В ФОКУСЕ ВНИМАНИЯ ОНКОЛОГОВ
Применение гранулоцитколониестимулирующих факторов для профилактики фебрильной нейтропении, возникающей после химиотерапии: систематический обзор и мета-анализ
Сокращенное изложение
K. L. Cooper, J. Madan, S. Whyte et al.
Cooper et al. BMC Cancer 2011, 11:404
ВВЕДЕНИЕ
Нейтропения является серьезным токсическим эффектом многих схем химиотерапии, вынуждающим снижать дозы химиотерапевтических препаратов. Нейтропения 3 и 4 степени тяжести определяется, соответственно, как абсолютное число нейтрофилов <1,0×109/л и <0,5×109/л. Фебрильная нейтропения (ФН) определяется как нейтропения с наличием лихорадки, которая как правило указывает на наличие инфекции, и это осложнение ассоциируется с существенными показателями заболеваемости, смертности и расходованием финансовых ресурсов. Непосредственный риск смертности, ассоциирующейся с ФН, был оценен как 9,5% (95% доверительный интервал [ДИ]: 9,2%, 9,8%) в исследовании, в которое включили 41 779 пациентов с раком, госпитализированных по поводу ФН. Лечение ФН часто требует продолжительной госпитализации, что ассоциируется с расходованием ресурсов и негативными эффектами на качество жизни. В дополнение к этому было продемонстрировано, что эпизод ФН увеличивает риск снижения доз химиотерапевтических препаратов и отсрочивания их введения. Незапланированное снижение доз химиотерапевтических препаратов может увеличить смертность от рака в долгосрочной перспективе; в ретроспективном анализе пациенток с раком молочной железы (наблюдение в динамике 30 лет) показатель выживания составил 40% (95% ДИ: 26%, 55%) среди пациенток, которые получили по крайней мере 85% от запланированной дозы химиотерапевтических препаратов, однако этот показатель составил лишь 21% (95% ДИ: 14%, 26%) среди пациенток, которые получили менее чем 85% дозы.
Рекомбинантные человеческие гранулоцит-колониестимулирующие факторы (Г-КСФ) стимулируют продукцию зрелых, функциональных нейтрофилов. Было продемонстрировано, что Г-КСФ снижают частоту развития ФН, когда они используются с целью профилактики после проведения химиотерапии. В настоящее время часто используются три Г-КСФ: филграстим, пегфилграстим и ленограстим. Филграстим и ленограстим назначаются в виде серий ежедневных инъекций; клинические исследования указывают на то, что в среднем необходимо выполнить 11 инъекций на один цикл химиотерапии, чтобы добиться восстановления абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) до показателей, находящихся в пределах нормального диапазона. Пегфилграстим назначается в виде единственной инъекции на один цикл химиотерапии. Г-КСФ могут назначаться в виде первичной профилактики (в каждом цикле химиотерапии, начиная с первого цикла), либо в виде вторичной профилактики (во всех оставшихся циклах после возникновения нейтропенического события, такого как ФН или пролонгированная тяжелая нейтропения). Общий риск развития ФН зависит от схемы химиотерапии, а также от индивидуальных факторов риска пациента, таких как возраст, общее состояние и стадия заболевания. В рекомендациях EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer), ASCO (American Society of Clinical Oncology) и NCCN (National Comprehensive Cancer Network) предлагают профилактически использовать Г-КСФ в тех случаях, когда риск развития ФН, ассоциирующейся со схемой химиотерапии, превышает или равняется 20%, и профилактика может также рассматриваться, если риск составляет 10–20%, особенно при наличии у пациента дополнительных факторов риска.
В этой статье представлен систематический обзор и мета-анализ эффектов первичной профилактики посредством использования Г-КСФ (пегфилграстим, филграстим или ленограстим) на частоту развития ФН. Эффект каждого Г-КСФ оценивается в сравнении с отсутствием профилактического применения Г-КСФ, а также в сравнении с другими Г-КСФ.
МЕТОДЫ
Стратегия поиска
Нами был выполнен систематический поиск с целью идентификации рандомизированных контролированных исследований (РКИ) пегфилграстима, филграстима или ленограстима, в которых Г-КСФ сравнивались с отсутствием профилактического применения Г-КСФ, а также друг с другом относительно снижения частоты развития ФН, возникающей после химиотерапии. В предыдущем систематическом обзоре (Kuderer и соавт.) был представлен мета-анализ частоты развития ФН, в который включались РКИ первичной профилактики посредством использования Г-КСФ по сравнению с отсутствием первичной профилактики посредством использования Г-КСФ, тогда как в систематическом обзоре Pinto и соавт. был представлен мета-анализ РКИ первичной профилактики посредством использования пегфилграстима по сравнению с филграстимом. Поиск литературы при подготовке этих предыдущих обзоров проводился на протяжении 2006 года. Поэтому мы выполнили поиск в базах данных с 2006 года и до настоящего времени, тогда как исследования, опубликованные до 2006 года, мы идентифицировали из этих двух предыдущих обзоров. Наш поиск был выполнен в декабре 2009 года. Мы провели поиск в следующих базах данных: Medline, Medline in Process, EMBASE, Science Citation Index, Cochrane Database of Systematic Reviews, Cochrane CENTRAL Register of Controlled Trials, Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE), Health Technology Assessment Database и NHS Economic Evaluation Database (NHS-EED).
Критерии включения и исключения
Исследования считались подходящими для включения в анализ, если в них оценивалась первичная профилактика посредством использования Г-КСФ (пегфилграстим, филграстим или ленограстим), который назначался через 1–3 дня после завершения цикла химиотерапии, по сравнению с другим Г-КСФ или по сравнению с отсутствием первичной профилактики посредством использования Г-КСФ. Исследования включались лишь в том случае, если в них сообщалась частота развития ФН. Для сохранения последовательности с двумя существующими систематическими обзорами мы включали в наш обзор лишь исследования взрослых пациентов с раком, у которых имелись солидные опухоли или лимфома. Исследования, в которых разрешалось применение сопутствующей антибиотикопрофилактики, включались лишь в том случае, если идентичная профилактика назначалась в обеих ветвях лечения. Исключались из анализа такие исследования: исследования Г-КСФ, применявшегося с целью лечения ФН; исследования у детей; исследования у пациентов с лейкемией, миелоидными злокачественными заболеваниями или миелодиспластическими синдромами; исследования Г-КСФ, применявшегося при мобилизации стволовых клеток в костном мозге или при трансплантации стволовых клеток периферической крови; экономические анализы; исследования, в которых применялись различные препараты, дозы или схемы химиотерапии в каждой ветви; исследования, в которых применялись различные дозы того же Г-КСФ в каждой ветви; а также исследования, опубликованные на неанглийском языке.
Показатели клинических исходов
Показатель клинического исхода, который оценивался в этом обзоре, представлял собой частоту развития ФН на протяжении всех циклов химиотерапии в пределах каждого исследования. ФН была избрана как ключевой клинический исход вследствие ее непосредственного влияния на заболеваемость, смертность и частоту госпитализации, а также вследствие того, что этот обзор выполнялся параллельно с разработкой экономической модели, в которой частота развития ФН используется как ключевой параметр.
Синтез данных
Этот мета-анализ был выполнен для того, чтобы сравнить эффективность применения Г-КСФ по сравнению с отсутствием профилактики посредством применения Г-КСФ, а также чтобы сравнить разные Г-КСФ между собой относительно снижения частоты развития ФН. Результаты для каждого сравнения были представлены как совокупный относительный риск и 95% ДИ. Хотя между исследованиями существовала клиническая и статистическая гетерогенность, имелось недостаточное количество данных по каждой популяции, чтобы позволить выполнить отдельные анализы. Поэтому для сохранения последовательности с существующими обзорами все отобранные исследования были включены в анализ и была использована модель случайных эффектов.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Число и характеристики включенных исследований
Схема включения исследований в анализ представлена на рисунке 1, и включенные исследования описаны в таблице 1. Исследования, опубликованные в 2006–9 годах, были идентифицированы посредством поиска литературы, а исследования опубликованные до 2006 года, были идентифицированы из двух предыдущих обзоров. В целом, критериям включения отвечали 23 ссылки, имеющие отношение к 25 исследованиям: 5 исследований первичной профилактики пегфилграстимом по сравнению с отсутствием первичной профилактики Г-КСФ (в пределах 4 ссылок); 10 исследований первичной профилактики филграстимом по сравнению с отсутствием первичной профилактики Г-КСФ (в пределах 9 ссылок); 5 исследований первичной профилактики ленограстимом по сравнению с отсутствием первичной профилактики Г-КСФ; и 5 исследований первичной профилактики пегфилграстимом по сравнению с первичной профилактикой филграстимом. Не было идентифицировано ни одного исследования, в котором бы сравнивался ленограстим либо с пегфилграстимом, либо с филграстимом.
Рис. 1. Схема идентификации релевантных исследований.
Исследование | Дизайн исследования | Тип рака | Стадия рака | Возраст пациентов | Схема химиотерапии | N циклов (макс.) | Продолжителность циклов | Ветвь 1: стратегия использ. Г-КСФb | Ветвь 1: N проанализир. | Ветвь 1: дни первичн. профи. Г-КСФ | Ветвь 2: стратегия использ. Г-КСФb | Ветвь 2: N проанализир. | Ветвь 2: дни первичн. профи. Г-КСФ | Определение ФН | |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Пегфилграстим по сравнению с отсутствием первичной профилактики посредством использования Г-КСФ | |||||||||||||||
a Romieu 2007 | РКИ, 2 фаза, отк. | Рак мол. жел. | Стадия II–III, позитивные узлы | Возраст ≥65. Медиана 68, диапазон 65–77 | FEC-100 | 6 (о ФН сообщали лишь в первом цикле) | 3 недели | Пегфилграстим первичн.: 6 мг день 2 | 30 | 1 | Отсут. первичн. Г-КСФ, пегфилграсти вторично (после ФН или нейтропении) | 29 | 0 | Лихор. + АЧН <1×109/л | |
Vogel 2005 | РКИ, фаза 3, ДС | Рак мол. жел. | 62% – стадия IV, 38% – другие стадии | Средний возраст 52, диапазон 21–88 | Доцетаксел 100 мг/м2 | 4 | 3 недели | Пегфилграстим первичн.: 6 мг день 2 | 463 | 1 | Первично плацебо, пегфилграсти вторично (после ФН) | 465 | 0 | Лихор. + АЧН <0,5×109/л | |
a Hecht 2009 | РКИ, фаза 2 | Колорект. Рак | НС | НС | FOLFOX (49%), FOLFIRI (26%), FOIL (25%) | 4 | 2 недели | Пегфилграстим первичн.: 6 мг день 4 | 123 | 1 | Первично плацебо | 118 | 0 | ФН 3-4 степени тяжести (лихор. + АЧН <1×109/л) | |
a Balducci 2007: НХЛ | РКИ, отк. | НХЛ | 38% – стадии I–II, 62% — стадии III–IV | Возраст ≥65. Медиана 72, диапазон 65–88 | CHOP или R-CHOP | 6 | 3 недели | Пегфилграстим первичн.: 6 мг день 2 | 73 | 1 | Отсут. первичн. Г-КСФ, пегфилграсти вторично (на усмотрение врача) | 73 | 0 | Лихор. + АЧН <1×109/л | |
a Balducci 2007: солид опухоли | РКИ, отк. | Солидная опухоль (легкого, яичника, мол. железы) | 31% – стадии I–II, 69% – стадии III–IV | Возраст ≥65. Медиана 72, диапазон 65–88 | Одна из 15 схем с незначительным или средним риском нейтропении | 6 | 3 недели | Пегфилграстим первичн.: 6 мг день 2 | 343 | 1 | Отсут. первичн. Г-КСФ, пегфилграсти вторично (на усмотрение врача) | 343 | 0 | Лихор. + АЧН <1×109/л | |
Филграстим по сравнению с отсутствием первичной профилактики посредством использования Г-КСФ | |||||||||||||||
a del Giglio 2008 | РКИ, ДС | Рак мол. жел. | 21% – стадия II высокого риска, 53% – стадия III, 25% – стадия IV | Средний возраст 51, диапазон 25–75 | Доксорубицин 60 мг/м2/доцетаксел 75 мг/м2 | 4 (о ФН сообщалось лишь в 1 цикле) | 3 недели | Филграстим первичн. (Неупоген или XM02): 5 мкг/кг/д со 2-го дня до 14-го дня или до АЧН = 10×109/л | 276 | От 5 до 14 (медиана 9-10) | Плацебо в 1 цикле; филграстим в последующих циклах | 72 | 0 (цикл 1) | Лихор. + АЧН <0,5 x 109/л | |
Timmer-Bonte 2005 | РКИ, 3 фаза, отк. | МКРЛ | 69% – обширное, 31% – ограниченное | Диапазон возраста 36–81 | CDE | 5 | 3 недели | Филграстим первичн.: 300–450 мкг/д с 4-го дня; проф. Антибиотики | 90 | 10 | Отсут. первич. Г-КСФ; профил. Антибиот. | 85 | 0 | Лихор. + АЧН <0,5×109/л | |
Trillet-Lenoir 1993 | РКИ, ДС | МКРЛ | 64% – обширное, 36% – ограниченное | Медиана 59 | CDE | 6 | 3 недели | Филграстим первичн.: 230 мкг/м2/д с 4-го дня до 14-го дня или до АЧН = 10×109/л | 65 | С 9-го до 14 | Плацебо первичн. | 64 | 0 | Лихор. + АЧН <1×109/л | |
Crawford 1991 | РКИ, ДС | МКРЛ | 72% – обширное, 28% – ограниченное | Диапазон возраста 31–80 | CDE | 6 | 3 недели | Филграстим первичн.: 230 мкг/м2/д с 4-го дня до 14-го дня или до АЧН = 10×109/л | 95 | С 9-го до 14 | Плацебо первичн.; вторично Г-КСФ | 104 | 0 | Лихор. + АЧН <1×109/л | |
Doorduijn 2003 | РКИ, отк. | Агрессивная НХЛ | Стадия II-IV | Возраст ≥65. Медиана 72, диапазон 65–90 | CHOP | 6 до 8 | 3 недели | Филграстим первичн.: 300 мкг/д со 2-го дня до 10-го дня | 197 | 10 | Отсутс. первичн. Г-КСФ | 192 | 0 | ФН не определялась в терминах АЧН | |
Osby 2003 (CHOP) | РКИ, отк. | Агрессивная НХЛ | Стадия II–IV | Возраст ≥60. Медиана 71, диапазон 60–86 | CHOP | 4 до 8 (большинство 8) | 3 недели | Филграстим первичн.: 5 мкг/кг/д со 2-го дня до 14-го дня или до АЧН = 10 x 109/л | 101 | 10 до 14 | Отсутс. первичн. Г-КСФ | 104 | 0 | Лихор. + АЧН <0,5×109/л | |
Osby 2003 (CNOP) | РКИ, отк. | Агрессивная НХЛ | Стадия II–IV | Возраст ≥60. Медиана 71, диапазон 60–86 | CNOP | 4 до 8 (большинство 8) | 3 недели | Филграстим первичн.: 5 мкг/кг/д со 2-го дня до 14-го дня или до АЧН = 10 x 109/л | 125 | 10 до 14 | Отсутс. первичн. Г-КСФ | 125 | 0 | Лихор. + АЧН <0,5×109/л | |
Zinzani 1997 | РКИ, отк. | Агрессивная НХЛ | Стадия II–IV | Возраст ≥60. Диапазон 60–82 | VNCOP-B | 8 | 1 неделя (отличается в альтернат. недели) | Филграстим первичн.: 5 мкг/кг/д с 3-го дня; проф. Антибиотики | 77 | 5 | Отсутс. первичн. Г-КСФ; профил. антибиотики | 72 | 0 | ФН не определялась в терминах АЧН | |
Pettengell 1992 | РКИ, отк. | Агрессивная НХЛ | Любая стадия | Диапазон 16–71 | VAPEC-B | 11 | 1 неделя (отличается в альтернат. недели) | Филграстим первичн.: 230 мкг/м2/д со 2-го дня до 14-го дня или до АЧН = 10 x 109/л; проф. Антибиотики | 41 | 12 | Отсутс. первичн. Г-КСФ; профил. антибиотики | 39 | 0 | Лихор. + АЧН <1×109/л | |
Fossa 1998 | РКИ, фаза 3, отк. | Рак из зарод. клеток | Метастатич., плохой прогноз | Диапазон возр. 15–65 | BEP-EP или BOP/VIP-B | 6 | 3 недели или 10 дней | Филграстим первичн.: 5 мкг/кг/д с 3-го дня до 6-го дня | 129 | 7 до 14 | Отсутс. первичн. Г-КСФ | 130 | 0 | ФН не определялась в терминах АЧН | |
Ленограстим по сравнению с отсутствием первичной профилактики посредством использования Г-КСФ | |||||||||||||||
Chevallier 1995 | РКИ, ДС | Рак мол. железы, воспал. | Неметастатический | Диапазон возраста 23–65 | FEC-высокая доза | 4 | 3 недели | Ленограстим первичн.: 5 мкг/кг/д с 6-го дня | 61 | 10 | Плацебо первич. | 59 | 0 | Лихор. + АЧН <1×109/л | |
Gisselbrecht 1997 | РКИ, ДС | Агрессивная НХЛ | Любая стадия | Диапазон возраста 15–55 | LNH-87 (LNH-87 + рандомизация на антрациклина) | 4 | 2 недели | Ленограстим первичн.: 5 мкг/кг/д с 6-го дня | 82 | 8 | Плацебо первичн. | 80 | 0 | Лихор. + АЧН <1×109/л | |
Bui 1995 | РКИ, ДС | Саркома мягких тканей | Метастатич. или местно распространенная | Диапазон возраста 21–69 | MAID | 6 (о ФН сообщали лишь в первом цикле) | 3 недели | Ленограстим первичн.: 5 мкг/кг/д с 4-го до 14-го дня дня или до АЧ Лихор. + АЧН <1×109/л Н = 30×109/л | 22 | 10 до 14 | Плацебо первично, вторично Г-КСФ | 26 | 0 | Лихор. + АЧН <1×109/л | |
Gebbia 1994 | РКИ, ДС | Различные | Поздняя стадия | Диапазон возраста 40–75 | Различн. | Различн. | Различн. | Ленограстим первичн.: 5 мкг/кг/д | 23 | ≥7 дней | Плацебо первично | 28 | 0 | Лихор. + АЧН <1×109/л | |
Gebbia 1993 | РКИ, ДС | Различные | Поздняя стадия | Диапазон возраста 38–66 | Различные | Различные | Различные | Ленограстим первичн.: 5 мкг/кг/д | 43 | 7 до 10 | Плацебо первично | 43 | 0 | Лихор. + АЧН <1×109/л | |
Пегфилграстим по сравнению с филграстимом (применявшийся на протяжении 10 или 11 дней) | |||||||||||||||
Green 2003 | РКИ, фаза 3, ДС | Рак мол. железы | 28% – стадия 2, 27% – стадия 3, 45% – стадия 4 | Средний возраст 52, диапазон 30–75 | Доксорубицин 60 мг/м2/доцетаксел 75 мг/м2 | 4 | 3 недели | Пегфилграстим первично: 6 мг во 2 день; потом плацебо до 14 дня | 77 | 1 | Филграстим первично: 5 мкг/кг, со 2 дня до 14 дня или до АЧН = 10×109/л | 75 | 11 (медиана) | Лихор. + АЧН <0,5×109/л | |
Holmes 2002: 3 фазы | РКИ, фаза 3, ДС | Рак мол. железы | Высокий риск, стадия II, III или IV
37% – стадия IV |
Средний возраст 51 | Доксорубицин 60 мг/м2/ доцетаксел 75 мг/м2 | 4 | 3 недели | Пегфилграстим первично: 100 мг/кг во 2 день; потом плацебо до 14 дня | 149 | 1 | Филграстим первично: 5 мкг/кг, со 2 дня до 14 дня или до АЧН = 10×109/л | 147 | 11 (среднее) | Лихор. + АЧН <0,5×109/л | |
Holmes 2002: 2 фазы | РКИ, фаза 3, ДС | Рак мол. железы | Высокий риск, стадия II, III или IV
30% – стадия IV |
Средний возраст 49 | Доксорубицин 60 мг/м2/ доцетаксел 75 мг/м2 | 4 | 3 недели | Пегфилграстим первично: 100 мг/кг во 2 день (другие дозовые группы сюда не включены) | 46 | 1 | Филграстим первично: 5 мкг/кг, со 2 дня до 14 дня или до АЧН = 10×109/л | 25 | 10,6;
10,2; 10,4; 11,0; (среднее в циклах 1–4) |
Лихор. + АЧН <0,5×109/л | |
Grigg 2003 | РКИ, фаза 2, ДС | НХЛ | Любая стадия | Возраст ≥60. Медиана 68, диапазон 60–82 | CHOP | 6 | 3 недели | Пегфилграстим первично: 100 мг/кг во 2 день (другие дозовые группы сюда не включены) | 14 | 1 | Филграстим первично: 5 мкг/кг, со 2 дня до 14 дня или до АЧН = 10×109/л | 13 | 10 (среднее) | Лихор. + АЧН <0,5×109/л | |
Vose 2003 | РКИ, фаза 2, отк. | НХЛ (n = 56) или ХЛ (n=4) | Рецидив или рефрактерная | Средний возраст 49. 85% <65 | ESHAP | 4 (о ФН сообщалось лишь в 1 и 2 цикле) | 3 недели | Пегфилграстим первично: 100 мг/кг во 2 день | 29 | 1 | Филграстим первично: 5 мкг/кг, со 2 дня до 12 дня или до АЧН = 10×109/л | 31 | 11 (медиана) | Лихор. + АЧН <0,5×109/л | |
аИсследования, добавленные в результате обновленного поиска. bСтратегия с применением Г-КСФ: Первичная профилактика во всех циклах химиотерапии. Вторичная профилактика во всех циклах химиотерапии после эпизода ФН, после эпизода ФН или нейтропении, либо на усмотрение врача (отмечено в индивидуальных исследованиях). АЧН = абсолютное число нейтрофилов; ДС = двойное слепое; ОД = определение доз; ХЛ = ходжкинская лимфома; НХЛ = неходжкинская лимфома; Отк. = открытое; МКРЛ = мелкоклеточный рак легких. Использованные схемы химиотерапии: BEP/EP = этопозид 100 мг/м2, цисплатин 20 мг/м2, плюс или минус блеомицин 30 Ед. BOP/VIP-B = блеомицин 30 Ед., винкристин 2 мг, цисплатин 20–50 мг/м2/этопозид 100 мг/м2, ифосфамид 1000 мг/м2. CDE = циклофосфамид 1 г/м2, доксорубицин 45–50 мг/м2, этопозид 100–120 мг/м2. CHOP = циклофосфамид 750 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2, винкристин 1,4 мг/м2, преднизолон 100 мг дни 1–5. CNOP = циклофосфамид 750 мг/м2, митоксантрон 10 мг/м2, винкристин 1,4 мг/м2, преднизолон 50 мг/м2 дни 1–5. ESHAP = этопозид 40 мг/м2, метилпреднизолон 500 мг, цисплатин 25 мг/м2/д, цитарабин 2000 мг/м2. FEC-100 = 5-фторурацил 500 мг/м2, эпирубицин 100 мг/м2, циклофосфамид 500 мг/м2. FEC-высокая доза = 5-фторурацил 750 мг/м2, эпирубицин 35 мг/м2, циклофосфамид 400 мг/м2. FOIL = 5-ФУ, оксалиплатин, иринотекан, лейковорин. FOLFIRI = 5-ФУ, иринотекан, лейковорин. FOLFOX = 5-ФУ, оксалиплатин, лейковорин. LNH-87 = циклофосфамид 1200 мг/м2 день 1, виндезин 2 мг/м2 дни 1 и 5, блеомицин 10 мг дни 1 и 5, преднизолон 60 мг/м2 дни 1–5, метотрексат 15 мг, либо с доксорубицином 75 мг/м2 либо митоксантроном 12 мг/м2 день 1. MAID = месна, доксорубицин, ифосфамид, дакарбазин. RCHOP = CHOP плюс ритуксимаб. TAC = доксорубицин 50 мг/м2, циклофосфамид 500 мг/м2, доцетаксел 75 мг/м2. VAPEC-B = винкристин 1,4 мг/м2, доксорубицин 35 мг/м2, преднизолон 50 мг/д (после этого дозу постепенно снижают), этопозид 100 мг/м2, циклофосфамид 350 мг/м2, блеомицин 10 мг/м2. VNCOP-B = винкристин 2 мг, митоксантрон 10 мг/м2, циклофосфамид 300 мг/м2, этопозид 150 мг/м2, преднизон 40 мг, блеомицин 10 мг/м2. |
В предыдущий систематический обзор профилактического использования Г-КСФ было включено лишь одно исследование пегфилграстима по сравнению с отсутствием первичной профилактики посредством использования Г-КСФ. Наш поиск литературы позволил идентифицировать 4 дополнительные РКИ пегфилграстима по сравнению с отсутствием первичной профилактики посредством использования Г-КСФ, которые проводились в популяциях пациентов с колоректальным раком, раком молочной железы, неходжкинской лимфомой и различными солидными опрухолями; в последние три исследования включались лишь пожилые пациенты. В нашем обзоре мы также идентифицировали дополнительное большое РКИ филграстима по сравнению с отсутствием первичной профилактики посредством использования Г-КСФ при раке молочной железы.
Была выявлена гетерогенность между исследованиями всех трех Г-КСФ в терминах типа рака, возраста пациентов, схемы химиотерапии, количества циклов химиотерапии и продолжительности цикла (таблица 1). Филграстим и ленограстим обычно назначались на протяжении 10–14 дней в тех исследованиях, в которых продолжительность химиотерапевтического цикла составляла 3 недели (и на протяжении меньшего количества дней в небольшом числе исследований с более короткой продолжительностью цикла). Ветвь сравнения в некоторых исследованиях представляла собой вторичную профилактику посредством использования Г-КСФ у тех пациентов, у которых произошло событие ФН, и в некоторых исследованиях позволялось профилактическое использование антибиотиков в обеих ветвях. Некоторые исследования были открытыми, а не двойными слепыми.
Эффективность Г-КСФ относительно снижения частоты развития фебрильной нейтропении
Относительные риски развития ФН представлены на рисунке 2 для исследований первичной профилактики посредством использования Г-КСФ по сравнению с отсутствием первичной профилактики этими препаратами, а на рисунке 3 для исследований пегфилграстима по сравнению с филграстимом. Совокупные относительные риски для каждого сравнения Г-КСФ суммированы в таблице 2. Первичная профилактика посредством использования каждого Г-КСФ существенно снижала риск развития ФН по сравнению с отсутствием первичной профилактики этими препаратами, при этом показатели относительных рисков составили 0,30 (95% ДИ: 0,14–0,65) для пегфилграстима, 0,57 (95% ДИ: 0,48–0,69) для филграстима и 0,62 (95% ДИ: 0,44–0,88) для ленограстима. В целом, относительный риск развития ФН при использовании первичной профилактики любым Г-КСФ по сравнению с отсутствием первичной профилактики этими препаратами составил 0,51 (95% ДИ: 0,41–0,62).
Рис. 2. Первичная профилактика посредством использования Г-КСФ по сравнению с отсутствием первичной профилактики посредством использования Г-КСФ: Частота развития ФН. Типы рака для каждого исследования представлены после автора и даты. CHOP и CNOP = схемы химиотерапии для НХЛ (см. сноски в таблице 1); НХЛ = неходжкинская лимфома; МКРЛ = мелкоклеточный рак легкого; солид = солидные опухоли. *Указывает исследования, в которые включали пациентов в возрасте ≥60 или ≥65 лет.
Рис. 3. Пегфилграстим по сравнению с филграстимом: частота развития ФН. Типы рака для каждого исследования представлены после автора и даты. ХЛ = ходжкинская лимфома; НХЛ = неходжкинская лимфома; *Указывает исследования, в которые включали пациентов в возрасте ≥60 или ≥65 лет.
Таблица 2. Итоговые данные о частоте развития фебрильной нейтропении, основывающиеся на мета-анализе исследований Г-КСФ
Лечение 1 | Лечение 2 | Кол-во исследований | Число пациентов | Относительный риск ФН (95% ДИ) | Показатель р | I2 (гетерогенность) |
---|---|---|---|---|---|---|
Пегфилграстим | Отс-е перв. профил. Г-КСФ | 5 | 2060 | 0,30(0,14–0,65) | p = 0,002 | 76% |
Филграстим | Отс-е перв. профил. Г-КСФ | 10 | 2183 | 0,57(0,48–0,69) | p < 0,00001 | 50% |
Ленограстим | Отс-е перв. профил. Г-КСФ | 5 | 467 | 0,62(0,44–0,88) | p = 0,007 | 64% |
Любой Г-КСФ | Отс-е перв. профил. Г-КСФ | 20 | 4710 | 0,51(0,41–0,62) | p < 0,00001 | 74% |
Пегфилграстим | Филграстим | 5 | 606 | 0,66(0,44–0,98) | p = 0,04 | 0% |
На рисунках 2 и 3 проиллюстрирован тип рака для каждого исследования, а также выделены исследования, в которые включались популяции пациентов в возрасте ≥60 или ≥65 лет. Не было выявлено четких различий в эффективности Г-КСФ между типами рака, а также в исследованиях, которые ограничивались популяциями пожилых пациентов. Поскольку в большинстве исследований филграстим и ленограстим назначались на протяжении 10–14 дней (при 3-недельных циклах химиотерапии), было недостаточно данных, чтобы оценить эффекты лечения Г-КСФ более короткой продолжительности.
Когда провели сравнение эффективности различных Г-КСФ, то относительный риск развития ФН при использовании пегфилграстима по сравнению с филграстимом составил 0,66 (95% ДИ: 0,44–0,98). Не было ни одного исследования, в котором бы непосредственно сравнивали ленограстим с любым другим из двух Г-КСФ.
ОБСУЖДЕНИЕ
Наш систематический обзор и мета-анализ подтверждают и усиливают ранее полученные доказательства того, что первичная профилактика каждым из трех Г-КСФ является эффективной относительно снижения риска развития ФН после химиотерапии. Особенно нужно отметить, что в нашем систематическом обзоре удалось идентифицировать 4 дополнительных РКИ, в которых сравнивался пегфилграстим с отсутствием первичной профилактики посредством использования Г-КСФ, тогда как на момент подготовки предыдущего систематического обзора в наличии было лишь одно РКИ, в котором проводилось такое сравнение. Хотя эти 5 РКИ, в которых сравнивался пегфилграстим с отсутствием первичной профилактики посредством использования Г-КСФ, были гетерогенными в терминах клинической популяции и схемы химиотерапии, совокупный относительный риск указывает на существенный эффект пегфилграстима относительно снижения частоты развития ФН. Филграстим и ленограстим также существенно снижали частоту развития ФН.
Этот обзор также усиливает доказательную базу относительно сравнительной эффективности трех Г-КСФ; особенно это касается сравнения пегфилграстима (Г-КСФ, который назначается один раз на цикл) с филграстимом (Г-КСФ, который должен назначаться ежедневно). Мета-анализ 5 РКИ свидетельствует о том, что частота развития ФН была существенно ниже после первичной профилактики пегфилграстимом, чем при использовании с этой целью филграстима. Это согласуется с тем фактом, что снижение риска развития ФН при использовании пегфилграстима по сравнению с отсутствием первичной профилактики посредством использования Г-КСФ было более выраженным, чем снижение риска, наблюдавшееся при использовании филграстима по сравнению с отсутствием первичной профилактики посредством использования Г-КСФ.
Как уже обсуждалось в предыдущих обзорах, наблюдалась гетерогенность между исследованиями в терминах клинической популяции (возраст пациентов, тип рака), схемы химиотерапии, продолжительности цикла химиотерапии и их количества. Соответственно, гетерогенность также наблюдалась и между полученными в исследованиях результатами. Поэтому все исследования были включены в один анализ (субанализы не проводились). Не было выявлено четких различий в эффективности Г-КСФ между разными типами рака, а также в исследованиях, в которые включались лишь популяции пожилых пациентов. Однако, учитывая вариабельность клинических популяций и соответствующий высокий уровень гетерогенности, нужно соблюдать осторожность, применяя полученные результаты к индивидуальным клиническим обстоятельствам.
ВЫВОДЫ
Этот систематический обзор и мета-анализ демонстрируют, что первичная профилактика посредством использования пегфилграстима, филграстима и ленограстима является эффективной относительно снижения риска развития ФН у взрослых пациентов, получающих химиотерапию по поводу солидных опухолей или лимфомы. В дополнение к этому, хотя и существовала гетерогенность между разными исследованиями, мета-анализ указывает на то, что пегфилграстим снижает риск развития ФН в большей степени, чем филграстим.