В ФОКУСЕ ВНИМАНИЯ ОНКОЛОГОВ

Клинические исследования и прогресс в применении паклитаксела при раке яичников

Сокращенное изложение

S. Kumar, H. Mahdi, C. Bryant et al.
International Journal of Women’s Health 2010:2

mini ad

Эпителиальный рак яичников

Эпителиальный рак яичников относится к наиболее распространенным причинам смерти от гинекологических видов рака у женщин в США. Ежегодно регистрируется примерно 21 650 новых случаев заболевания и 15 520 случаев смерти от рака яичников, что составляет 6% всех зарегистрированных случаев смерти в США за 2008 год. Рак яичников диагностируется у одной из 70-ти женщин, и одна из ста погибнет от данного заболевания. Заболеваемость раком яичников увеличивается с возрастом. Особенно стремительный рост заболеваемости начинается на пятой декаде жизни и достигает пика на восьмой декаде. Наиболее распространенным гистологическим типом рака яичников во всех расовых и этнических группах является серозная карцинома, реже встречаются муцинозная, эндометриоидная и светлоклеточная карциномы. Переходный, смешанный и недифференцированный типы рака яичников встречаются достаточно редко. Симптомы заболевания неспецифичны и эффективных скрининговых тестов, которые можно было бы применить в общей популяции, не существует. Как следствие, диагноз часто устанавливается в поздней стадии заболевания, в связи с чем, прогноз у таких пациенток неблагоприятен. Наиболее распространенными жалобами являются боль или дискомфорт в животе, вздутие живота или другие желудочно-кишечные симптомы (например, тошнота, рвота или нарушение пищеварения), однако, иногда преобладают расстройства мочеиспускания или кровотечения из влагалища. При физикальном обследовании преимущественно можно обнаружить асцит и опухоли в тазу. Ультразвуковое исследование и компьютерная томография позволяют подтвердить наличие патологии в брюшной полости и тазу. Факторами риска развития рака яичников является семейный анамнез рака яичников/молочной железы, отсутствие родов в анамнезе, раннее менархе, поздняя менопауза, белая раса и высокий социально-экономический статус. К защитным факторам относятся наличие нескольких родов в анамнезе, применение пероральных контрацептивных препаратов и перевязка фаллопиевых труб. Несмотря на то, что летальность от рака яичников крайне высока, пятилетняя относительная выживаемость в США увеличилась с 37% в 1975–1977 годах до 45% в 1996–2002 годах. Возраст имеет важное прогностическое значение при раке яичников. Пятилетняя выживаемость в разных возрастных группах составляет 78,8%, 58,8%, и 35,3% соответственно у пациенток очень молодого (<30 лет), молодого (30–60 лет) и пожилого возраста (>60).

Исторический обзор

В 60-х годах прошлого века Национальный институт рака (НИР) США инициировал скрининговую программу с целью выявления биологической противоопухолевой активности тысяч растений, в процессе которой сырой экстракт коры тихоокеанского тисового дерева (Taxus brevifolia) продемонстрировал активность против многих видов опухолей. Это вечнозеленое медленно растущее растение, распространенное в древних лесах и северо-западной части Тихого океана. В 1971 году исследователям удалось выделить из сырого экстракта коры активное вещество — паклитаксел.

В 1979 году Горвитз и коллеги заметили, что данное вещество препятствует делению клеток путем стимуляции формирования микротрубок без подавления их распада. На начальных фазах разработка препарата велась медленно, поскольку паклитаксел не был активнее других препаратов, находившихся в фазе разработки, и заготовку данного потенциально дефицитного натурального продукта считали очень дорогой, ввиду рабочей силы и финансовых затрат. Однако паклитаксел продемонстрировал поразительную активность в отношении опухолей человека, пересаженных в организм голых мышей, и к середине 90-х годов НИР инициировал клинические исследования I фазы.

Механизм действия

Микротрубки играют ключевую роль в инициации синтеза ДНК, митозе, мейозе, двигательной активности, поддержании формы клеток и внутриклеточной транспортировке макромолекул и органелл. Паклитаксел избирательно и обратимо связывается с B-субъединицей тубулина, стимулируя полимеризацию тубулина и формирование стабильных микротрубочек даже при отсутствии источника энергии — трифосфата гуанозина. Такой эффект приводит к нарушению равновесия между димером и полимером тубулина в пользу образования полимера. Микротрубки, сформированные под воздействием паклитаксела, характеризуются высокой стабильностью и устойчивостью к деполимеризации под воздействием кальция, низкой температуры и разведения. В клетках, обработанных препаратом, наблюдается хаотическое накопление групп микротрубок, что приводит к глубокой остановке клеточного цикла в фазе G2/M и в конечном результате наступает смерть клетки путем апоптоза. Паклитаксел приводит к образованию двух отдельных структур микротрубок, а именно, пучков и эфиров, которые можно визуализировать при помощи окраски антитубулиновыми антителами. Клетки с эфирами, образовавшиеся под воздействием паклитаксела, находятся в фазе митоза, зато клетки с индуктированными паклитакселом пучками пребывают в фазах G0/G1, S и G2. В высокой концентрации паклитаксел увеличивает массу полимера и стимулирует формирование пучков микротрубок, при этом в низкой концентрации основным эффектом является угнетение динамики микротрубок без изменения их полимерной массы.


Фармакокинетика

Паклитаксел является большой и сложной по структуре молекулой, которая не растворяется в воде, и связывается с белками на 95%. Поэтому, проникновение паклитаксела в головной мозг и яички минимальное, что засвидетельствовано исследованиями с применением препарата, помеченного радиоактивным маркером. Биодоступность паклитаксела низкая после перорального приема в связи с экспрессией Р-гликопротеина (Pgp) в энтероцитах и первоочередным метаболизмом препарата в печени. Поэтому необходимо парентеральное применение препарата. Ранние исследования с длительной инфузией паклитаксела засвидетельствовали линейную фармакокинетику. Однако в последующих исследованиях было продемонстрировано, что фармакокинетика паклитаксела является нелинейной, что связано с насыщаемым распределением, метаболизмом и выведением препарата. Это особенно очевидно при быстрой инфузии и/или высокой концентрации препарата. При увеличении дозы и скорости инфузии концентрация паклитаксела в плазме превышает метаболическую способность механизмов выведения, что отражается в непропорциональном увеличении площади под кривой зависимости концентрации препарата в плазме от времени. Клиническое значение такой нелинейности заключается в том, что повышение дозы может приводить к непропорциональному росту токсичности, при этом снижение дозы может приводить к непропорциональному уменьшению эффективности. Фармацевтические носители, применяющиеся в качестве растворителей паклитаксела, например, Кремофер (Cremopher® EL), могут влиять на распределение препарата и обуславливать снижение клиренса препарата из плазмы крови, что наблюдается при использовании высоких доз паклитаксела. Фармакодинамические анализы четко засвидетельствовали существование связи между степенью снижения уровня лейкоцитов или абсолютного числа нейтрофилов и временем, на протяжении которого концентрация паклитаксела в плазме превышала пороговое значение 0,1 мкмоль/л.

Метаболизм

Основным механизмом выведения паклитаксела является метаболизм препарата в печени с последующим выведением с желчью. Почечный клиренс паклитаксела минимален и менее 15% препарата выводится с мочой. Метаболизм паклитаксела происходит при участии цитохромов CYP3A4 и CYP2C8; 6б-гидрокси-паклитаксел является основным метаболитом паклитаксела, образующимся в результате гидроксилирования C6 в кольце таксана под воздействием CYP2C8. Данный метаболит приблизительно в 30 раз менее активен по сравнению с первичной формой препарата, о чем свидетельствуют исследования in vitro. Второстепенным метаболитом паклитаксела является 3’-пара-гидроксипаклитаксел, образующийся под воздействием цитохрома P450 3A4. Данные метаболиты с большей полярностью плохо проникают в клетки, следовательно, они являются или неактивными, или намного менее цитотоксичными по сравнению с первичным препаратом.

Режим дозирования паклитаксела

Паклитаксел применяется в дозах от 60 до 250 мг/м2 в течение 1–96 часов с интервалом в 1–3 недели. Однако нет идеального режима дозирования паклитаксела при раке яичников даже после клинических исследований на протяжении двух десятилетий. В настоящее время продолжаются активные исследования с целью определения наименее токсичной, самой дешевой и наиболее эффективной стратегии дозирования паклитаксела. Доклинические данные свидетельствуют, что длительная экспозиция (96 часов) может повышать эффективность, однако данная гипотеза не подтвердилась в крупномасштабных проспективных исследованиях. В первых исследованиях применялась 24-часовая инфузия, подобранная эмпирически с целью снижения риска аллергических реакций, однако разработка эффективных схем премедикации позволила изучить ряд более удобных режимов дозирования (таблица 1). В ключевом Канадско-Европейском исследовании с целью определения оптимального и клинически целесообразного режима дозирования паклитаксела 407 пациентов были рандомизированы в группы применения 175 или 135 мг/м2 паклитаксела на протяжении 24 или трех часов по схеме 2 x 2. Основными конечными показателями являлись частота серьезных аллергических реакций и частота объективного ответа на лечение. Данное исследование засвидетельствовало эквивалентную эффективность трехчасовой и 24-часовой схем инфузии паклитаксела при рецидивах рака яичников, причем при короткой продолжительности инфузии токсичное влияние на костный мозг было меньшим, а частота развития нейропатии — выше. Как следствие, трехчасовая инфузия стала новым стандартом благодаря удобству ее применения и меньшей стоимости в сравнении с другими схемами лечения. Кроме того, не удалось засвидетельствовать ни одного клинического преимущества при применении паклитаксела в дозе 135 мг/м2 по сравнению с дозой 225–250 мг/м2 в схемах первичной химиотерапии или при лечении рецидива заболевания. Приведенные наблюдения стали основанием для внедрения еженедельной одночасовой инфузии низких доз препарата и схем с высокой интенсивностью дозы. Считается, что подобные подходы значительно снижают риск развития серьезной токсичности и облысения при сохранении клинической эффективности. Катсумара и соавт. (Katsumata et al.) недавно опубликовали результаты исследования III фазы с применением схемы с высокой интенсивностью дозы паклитаксела в первой линии лечения рака яичников по сравнению со стандартной химиотерапией, а именно схемы применения паклитаксела а дозе 180 мг/м2 каждые три недели и схемы высокой интенсивности с введением паклитаксела в дозе 80 мг/м2 в течение 1-го часа еженедельно в трехнедельном цикле. Наблюдалось увеличение показателей выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП), а также средней выживаемости в схеме с высокой интенсивностью дозы при существенном повышении токсичности (Таблица 1). Данное исследование засвидетельствовало, что применение схемы введения паклитаксела с высокой интенсивностью дозы может иметь клиническую пользу, однако до широкого распространения данной схемы следует минимизировать токсические эффекты. Другие исследователи также применяли разные режимы дозирования препарата в схемах еженедельного введения. Следует отметить, что еженедельная стратегия дозирования паклитаксела при раке яичников пребывает на этапе исследования.

Таблица 1. Основные исследования с различными дозами паклитаксела при раке яичников (СОВ и ВБП указаны в месяцах, если не приведены другие единицы измерения)

Исследование Препараты/Схемы Критерии включения n Ответ (%) СОВ (месяц) ВБП (месяц) Комментарии
Spriggs et al. 2007 GOG166 Паклитаксел 135 мг/м2/24 ч. + Цисплатин 75 мг/м2 в противовес Паклитаксел 120 мг/м2/96 ч. + Цисплатин 75 мг/м2 Субоптимальная циторедукция при стадии III или IV 280 62 70 2,5 года 2,5 года 1 год 1 год Нейротоксичность 4 степени — 79% в противовес 54%
Анемия 3 степени — 6% в противовес 18%
Сделан вывод, что применение более длительных инфузий не имеет преимуществ.
Omura et al. 2003 Паклитаксел 135 или 175 мг/м2/24 ч. в противовес Паклитаксел 250 мг/м2/24 ч. Рецидив рака яичников 330 27 36 12,3 13,1 4,8 5,5 Тромбоцитопения, нейропатия и миальгия при применении дозы выше 250 мг/м2, однако при лучшей частоте ответа.
Отсутствие преимуществ по показателям выживаемости для обоснования целесообразности применения дозы паклитаксела 250 мг/м2 + филграстим
Bolis et al. 2004 Паклитаксел 175 мг/м2 + Карбоплатин ППК 6 в противовес Паклитаксел 225 мг/м2 + Карбоплатин ППК 6 IIB–IV 207 219 64 56 4-летняя выживаемость
46%
47%
4-летнее ВБП
42%
39%
Вывод, что доза 175 мг/м2 лучше.
Katsumata et al. 2009 Паклитаксел 80 мг/м2/1ч./нед. × 6 циклов + Карбоплатин-ППК 6/3 недели в противовес Паклитаксел 180 мг/м2/3 ч./3 недели × 6 циклов + Карбоплатин ППК 6/3 недели II–IV 631 56 53 3-летняя выживаемость
72%
65%
28
17
Нейтропения 92% в противовес 88%.
Анемия 3–4 степени тяжести 69% в противовес 44%. Отказ от участия в связи с токсичностью — чаще при схемах с высокой интенсивностью дозы по сравнению с привычной схемой (n=113 в противовес n=69)
Сокращения: ППК — площадь под кривой; n — количество; СОВ — средняя общая выживаемость; ВБП — выживаемость без прогрессирования.

Лекарственные взаимодействия

Учитывая насыщаемость распределения и выведения паклитаксела при применении современных доз, небольшие изменения фармакокинетики препарата могут привести к потенциально серьезным эффектам, особенно в случае повышения токсического эффекта или снижения противоопухолевого цитотоксического эффекта препарата в результате лекарственных взаимодействий.

Взаимодействие с другими цитотоксическими препаратами

Цисплатин

Применение цисплатина в дозе 75 мг/м2 с последующей инфузией паклитаксела в дозе 135 мг/м2 в течение 24 часов сопровождалось более выраженной нейтропенией и менее выраженным противоопухолевым действием и экспериментах in vitro. Клиренс паклитаксела в печени может уменьшаться на 33%, если перед его введением использовать цисплатин. Точный механизм такого взаимодействия не выяснен, однако он может быть связан с индуцированной цисплатином модуляцией метаболизма цитохрома P450 или повреждением гена тяжелой цепи кинестина, играющего роль в цитотоксичности многих природных противоопухолевых препаратов. Подобная зависимость от последовательности введения, вероятно, не будет иметь клинического значения при применении более коротких схем инфузии паклитаксела. Кроме того, такой препарат как карбоплатин, применяющийся чаще других препаратов платины, не оказывает выраженного влияния на модуляцию систем цитохрома P450 или на фармакокинетику паклитаксела.

Доксорубицин

Для паклитаксела характерно взаимодействие с доксорубицином, зависимое от последовательности введения и схемы. Это приводит к увеличению площади под кривой (ППК) доксорубицина на 30% при введении препарата до или сразу после доксорубицина и, соответственно, увеличивает частоту кардиотоксичности и миелосупрессии на фоне доксорубицина, однако последовательность введения препаратов существенно не влияет на ППК паклитаксела. На основании приведенных наблюдений рекомендуется ограничение общей дозы доксорубицина до 360 мг/м2, при этом введение доксорубицина должно произойти за 24 часа до введения паклитаксела, к тому же при лечении данной комбинацией рекомендуется применять дексразоксан.

Этопозид

Паклитаксел и этопозид характеризуются дозозависимым взаимодействием и оптимальным синергизмом при последовательном 24-часовом введении без влияния промежуточного периода, свободного от лекарств. Наоборот, при одновременном применении данных препаратов в экспериментах in vitro наблюдалась ингибиторная цитотоксичность ниже суммарной. В других исследованиях прослеживался независимый антагонизм между двумя указанными препаратами. Однако следует выяснить клиническое значение таких наблюдений.

Топотекан

Последовательное применение паклитаксела и топотекана приводит к тяжелой миелосупрессии, что заставляет снижать дозу, хотя доказательств фармакодинамического или фармакокинетического взаимодействия между данными препаратами, позволившего бы объяснить такое наблюдение, нет.

Трастузумаб

У пациенток с раком молочной железы частота развития застойной сердечной недостаточности при применении комбинации трастузумаба с паклитакселом выше, чем на фоне монотерапии паклитакселом. Приведенные данные не являются зрелыми в достаточной степени и причина описанного взаимодействия не выяснена.


Взаимодействие с нецитостатиками

Максимальная доза паклитаксела у онкологических пациентов, получающих противосудорожные препараты, такие как фенитоин или фенобарбитал, является более высокой, чем у больных, не получающих противосудорожного лечения (200 мг/м2 в противовес 140 мг/м2). Это может быть связано с усиленным клиренсом в печени, приводящим к ослаблению цитотоксического и противоопухолевого эффектов паклитаксела. Объяснением может быть индукция оксидаз со смешанной функцией цитохрома P450 противосудорожными препаратами.

Паклитаксел при раннем раке яичников

Тактика лечения раннего рака яичников совершенствовалась отдельно от таковой на поздних стадиях, что является следствием большей заболеваемости распространенным раком яичников по сравнению с ранними стадиями заболевания В настоящее время при раннем раке яичников (стадии I и II по классификации FIGO) в США рекомендуется оптимальное хирургическое стадирование с последующей химиотерапией или наблюдением в зависимости от стадии заболевания и степени дифференциации опухоли. Частота излечения пациенток в стадиях IA или IB с опухолями I или II степеней дифференциации составляет выше 90%, и они не нуждаются в дополнительном послеоперационном лечении, зато у пациенток с опухолями I стадии при 3 степени дифференциации или II стадии заболевания частота развития рецидива составляет приблизительно 25–40% к тому же им необходима дополнительная послеоперационная химиотерапия. Продолжительность химиотерапии изучалась в исследовании GOG 157, к участию в котором было привлечено 427 пациенток высокого риска с раком яичников I и II стадий. В данном исследовании сравнивалась эффективность трех и шести циклов инфузии паклитаксела в дозе 175 мг/м2 в течение трех часов плюс карбоплатин с ППК 7,5. В обеих группах лечения показатели смертности были подобны, а вероятность развития рецидива в течение пяти лет составляла соответственно 20,1% (шесть циклов) в противовес 25,4% (три цикла). Частота нейротоксичности 3 и 4 степеней тяжести составляла соответственно 11% и 2%. Применение шести циклов лечения также значительно чаще сопровождалось развитием тяжелой анемии и гранулоцитопении. Другими словами, в данном исследовании было засвидетельствовано минимальное снижение риска развития рецидива при существенном усугублении токсичности в случае применения шести циклов, потому в таких клинических ситуациях рекомендуется назначать всего три цикла комбинированной химиотерапии. Известно о ряде ограничений данного исследования, и многие из клиницистов предлагают использовать больше циклов химиотерапии при раннем раке яичников, особенно у пациенток с признаками высокого риска, перенесших первые три цикла химиотерапии без существенных токсичных эффектов. Кроме того, в другом протоколе GOG 175 на материале этой же популяции пациенток высокого риска с ранним раком яичников рандомизированы в группы применения трех циклов карбоплатина (ППК 6) с паклитакселом в дозе 175 мг/м2 или же трех циклов аналогичной схемы с последующим еженедельным введением паклитаксела в дозе 40 мг/м2 в течение 24 недель. Результаты данного исследования скоро будут опубликованы.

Паклитаксел при распространенном раке яичников

После успешного завершения ряда исследований I фазы с безопасным применением паклитаксела и получения доказательств его эффективности при других типах опухолей ряд исследовательских групп начали применять паклитаксел при раке яичников в исследованиях II фазы. В первых исследованиях наблюдалась очень высокая частота развития реакций (до 30%). С целью их предотвращения началось применение более длительной инфузии (24–96 часов) и премедикации антигистаминными препаратами и стероидными гормонами. Добавление указанных подходов в комбинации привело к уменьшению риска развития тяжелых аллергических реакций ниже 5%, однако тогда на первый план вышла нейтропения, что заставило уменьшить дозу. Следует отметить, что в первые протоколы исследований с применением паклитаксела включались пациентки с чувствительным и нечувствительным к препаратам платины раком яичников, при этом частота ответа на лечение составляла от 20% до 37%. Учитывая разную частоту ответа на лечение в данных исследованиях, следующим логическим шагом стало сочетание паклитаксела с препаратами платины, которые бесспорно являются самыми эффективными при раке яичников. Такой подход был апробирован в исследовании I фазы, в котором было засвидетельствовано, что паклитаксел и цисплатин можно безопасно применять в комбинации с первоочередной инфузией паклитаксела в течение 24 часов. Впоследствии в четырех крупномасштабных исследованиях изучалось применение комбинаций платина-паклитаксел с другими препаратами (Таблица 2). Первые два из перечисленных исследований (GOG 11159 и OV-1060) дали возможность укрепить положение комбинации платина-паклитаксел как схемы первой линии лечения при раке яичников, зато результаты следующих двух исследований (GOG 13261 и ICON362) подвергли сомнению тот факт, что добавление паклитаксела к препаратам платины приносит какую-либо дополнительную пользу. В исследовании GOG 111 сравнивалась комбинация циклофосфамид-цисплатин с комбинацией паклитаксел-цисплатин у пациенток с раком яичников III и IV стадий. Авторы продемонстрировали частоту ответа 60% в противовес 73%, показатели ВБП 13 месяцев в противовес 18-ти, и среднюю выживаемость 24 месяца в противовес 38-ми, что свидетельствовало в пользу комбинации паклитаксел-цисплатин по сравнению с комбинацией циклофосфамид-цисплатин. С другой стороны, в исследовании OV-10 общая выживаемость составила 26 месяцев в противовес 36-ти месяцам и ВБП 12 месяцев в противовес 16-ти месяцам (P<0,05), что свидетельствовало в пользу комбинации паклитаксел-цисплатин (таблица 2). В исследовании GOG 132, 648 пациенток с эпителиальным раком яичников III и IV после субоптимальной циторедукции рандомизировали в группы лечения цисплатином или паклитакселом, или же комбинацией паклитаксел-цисплатин. Результаты данного исследования засвидетельствовали, что монотерапия цисплатином или его использование в комбинации с другими препаратами сопровождалось улучшением показателей частоты ответа и ВБП по сравнению с паклитакселом. Однако, показатели ОВ (общей выживаемости) были подобными в трех группах, а комбинированная схема характеризовалась лучшим профилем токсичности. Поэтому, авторы сделали вывод, что комбинация цисплатин-паклитаксел должна остаться рекомендуемой первичной схемой лечения. Наверное, наилучшим обоснованием отсутствия лучшего ответа на лечение комбинацией платина-паклитаксел было включение субоптимальной контрольной группы, поскольку половина пациентов в группе монотерапии в дальнейшем переходила в другие группы лечения вне протокола. Результаты исследования ICON3 были опубликованы в 2002 году и касались сравнения комбинаций паклитаксел-карбоплатин с монотерапией карбоплатином и комбинацией циклофосфамид-доксорубицин-цисплатин (схема CAP). Не наблюдалось разности в показателях ОВ в группах применения комбинации паклитаксел-карбоплатин и контрольной группе. Исследование засвидетельствовало, что монотерапия карбоплатином и применение комбинации CAP обеспечивает такую же эффективность, как комбинация паклитаксел-карбоплатин. Кроме того, благоприятный профиль токсичности монотерапии карбоплатином свидетельствует, что данный препарат может быть оптимальным в первой линии лечения рака яичников. Это исследование поставило под сомнение дополнительную пользу паклитаксела по сравнению с препаратами платины, однако не имело достаточной мощности для того, чтобы изменить подходы к лечению пациенток в связи с определенными ограничениями, проанализированными Сандеркоком и соавторами. Ряд теоретических предположений обосновывает одновременное применение паклитаксела с препаратами платины у пациенток с раком яичников. Во-первых, добавление второго препарата может уменьшить вероятность возникновения резистентных клонов. Во-вторых, можно достичь большего цитотоксического эффекта в начале лечения, в результате чего большая часть пациентов будет излечены от опухоли на момент индукционной химиотерапии. В-третьих, применение двух препаратов позволяет уменьшить дозы и, соответственно, токсичность каждого из препаратов при сохранении допустимой эффективности. В поддержку таких аргументов свидетельствует мета-анализ, в котором комбинация платина-паклитаксел засвидетельствовала преимущества перед другими препаратами. Как следствие, платина и паклитаксел остаются оптимальными препаратами первой линии лечения рака яичников в США. Учитывая выраженные побочные эффекты цисплатина, включая тошноту/рвоту, нейротоксичность и нефротоксичность, в ряде исследований изучалась возможность замены цисплатина карбоплатином, прием которого пациентки переносят лучше. В исследовании Нейджта и соавт. (Neijt et al.) сравнивался паклитаксел в дозе 175 мг/м2 в течение трех часов с цисплатином или карбоплатином, тогда как в исследовании Дю Буа (du Bois) и соавт. сравнивали паклитаксел в дозе 185 мг/м2 с цисплатином или карбоплатином в первой линии лечения рака яичников. Оба указанных исследования продемонстрировали подобные показатели ВБП и ОВ в группах цисплатина и карбоплатина. Подобные показатели были представлены Озозом и соавт. в исследовании GOG. Как и предполагалось, более высокая частота желудочно-кишечных эффектов и нейротоксичности наблюдалась у пациентов, получавших цисплатин, а частота миелосупрессии была выше среди пациентов, получавших карбоплатин, однако в целом, последняя схема характеризовалась более удобным дозированием и эффективностью аналогичной другим препаратам. Поэтому, внутривенный (в/в) карбоплатин заменил в/в цисплатин в клинической практике в целом мире.

Таблица 2. Исследование III фазы с применением паклитаксела и препаратов платины в первичной химиотерапии распространенного рака яичников

Исследование Препараты/Схемы Критерии отбора (Стадия) n Ответ (%) СОВ (месяцы) ВБП (месяцы) Комментарии
McGuire et al. 1996 GOG-111 Паклитаксел 135 мг/м2/24 ч. + Цисплатин 75 мг/м2; шесть циклов в противовес Циклофосфамиду 750 мг/м2 + Цисплатин 75 мг/м2; шесть циклов Субоптимальная циторедукция при стадиях III, IV 386 73 в противовес 60 38
24
18
13
Piccart et al. 2000 OV-10 Паклитаксел 135 мг/м2/3 ч. + Цисплатин 75 мг/м2 в противовес Циклофосфамиду 750 мг/м2 + Цисплатин 75 мг/м2 Оптимальная или субоптимальная циторедукция при стадиях IIB–IV 680 59 в противовес 45 36
26
16
12
Нейротоксичность 19% в противовес 1%
Muggia et al. 2000 GOG132 Паклитаксел 135 мг/м2/24 час. + Цисплатин 75 мг/м2 в противовес паклитакселу 200 мг/м2/24 час. в противовес цисплатину 100 мг/м2 Субоптимальная циторедукция при III стадии
Любая стадия IV
614 67 в противовес 42
в противовес 67
26
26
30
14
11
16
ICON3 2002 Паклитаксел 175 мг/м2/3 ч. + Карбоплатин ППК 6 в противовес CAP или карбоплатину I–IV 2075 NA 36
35
17
16
Сокращения: ППК — площадь под кривой; n — количество; CAP — циклофосфамид-доксорубицин-цисплатин; СОВ — средняя общая выживаемость (в месяцах, если не указаны иные единицы измерения); ВБП — выживаемость без прогрессирования (в месяцах, если не указаны иные единицы измерения).

Паклитаксел при рецидиве рака яичников

Приблизительно у двух третей пациентов с раком яичников наблюдается ответ на первичную химиотерапию, однако у большинства таких женщин в дальнейшем развивается рецидив заболевания. Случаи излечения встречаются редко, и целью лечения при рецидиве рака яичников является сохранение качества жизни, купирование симптомов и продление жизни, насколько возможно. Засвидетельствовано, что более длительный интервал между лечением и развитием рецидива после первичной химиотерапии с препаратами платины („бесплатиновый” интервал) ассоциируется с более высокой частотой ответа на повторное применение платины или других препаратов. Соответственно, пациенты с развитием рецидива в течение шести месяцев после окончания первичной химиотерапии на основе платины классифицируются как резистентные к платине, при этом пациенты с рецидивом после шести месяцев считаются чувствительными к платине. Помимо препаратов платины и таксанов ряд других лекарственных средств также продемонстрировал активность при рецидивах рака яичников, включая бевацизумаб, альтерамин (гексаметилмеламин), липосомальный доксорубицин, топотекан, гемцитабин, пероральный этопозид, ифосфамид, навелбин, капецитабин, тамоксифен и пеметрексед. Исследований в данной области становится все больше по мере увеличения количества новых противоопухолевых препаратов. Наилучшие показатели ответа на лечение у резистентных к платине пациентов находятся в пределах от 10% до 20%, при этом частота ответа у чувствительных к платине пациентов в целом намного выше.

Таблица 3. Основные исследования с применением третьего препарата в комбинации со схемой паклитаксел-карбоплатин

Исследование Препараты/Схемы n ВБП/СОВ Комментарии
du Bois et al. Группа TEC
Паклитаксел 175 мг/м2+карбоплатин
ППК-5 + эпирубицин 60 мг/м2
Каждые 3 недели × 6 циклов в противовес паклитакселу 175 мг/м2 + карбоплатин ППК-5
Каждые 3 недели × 6 циклов
1282 18/46
18/41
Гематологические токсические эффекты 3–4 степеней тяжести и фебрильная нейтропения 3–4 степеней тяжести — чаще встречались в первой группе.
Тошнота, рвота, стоматит/мукозит и инфекционные осложнения — значительно реже во второй группе. Худшее качество жизни в группе TEC
Scarfone et al. Паклитаксел 175 мг/м2 Д1
Карбоплатин ППК-5 Д1
Топотекан 1 мг/м2 Д1–3
Каждые 3 недели 6 циклов в противовес паклитакселу 175 мг/м2 Д1
Карбоплатин ППК-5 Д1
Каждые 3 недели 6 циклов
326 Средняя ВБП
72 в противовес 70 недель
Нейтропения 3–4 степеней тяжести 40% в противовес 24%.
Облысение 72% в противовес 78,2% и тошнота/рвота 51% в противовес 44%
GOG182-ICON5
III фазы
Группа 1 Контрольная
Паклитаксел 175 мг/м2 Д1
Карбоплатин ППК 6 Д1
Каждые 3 недели 8 циклов
Группа 2 Гемцитабин тройка
паклитаксел 175 мг/м2 Д1
карбоплатин ППК 5 Д1
Гемцитабин 800 мг/м2 Д1,8
Каждые 3 недели 8 циклов.
Группа 3 Доксил тройка
Паклитаксел 175 мг/м2 Д1
Карбоплатин ППК 5 Д1
Доксил 30 мг/м2 (цикл 1, 3, 5, 7)
Каждые 3 недели 8 циклов.
Группа 4 Топотекан двойка
Карбоплатин ППК 5 Д3 (Цикл 1–4)
Топотекан 1,25 мг/м2/день Д1–3 (Цикл 1–4)
Паклитаксел 175 мг/м2 в течение 3 ч. Д1 (Цикл 5–8)
Карбоплатин ППК 6 Д1(Цикл 5–8)
Группа 5 Гемцитабин двойка
Карбоплатин ППК 6 D8 (Цикл 1–4)
Гемцитабин 1000 мг/м2/день Д1–8 (Цикл 1–4)
Паклитаксел 175 мг/м2 в течении 3 ч. Д1 (Цикл 5–8)
Карбоплатин ППК 6 Д1(Цикл 5–8)
4412 Не было существенной разности в ВБП и ОВ Большая частота гематологических токсических эффектов при применении комбинаций трех препаратов. Большая частота тромбоцитопении при применении гемцитабина. Частота нейропатии меньше при применении комбинаций из двух препаратов, в которой назначалось всего четыре цикла паклитаксела.
Penson et al. II фазы Паклитаксел 175 мг/м2 в течении 3-ч. цикл 1–6
Карбоплатин ППК 6 цикл 1–6
Бевацизумаб 15 мг/кг цикл 2–6, в дальнейшем продолжение в течении 1 года
62 ВБП на 36-м месяце 58%. Частота рентгенологического ответа 75% 2 случая эмболии легочной артерии и 2 случая перфорации пищеварительного канала.
Micha et al. II фазы Паклитаксел 175 мг/м2 3-ч. цикл 1–6
Карбоплатин ППК 6 цикл 1–6
Бевацизумаб 15 мг/кг цикл 2–6
20 80% общий ответ Нейтропения 3 и 4 степеней тяже­сти 23% и 25%. Не было случаев перфорации пищеварительного канала, 2 случая гипертензии 3 степени тяжести и 2 случая ТГВ
Сокращения: ППК — площадь под кривой; ТГВ — тромбоз глубоких вен; СОВ — средняя общая выживаемость (в месяцах, если не указаны иные единицы измерения); n — количество; ВБП — выживаемость без прогрессирования (в месяцах, если не указаны иные единицы измерения); TEC — паклитаксел-этопозид-циклофосфамид.

Паклитаксел у пациентов с чувствительным к платине рецидивом

Исследования у чувствительных к платине пациентов можно разделить на три группы: исследования с применением монотерапии неплатиновым препаратом, использование комбинаций с неплатиновыми препаратами и комбинаций с препаратами платины (см. Таблицу 4A). В 1997 году Тен Боккел Хюнинк (ten Bokkel Huinink) опубликовал результаты сравнительного исследования топотекана и паклитаксела, в которых существенной разности в показателях частоты ответа и выживаемости между двумя группами не прослеживалось. Однако, паклитаксел оказался гораздо менее токсичным в отношении костного мозга по сравнению с топотеканом. Европейская организация по исследованию и лечению рака (European Organisation for Research and Treatment of Cancer, EORTC) рандомизировала 86 женщин в группы монотерапии паклитакселом или оксалиплатином. Ответ на лечение в группе резистентных к платине пациентов составлял 16% в противовес 6% соответственно в группе паклитаксела в противовес группе оксалиплатина, при этом в группе чувствительных к платине пациентов данные показатели составляли 20% в противовес 38% соответственно. В одном из исследований II фазы на материале пациентов со свободным от платины интервалом (СПИ) >12 месяцев паклитаксел в дозе 175 мг/м2 в/в в течение трех часов сравнивался со схемой CAP. Несмотря на незначительную разность показателей частоты общего ответа на лечение, схема CAP ассоциировалось с существенным увеличением длительности ответа (16 в противовес 9 месяцам) и средней выживаемости (35 в противовес 26 месяцам). Авторы сделали вывод, что монотерапия паклитакселом может не быть такой эффективной, как химиотерапия с препаратами платины при рецидивном раке яичников. Накоплено достаточно доказательств в пользу применения комбинации платины с паклитакселом у женщин с чувствительным к платине рецидивом. Наилучший ответ наблюдается у пациентов с СПИ > 24 месяцев, однако иногда можно достичь частоты ответа 60% при частоте полного ответа на уровне 25%. В ретроспективном исследовании с применением комбинации паклитакселкарбоплатин частота ответа достигала 84%. Показатели ВБП и ОВ составляли 9,7 и 13,1 месяца. В исследовании II фазы Испанской группы исследования рака яичников (Spanish Ovarian Cancer Research Group (GEICO) сравнивалось применение карбоплатина с комбинацией паклитаксел-карбоплатин. При отсутствии значимой разности в гематологической токсичности 3–4 степеней тяжести частота ответа была выше в группе применения комбинации платина-паклитаксел (75,6% и 50%). Лучшие доказательства в пользу применения комбинации платина-паклитаксел у пациентов с чувствительными к платине рецидивом были получены в исследовании ICON4, в которое 802 пациенток с чувствительным к платине рецидивом рандомизировали из группы применения комбинации паклитаксел-платина и монотерапии препаратом платины. Исследование засвидетельствовало двухлетнюю выживаемость на уровне 57% в противовес 50%, в пользу комбинированной схемы (коэффициент риска 0,82; 95% доверительный интервал [CI] 0,69–0,97, P = 0,02). Наблюдалась более высокая частота неврологических побочных эффектов 2–4 степеней тяжести (20% в противовес 1%), облысения (86% в противовес 25%), и меньшая частота миелосупрессии у пациентов, получавших паклитаксел. В итальянском исследовании сравнивалось применение комбинации доксорубицин-паклитаксел с монотерапией паклитакселом, и его результаты свидетельствовали в пользу последнего по показателям частоты ответа. Совсем недавно в исследовании CALYPSO сравнивалось применение карбоплатина с пегилированным липосомальным доксорубицином (ПЛД) или паклитакселом у 976 женщин с чувствительным к платине рецидивом заболевания. Предварительные результаты, представленные на конференции Американского общества клинической онкологии (ASCO) в 2009 году, засвидетельствовали, что ПЛД-карбоплатин практически не отличается по эффективности от комбинации паклитаксел-карбоплатин, обеспечивая существенное увеличение ВБП (11,3 в противовес 9,4 месяца) и менее токсичен. Исследователи сделали вывод, что GKL карбоплатин можно считать реальной альтернативой комбинации карбоплатин-паклитаксел в лечении чувствительного к платине рака яичников.

Таблица 4A. Паклитаксел при чувствительном к платине рецидиве рака яичников

Исследование Препараты/Схемы n Ответ (%) Комментарии
ten Bokkel Huinink et al. 30-минутная инфузия топотекана (1,5 мг/м2) ежедневно в течение 5 дней каждый 21 день в противо­вес паклитакселу (175 мг/м2)/3 ч. каждый 21 день 226 20,5 в противовес 13,2 (P=0,138) Нейтропению наблюдалась значительно чаще в группе топотекана — 79% в противо­вес группе паклитак­села 23% (P<0,01). Средняя выжи­ваемость 63 в противо­вес 53 неделям.
Piccart et al. Паклитаксел в дозе 175 мг/м2/3 ч. каждые 3 недели, в противовес оксалиплатину в дозе 130 мг/м2/2 ч. каждые 3 недели 86 20 в противовес 38 при чувст­витель­ном заболевании
16 в противо­вес 6 при резис­тентном заболевании
Частота нейтропении 22% в противовес 0%
Нейротоксичность 7% в противовес 9%
Cantu et al. Паклитаксел 175 мг/м2 в/в/3 ч. каждые 3 недели в противовес циклофосфамиду, доксорубицину и цисплатину (CAP) 97 45 в противовес 55 Частота лейкопении 4% в противовес 34%, нейтропении 13% в противовес 36% СОВ 25,8 в противовес 34,7 месяцев (P < 0,043)
Buda et al. Эридоксорубицин + паклитаксел 175/3 ч. каждый 21 день 4–6 циклов в противовес паклитакселу 175 мг/м2/3 ч., каждый 21 день 4–6 циклов 212 37 в противовес 47 Частота нейтропении 37% в противовес 18%
Pujade-Lauraine et al. Исследование 2009 ASCO CALYPSO Карбоплатин с ПЛД в противовес карбоплатину с паклитакселом 976 НД ВБП 11 в противовес 9 месяцев, P < 0,05 В группе ПЛД наблюдалось меньше инфузионных реакций, меньше случав аллопеции и хронической нейротоксичности
Gronlund et al. Паклитаксел (175 мг/м2) /3 ч. с последующим введением карбоплатина ППК 5, каждые 3 недели 241 84 Ретроспективная СОВ 13.1; ВБП 9.7
Gonzalez-Martin et al. Карбоплатин ППК 5 в противовес паклитакселу 175 мг/м2 + карбоплатин ППК 5 81 50 в противовес 76 Не было разности в частоте гематологической токсичности. Мукозит, миальгия/артральгия и периферическая нейропатия чаще встречались в группе комбинированной терапии.
Parmar et al. Паклитаксел 175–185 мг/м2 + цисплатин 50 мг/м2/карбоплатин ППК 5–6 в противовес цисплатину 75 мг/м2/карбоплатин ППК 5–6 802 78 в противовес 69 P = 0,06 СОВ 29 в противовес 24
Сокращения: ППК — площадь под кривой; CAP — циклофосфамид-доксорубицин-цисплатин; в/в — внутривенно; СОВ — средняя общая выживаемость (в месяцах, если не указаны иные единицы измерения); n — количество; НД — нет данных; ВБП — выживаемость без прогрессирования; (в месяцах, если не указаны иные единицы измерения); PLD — пегилированный липосомальный доксорубицин.

Паклитаксел при резистентном к платине раке яичников

Монотерапия таксанами позволяет достичь показателя частоты ответа в пределах 20% при резистентном к препаратам платины раке яичников в исследованиях II и III фаз (см. таблицу 4B). Нет единого мнения относительно оптимальной схемы и дозы паклитаксела при рецидиве рака яичников. В данном исследовании применялись дозы от 135 до 175 мг/м2 каждые три недели инфузией от трех до 24 часов с достижением подобной частоты ответа на лечение. Трехчасовая инфузия чаще сопровождалась развитием нейротоксичности, однако реже — миелосупрессией. В других исследованиях III фазы применяли большие дозы паклитаксела (250 в противовес 175 мг/м2 на одну дозу) с поддержкой гематопоэтическими факторами, при этом удавалось достичь и высоких показателей ответа, однако при этом чаще наблюдалась тромоцитопения, нейропатия и миальгия без соответствующего улучшения показателей выживаемости при использовании высоких доз (P < 0,05). Тигпен (Thigpen et al.) использовал более продолжительную инфузию паклитаксела в дозе 170 мг/м2 в/в в течение 24 часов каждые три недели, при этом частота нейтропении 4 степени тяжести достигала 73%. Еженедельное введение паклитаксела позволяет сохранить противоопухолевую активность при меньшей частоте токсических эффектов, особенно миелосупрессии. Данное утверждение было проверено в ряде исследований у пациенток с рецидивом рака яичников. Маркман (Markman et al.) опубликовал результаты двух исследований II фазы с еженедельным применением паклитаксела, в которых частота ответа на лечение сохранялась в пределах 20–25%. В первом исследовании пятеро из 53 пациентов прекратили лечение по причине токсичности (четверо — из-за периферической нейропатии и один — из-за боли в ногтевых ложах). Во втором исследовании серьезные побочные эффекты наблюдались относительно редко. В подобном исследовании Кита (Kita et al.) применял еженедельно одночасовую инфузию паклитаксела, при этом частота ответа составляла 29% при резистентном к платине раке яичников. Авторы зарегистрировали у своих пациентов частоту нейтропении 3 и 4 степеней тяжести на уровне 24%, однако не было ни одной госпитализации по поводу нейтропенической лихорадки. В другом исследовании 57 пациентов получали еженедельно паклитаксел с достижением частоты ответа 56%, среднего ВБП пять месяцев и средней ОВ 13,7 месяцев. Лишь у двух пациентов наблюдалась нейтропения 2 степени тяжести, однако не было зарегистрировано ни одного случая развития нейтропенической лихорадки. Розенберг (Rosenberg et al.) провел исследование со сравнением применения паклитаксела каждые три недели и введением трети общей дозы раз в неделю, целью которого было использование аналогичной общей дозы паклитаксела в обеих группах исследования. Не наблюдалось разности в эффективности лечения в обеих группах, однако в группе введения препарата раз в неделю было зарегистрировано меньше токсических эффектов (за исключением токсичного влияния на ногти). В другом прогрессивном исследовании комбинированной химиотерапии Гаврилетский (Havrilesky et al.) применил сниженную дозу комбинации карбоплатин-паклитаксел раз в неделю. В данном исследовании у восьми пациентов с резистентным к платине раком яичников частота ответа была на уровне 37,5%, зато у 21 пациента с чувствительным к платине раком частота ответа составляла 100%. Основным токсическим эффектом являлась нейтропения 3 степени тяжести, которая наблюдалась у 32% пациентов.

Таблица 4B. Паклитаксел при резистентном к платине рецидиве рака яичников

Исследование Препараты/Схемы n Ответ (%) Комментарии
McGuire et al. Паклитаксел от 110 до 250 мг/м2/24 ч. каждые 22 дня 40 в целом 25 резистентных 24 Миелосупрессия, ограничивавшая дозу; 2 смертельных случая сепсиса.
Thigpen et al. Паклитаксел 170 мг/м2/в/в/24 ч./каждые 3 недели 43 в целом 27 резистентных 33 Нейтропения 73%
Trimble et al. Паклитаксел 135 мг/м2/в/в/24 ч./ каждые 3 недели 652 22 Лейкопения 78% лихорадка 33%
Инфекции 12%.
Markman et al. Паклитаксел еженедельно 80 мг/м2 53 25 5 пациенток выбыло из исследования по причине токсичности, 4 — в связи с периферической нейропатией, и 1 в связи с болью в ногтевых ложах
Markman et al. Еженедельное введение паклитаксела в дозе 80 мг/м2 48 21 Нейропатия 3 степени тяжести 4%; общая слабость 3 степени тяжести 8%
Kita et al. Паклитаксел в дозе 80 мг/м2/неделю, 1-ч. инфузия в течение 3 недель с 1-недельным перерывом и повторением как минимум дважды 37 в целом 14 резистентных 29 Нейтропения 24%
Kaern et al. Еженедельная инфузия паклитаксела в дозе 80 мг/м2/ч. 57 56 Нейтропения 2 степени тяжести у 2 пациентов
Rosenberg et al. Еженедельное введение паклитаксела 67 мг/м2 в противовес паклитакселу 200 мг/м2 каждые три недели 208 Подобная эффективность в двух группах Гематологические токсические эффекты 3–4 степеней тяжести и не гематологические токсические эффекты наблюдались чаще в группе лечения каждые 3 недели
Havrilesky et al. Карбоплатин ППК 2 и паклитаксел в дозе 80 мг/м2 в дни 1, 8, и 15 28-дневного цикла 28 в целом 8 резистентных 38 Нейтропения 32%
Сокращения: ППК — площадь под кривой; в/в, внутривенно.

Поддерживающая терапия паклитакселом

В рандомизированном исследовании применение 12 месячной поддерживающей терапии паклитакселом в дозе 175 мг/м2 на протяжении трех часов каждые 28 дней у 277 женщин с полным ответом на первичное лечение приводило к улучшению ВБП (28 месяцев в противовес 21 месяцу) по сравнению с тремя месяцами лечения, однако не наблюдалось разности в ОВ при первичном анализе и последующих повторных анализах обновленных данных. Данное исследование было досрочно прекращено комитетом по мониторингу данных после того как приблизительно половина от запланированного числа пациенток была набрана в исследование. Остановка исследования произошла в результате очевидного преимущества показателей ВБП, что и было запланированным конечным результатом данного исследования. Было сделано предположение, что причиной отсутствия разности в ОВ была низкая статистическая мощность исследования в результате преждевременного его прекращения. Кроме того, лечение на момент развития рецидива могло приводить к уравниванию результатов. Следует отметить также, что начальная доза паклитаксела была снижена с 175 до 135 мг/м2. Общая частота нейропатии 2 и 3 степеней тяжести в данном исследовании составляла 14% и 18% соответственно в контрольной группе и группе лечения. Вопреки данным результатам в итальянском исследовании, проведенном Пекорелли (Pecorelli et al.) в 2009 году на материале 200 женщин с первичным полным ответом на лечение, рандомизированных в группы наблюдения (то есть контрольную группу) или шести курсов применения паклитаксела в дозе 175 мг/м2 каждые три недели, при этом разности показателей ВБП или ОВ не прослеживалось. В другом исследовании GOG 212 после полного ответа на первичное лечение сравнивается применение 12 циклов паклитаксела в противовес 12 циклам полиглумекса паклитаксела в противовес наблюдению на моменту развития рецидива. Данное исследование поможет решить вопрос целесообразности поддерживающей терапии.

Комбинирование третьего препарата с карбоплатином и паклитакселом

Недавно несколько исследовательских групп изучало потенциальные клинические преимущества использования комбинаций паклитаксела и карбоплатина с третьим препаратом. Дюбуа (Du Bois et al.) применил комбинацию с эпирубицином, и при этом преимуществ не наблюдалось, Скарфоне (Scarfone et al.) добавил к комбинации топотекан, что также не засвидетельствовало клинических преимуществ. В ключевом анализе клинических исследований GOG 182/ICON5 не было обнаружено доказательств клинических преимуществ добавления топотекана, гемцитабина или липосомального доксорубицина к первичной терапии. Однако были получены оптимистичные результаты добавления гуманизированного моноклонального антитела против сосудистого эндотелиального фактора роста бевацизумаба. В двух небольших исследованиях II фазы были получены оптимистичные результаты при незначительной токсичности. „Лакмусовой пробой” целесообразности добавления бевацизумаба к схемам химиотерапии станут исследования GOG 218 и ICON7. GOG 218 является рандомизированным двойным слепым кооперированным исследованием с плацебо-контролем, в котором изучается эффективность шести или 22-х циклов лечения комбинацией паклитаксел-карбоплатин ± бевацизумаб (http://clinicaltrials. gov/ct/show/NCT00262847). В исследовании ICON7 проверяется подобная гипотеза, однако дозирование и сроки лечения бевацизумабом другие. Набор 1528 пациенток в данное исследование закончился в феврале 2009 года, а результаты будут вскоре опубликованы.

Паклитаксел во внутрибрюшной химиотерапии

Внутрибрюшное (ВБ) распространение является основным видом метастазирования эпителиального рака яичников. Поэтому, применение ВБ химиотерапии всегда было теоретически привлекательным, и эффективность такого лечения изучалась как минимум в трех крупномасштабных рандомизированных исследованиях, в двух из которых применялся паклитаксел. Альбертс (Alberts et al.) опубликовал результаты исследования с применением в/в схемы цисплатин-циклофосфамид по сравнению с ВБ введением комбинации цисплатин-циклофосфамид, и засвидетельствовал преимущества в показателях выживаемости в группе ВБ химиотерапии (41 в противовес 49 месяцев). Основной причиной критики данного исследования стало то, что оно было проведено до эры паклитаксела, поэтому полученные результаты не отражают современные подходы к лечению данного заболевания. Интересно отметить, что в подгруппе пациентов с наименее распространенным заболеванием пользы от применения ВБ метода не наблюдалось. В 2001 году Маркмен (Markman et al.) опубликовал результаты другого крупномасштабного исследования на материале 462 пациентов, рандомизированных в группы шести курсов лечения в/в паклитакселом в дозе 135 мг/м2 в течение 24 часов с последующим в/в введением цисплатина в дозе 75 мг/м2 каждые три недели или же двух курсов карбоплатина в/в с ППК на уровне 9 каждые 28 дней с последующим в/в введением паклитаксела в дозе 135 мг/м2 в течение 24 часов с последующим ВБ введением шести циклов цисплатина в дозе 100 мг/м2 каждые три недели. В данном исследовании были засвидетельствованы преимущества в показателях выживаемости в группе ВБ лечения (52,5 в противовес 63,2 месяца). Данное исследование критиковали за то, что сама химиотерапия скорее, чем ВБ введение препаратов могла привести к увеличению выживаемости, поскольку пациенты в группе ВБ химиотерапии получали два цикла в/в карбоплатина с ППК на уровне 9 перед ВБ химиотерапией, что значительно отличалось от схемы, использовавшейся в группе стандартного лечения. В январе 2006 года Армстронг (Armstrong et al.) опубликовал результаты исследования GOG 172109, в котором пациенток с раком яичников III стадии после оптимальной циторедукции рандомизировали в группу лечения в/в паклитакселом в дозе 135 мг/м2/24 часа с последующим введением в/в цисплатина в дозе 75 мг/м2 или же в группу в/в введения цисплатина в дозе 100 мг/м2 и ВБ инфузией цисплатина на 2-й день и ВБ введением паклитаксела в дозе 60 мг/м2 на 8-й день (группа ВБ терапии). Назначалось шесть циклов лечения каждые три недели. Несмотря на то, что всего 42% пациентов в группе ВБ лечения завершило все шесть циклов химиотерапии, среднее ВБП составляло 18,3 в противовес 23,8 месяца, а средняя ОВ составляла 49,7 в противовес 65,6 месяца в пользу группы ВБ химиотерапии. Следует отметить, что в экспериментальной группе данного исследования применялась 24-часовая в/в инфузия паклитаксела с последующим ВБ введением цисплатина на 2-й день и ВБ введением паклитаксела на 8-й день. Добавление паклитаксела на 8-й день было еще одним модифицирующим фактором помимо метода введения химиотерапии. Часть клиницистов считает, что результаты исследования GOG 172 не значительно лучше тех, которые можно получить при применении в/в схемы введения карбоплатина с трехчасовым введением паклитаксела. Следует отметить увеличение частоты нейтропении, токсических эффектов со стороны пищеварительного тракта, общей слабости, боли и метаболических нарушений в группе ВБ лечения. Кроме того, качество жизни пациенток было значительно ниже в группе ВБ химиотерапии в период ее введения, однако улучшалось через 1 год после окончания лечения. Катетеры для ВБ химиотерапии были причиной боли в животе, тошноты, рвоты, инфекционных осложнений и лихорадки. На основании данных об увеличении выживаемости при применении ВБ химиотерапии в данных трех исследованиях Национальный институт рака США опубликовал клинические рекомендации о целесообразности применения ВБ химиотерапии у женщин с раком яичников. Независимо от того факта, что ВБ терапия является более токсичной, эффективность ни одной из форм ВБ химиотерапии не сравнивалась с современным стандартом лечения, то есть с в/в схемой карбоплатин-паклитаксел.

Токсические эффекты

Гематологические

Основным побочным эффектом паклитаксела является миелосупрессия, преимущественно проявляющаяся в виде нейтропении, при этом тромбоцитопения и анемия развиваются редко. Нейтропения усугубляется при применении высоких доз, при продолжительной инфузии или в случае предшествующего применения миелосупрессивного лечения (например, введение паклитаксела после цисплатина). В Европейско-Канадском исследовании частота миелосупрессии составляла 71% и 18% при соответственно 24-часовом и 3-часовом введении, при этом фебрильная нейтропения наблюдалась только у пациентов, получавших 24-часовую инфузию. Нейтропения развивается через неделю после инфузии паклитаксела, стабилизируется на второй неделе и полностью проходит до третьей недели. Нейтропения не становится тяжелее при последующих циклах лечения, что подтверждает ее некумулятивный характер. Паклитаксел обладает тромбоцитосохраняющим влиянием в отношении тромбоцитопении, обусловленной карбоплатином. Считается, что клинически эффективные дозы паклитаксела можно применять без препаратов-протекторов костного мозга.


Аллергические реакции

Исторически частота серьезных аллергических реакций на паклитаксел достигала 30%, однако в настоящее время данный показатель находится на уровне от 1% до 3% после широкого внедрения профилактики стероидными гормонами и антигистаминными препаратами. В основном, побочные эффекты незначительны (одышка, бронхоспазм, крапивница, гипотензия, сыпь и зуд). Они преимущественно развиваются в пределах первых 10 минут после введения первого или второго цикла, хорошо реагируют на симптоматические мероприятия и не приводят к необходимости отмены лечения. Однако серьезные реакции являются, как правило, тяжелыми, например, анафилаксия, ангионевротический отек или шок, и приводят к отмене лечения с последующей неотложной терапией. Как правило, незначительные побочные реакции не являются предвестником серьезных явлений. Причиной аллергических реакций, скорее всего, является носитель препарата — полиоксиэтилированное касторовое масло, однако таксаны также могут вызывать такие реакции. Следует отметить, что в одном из больших исследований частота развития серьезных явлений была одинаковой независимо от схемы лечения. Доказательства свидетельствуют, что большинство пациенток можно успешно лечить повторно в режиме медленного введения низких доз паклитаксела после премедикации по соответствующей схеме. Маркмен (Markman et al.) засвидетельствовали 100% успех при повторном введении таксанов у 44 пациенток при применении своей схемы премедикации.

Нейромышечные эффекты

В отличие от миелосупрессии периферические нейропатия имеет кумулятивный характер и ее интенсивность увеличивается по мере роста экспозиции к препарату, однако, как правило, исчезает через несколько недель или месяцев после прекращения введения паклитаксела. Нейропатия, связанная с применением паклитаксела, проявляется онемением и парестезиями с распределением по типу перчатки или носка. Она, как правило, симметрична, является сенсорной и моторной, и будет поражать проприоцепцию, чувство вибрации, температуры и укола. Время возникновения — преимущественно несколько недель при применении стандартных доз (от 135 до 250 мг/м2) или же быстрее (24–72 часов) при введении высоких доз (>250 мг/м2). Чаще всего поражаются конечности, лицо (онемение вокруг рта), зрительный нерв (сцинтилирующая скотома), суставы и автономная нервная система. Факторами риска являются: длительное лечение, высокие дозы препарата, алкоголь, диабет и фоновая нейропатия. Часто наблюдается мышечная боль и при введении препарата в дозах свыше от 250 мг/м2 или же в сочетании с препаратами платины может развиться настоящая миопатия. В отличие от гематологических токсических эффектов нейропатия чаще наблюдается при применении более коротких схем введения препарата (менее трех часов). Лечение вызванной паклитакселом нейропатии интенсивно изучается в научных исследованиях. Хотя многие препараты были предложены для лечения неблагоприятных эффектов со стороны нервной системы, лишь немногие из них были изучены и полученные в исследованиях результаты были противоречивыми. Амитриптилин и габапентин с успехом применяются при невропатической боли. Имеющиеся данные свидетельствуют в пользу применения нейропротекторных препаратов, таких как высокие дозы витамина E, глютамин, ламотригин и 2,20-дитио-би-сетанесульфонат натрия (BNP7787, известный под сокращенным названием месна), однако необходимо провести широкомасштабные клинические исследования для введения их в широкую клиническую практику.

Сердечные эффекты

В первых клинических исследованиях паклитаксела рутинно проводился кардиомониторинг в связи с высокой частотой аллергических реакций. Это привело к регистрации нарушений сердечного ритма с достаточно высокой частотой. Клиническое значение указанных нарушений сомнительно, поскольку у большинства пациентов симптомы отсутствовали. Поэтому, нет необходимости проводить рутинный кардиомониторинг у пациентов, получающих паклитаксел. Наиболее распространенным нарушением ритма является бессимптомная транзиторная брадикардия. Также наблюдаются нарушения ритма по типу Мобитц I (феномен Венкебаха), Мобитц II и сердечная блокада третьей степени, однако их частота в большой базе данных НИР США составляет всего 0.1%. Нет доказательств того, что продолжительный прием паклитаксела приводит к нарушению сердечной функции. Однако, кардиомониторинг целесообразен для пациентов с нарушением атриовентрикулярной проводимости или функции желудочков. Доксорубицин в комбинации с паклитакселом усугубляет токсическое воздействие на сердце в большей степени, чем доксорубицин сам по себе. Дексразоксан позволяет уменьшить сердечную токсичность в подобных случаях, однако данные по этому вопросу нельзя назвать зрелыми. В исследовании III фазы с применением трастузумаба с паклитакселом при раке молочной железы частота развития сердечных токсических эффектов увеличивалась, что приводило к необходимости тщательного мониторинга состояния пациентов.

Токсические эффекты со стороны пищеварительного тракта

Обусловленные паклитакселом токсичные эффекты со стороны пищеварительного тракта встречаются редко и к ним, как правило, относятся легкая тошнота, мукозит, диарея и повышение печеночных проб, поэтому рутинное использование средств против тошноты не показано. Есть сообщение об одиночных случаях развития нейтропенического энтероколита, некротического гастроэнтерита, тифлита, гепатотоксичности и панкреатита, особенно при введении высоких доз паклитаксела в комбинации с доксорубицином или циклофосфамидом.

Дерматологические эффекты

Паклитаксел приводит к развитию обратимого облысения. Экстравазация большого объема препарата может привести к повреждению мягких тканей, и были также зарегистрированы одиночные случаи поражения ногтей и реакций в зонах облучения участках, хотя это случается в основном при применении еженедельных схем введения.

Новые формы паклитаксела

В настоящее время производят ряд новых форм выпуска паклитаксела, которые отличаются меньшей токсичностью, более высокой эффективностью и более простым методом введения. Абраксан (Абраксан®) является формой паклитаксела, связанного с альбумином, в котором паклитаксел находится в виде суспензии наночастиц альбумина в физрастворе, который устраняет потребность в кремофоре (Cremophor EL), являющемся традиционным носителем препарата. Кремофор считается ведущим фактором в развитии аллергических реакций на паклитаксел, что приводит к уменьшению скорости инфузии и обуславливает необходимость в премедикации. Абраксан может устранить данные ограничения и позволяет вводить относительно высокие дозы паклитаксела. Фейдер (Fader et al.) успешно пролечили пять пациенток с гинекологической онкологической патологией и тяжелыми аллергическими реакциями на традиционную дозу паклитаксела с применением от 80 до 100 мг/м2 абраксана. Абраксан также может увеличивать внутриопухолевую концентрацию паклитаксела благодаря контролированной рецептором транспортной системе через стенку клетки эндотелия, преодолевая таким образом барьер между кровью и опухолью. Абраксан продемонстрировал высокую активность при метастатическом раке легких и молочной железы, однако профиль токсичности препарата и частоту ответа на его использование при раке яичников следует изучить на материале большого количества пациенток. В исследовании II фазы, Тенериелло (Teneriello et al.) пролечил пациентов с рецидивом чувствительного к платине рака яичников с применением абраксана в дозе 260 мг/м2 в течение 30 минут в первый день 21-дневного цикла (шести циклов или до прогрессирования заболевания). Частота ответа составляла 64% (15 случаев полного ответа и 13 случаев частичного ответа среди 4-х пациенток). Среднее ВБП составило 8,5 месяца. К самым распространенным токсическим эффектам 3–4 степеней тяжести относились нейтропения (24%) и нейропатия (9%). Продолжается несколько других исследований с применением данного препарата. Таксопрексин (Taxoprexin®) — это паклитаксел, связанный с докосагексеноевой кислотой (ДГК), которая легко поглощается опухолевыми клетками. После проникновения в процессе нормального метаболизма кислотный остаток отделяется, оставляя активное вещество. Основным преимуществом ДГК-паклитаксела является его способность проносить намного больше препарата в клетку. Полиглумекс паклитаксела — это конъюгат паклитаксела с поли-L-глутаминовой кислотой, накапливающейся в опухолевой ткани благодаря большей проницаемости сосудов опухоли и отсутствию лимфатического дренирования. Полиглумекс паклитаксела увеличивает экспозицию к активному препарату, сводя к минимуму системное влияние.

Выводы

В течение последних двух десятилетий таксаны стали препаратами первой линии в лечении ряда злокачественных опухолей человека. Паклитаксел воплощает эту концепцию при раке яичников и является современным стандартом первой линии лечения вместе с карбоплатином. После получения доказательств эффективности паклитаксела при раке яичников направлениями последующих исследований стал поиск оптимальной схемы дозирования, оценка эффективности новых и потенциально улучшенных форм выпуска паклитаксела, а также поиск оптимального метода введения.