой кислоты.

Новые данные литературы и обсуждение: BALP. BALP также является маркером формирования костной ткани, ассоциирующегося с остеобластами. В исследовании, в котором ибандронат сравнивали с золедроновой кислотой, было выявлено, что оба препарата снизили уровень BALP от исходного: золедроновая кислота на 26% и ибандронат на 37%. В исследовании, в котором денозумаб сравнивали с золедроновой кислотой, средние уровни BALP снизились соответственно на 44% и 37% (Р<0,001). В анализе трех клинических исследований III фазы, в которых оценивали эффект золедроновой кислоты на частоту возникновения ССС, было выявлено, что повышенные уровни BALP коррелировали с более высоким риском возникновения ССС, хотя в подгруппе пациенток с раком молочной железы различия не достигли статистической значимости.

Новые данные литературы и обсуждение PINP: PINP является продуктом пролиферации остеобластов и фибробластов и служит в роли маркера формирования костной ткани. В исследовании, в котором ибандронат сравнивали с золедроновой кислотой у женщин с метастазами рака молочной железы в кости, оба препарата снизили уровень PINP: золедроновая кислота на 39% и ибандронат на 47%.

Подбивая итог, следует отметить, что хотя было проведено несколько исследований, которые продемонстрировали снижение уровней маркеров резорбции и формирования костной ткани после назначения препаратов, модифицирующих костную ткань, дизайн этих исследований не позволяет сделать выводы о клинической полезности использования этих маркеров. До того момента, когда соответствующие исследования продемонстрируют клиническую полезность от определения указанных биомаркеров, не рекомендуется их использование с целью подбора или мониторинга терапии препаратами, модифицирующими костную ткань (за исключением определения маркеров в клинических исследований).

Специальный комментарий относительно роли дефицита витамина D и применения препаратов, модифицирующих костную ткань

Дефицит витамина D ассоциируется с повышенным риском возникновения рака молочной железы и снижением выживания таких пациенток после коррекции факторов, связанных с опухолью и лечением. Витамин D играет важную роль в промотировании абсорбции кальция в кишечнике, поддерживая адекватные уровни кальция и фосфатов в сыворотке и способствуя нормальной минерализации костей. Хотя во многих исследованиях, в которых изучали препараты, модифицирующие костную ткань, в схему лечения также включали дополнительно кальций и витамин D, в настоящее время недостаточно данных, чтобы поддержать рекомендацию о каких-либо специфических уровнях потребления пациентками кальция и витамина D. Не были установлены оптимальные концентрации витамина D для поддержания костей в здоровом состоянии и, вероятно, эти концентрации варьируют в различные моменты жизни и в различных клинических ситуациях.

В США обычно рекомендуется минимальное потребление витамина D в количестве 200 Ед (5 мкг) в день. Для профилактики и лечения остеопороза у взрослых часто рекомендуют принимать витамин D в дозе 800 Ед.