КОНСУЛЬТАНТ

ЕФЕКТИВНІСТЬ І БЕЗПЕКА ПСИХОФАРМАКОЛОГІЧНИХ ЛІКІВ ПРИ ПСИХІАТРИЧНИХ ПРОЯВАХ НЕВРОЛОГІЧНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ

Проблемний огляд

Багато неврологічних захворювань, включаючи хворобу Альцгаймера (ХА), післяінсультні стани, черепно-мозкову травму (ЧМТ) й епілепсію, супроводжуються психіатричною симптоматикою. Ці проблеми коливаються від емоційної нестабільності і збудження до делірію. Актуальні докази свідчать, що ранні терапевтичні втручання щодо згаданих порушень, зокрема депресивних епізодів, знижують показники захворюваності та смертності в цій популяції пацієнтів. Застосування в останніх психофармакологічних агентів ускладнене багатьма ризиками і побічними ефектами та різними міжмедикаментозними взаємодіями.

У цій статті систематично розглянуто найпоширеніші психіатричні прояви у практиці невролога — депресія, манія, психоз, тривожність та інші стани, діагностично верифіковані з допомогою DSM-IV.

ХВОРОБА АЛЬЦГАЙМЕРА

ХА є поширеним станом, що, наприклад, лише в США уражає понад 2 млн. осіб. Окрім домінуючого синдрому когнітивної дисфункції, в таких пацієнтів наявні емоційні й поведінкові порушення, не є рідкістю збудження і психоз.

Депресія

Депресія належить до найпоширеніших проявів ХА, виявляється у 20–25% таких хворих і часто передує розвитку когнітивних розладів. Вона належить до найважливіших факторів ризику суїциду і тому її слід агресивно лікувати для мінімізації таких негативних наслідків. Крім того, наявність депресії погіршує психологічне функціонування в осіб із вже існуючими порушеннями. При її лікуванні на фоні ХА треба брати до уваги, що пацієнти похилого віку є більш чутливі до побічних ефектів антидепресантів. Це пояснюється зниженим кліренсом, а також вищою ймовірністю міжмедикаментозних взаємодій внаслідок частої поліпрагмазії у геріатричній популяції. Слід уникати антидепресантів з холінолітичним впливом, особливо трициклічних (ТЦА), оскільки вони спричиняють широкий діапазон когнітивних проблем, починаючи від утрудненої концентрації уваги та погіршення пам’яті й закінчуючи явною дезорієнтацією та делірієм. Підвищений ризик неврологічних ускладнень виправдовує повільне титрування цих агентів порівняно з їх застосуванням у молодих хворих.

ТЦА також можуть викликати ортостатичну гіпотензію, тахікардію, розлади серцевої провідності, холінолітичні токсичні симптоми (затримку сечовипускання, закрепи, сухість у роті, бронхоспазм, закритокутову глаукому). Їх застосування при ХА асоціюється з підвищеною захворюваністю і смертністю.

Більшість оцінювальних досліджень, присвячених вивченню ефективності антидепресантів для лікування депресії у хворих на ХА, стосувалися ТЦА, котрі не засвідчили якихось переваг над плацебо.

Дослідження селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) виглядають більш обіцяючими. Циталопрам засвідчив свої переваги над плацебо у терапії депресії при ХА, хоч і в невеликій вибірці осіб. У дослідженні DIADS (The Depression in Altzheimer’s Disease Study) вивчали ефективність та безпеку сертраліну для контролю депресивних симптомів при деменції альцгаймерівського типу, і він засвідчив чітке їх зменшення. Водночас згаданий препарат жодним чином не вплинув на когнітивні порушення. Це свідчить, що немає явної кореляції між фармакологічно індукованою стабілізацією настрою і поліпшенням когнітивних розладів — факт, котрий можна пояснити лише різним патогенезом.

Психостимулятори типу декстроамфетаміну або метилфенідату часто застосовуються як альтернативнй підхід лікування депресії при ХА. Проте, незважаючи на їх широке використання, наявні лише поодинокі докази про корисність цих ліків у такому аспекті. Вони досить добре переносяться, найчастіші побічні ефекти — гіпертензія, тахікардія й анорексія.

Нові антидепресанти (наприклад мітразапін) і селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну (СІЗЗСН) типу венлафактину і дулоксетину застосовуються для контролю депресії на фоні ХА, хоча приймання рішення щодо їх призначення обмежене дуже невеликою кількістю доказів контрольованих досліджень. Загалом, порівняно з ТЦА, СІЗЗС виглядять агентами, що мають кращий профіль переносимості, незважаючи на ризик збудження, неспокою, тремору, тривожності та розладів сну, котрі ускладнюють клінічну картину основного захворювання. Лікарі також повинні пам’ятати при рідкісний, але тяжкий стан — серотоніновий синдром, що асоціюється із призначенням серотоніноміметиків.

Манія/збудження/неспокій

Для невідкладного лікування манії, особливо змішаної, переважно застосовуються вальпроати. І хоча ці медикаменти не схвалені FDA для лікування поведінкових порушень при ХА, їх усе частіше призначають у цьому аспекті.

Ефективність вальпроатів для контролю поведінкових розладів в осіб із ХА оцінювали в чотирьох плацебо-контрольованих дослідженнях. Їх результати дещо двозначні, оскільки лише два з них підтвердили переваги названих ліків над плацебо. Вальпроати добре переносилися і засвідчили свої переваги при ініціації з мінімальних доз із поступовим титруванням до цільових доз 500–1000 мг/добу.

У відкритому дослідженні циталопраму при аберантній моторній поведінці (гіперкінези і споріднені стани) при ХА цей препарат спричиняв більш ніж 50% зниження цільових проявів і добре толерувався. Недоліком цього дослідження була невелика вибірка хворих і відсутність групи плацебо.

Карбамазепін засвідчив певні переваги при лікуванні агресії на фоні ХА, хоча його використання й обмежується значною токсичністю (агранулоцитоз і апластична анемія). Крім того, цей медикамент належить до автоіндукторів власного метаболізму. Аналогічна ситуація і з літієм. Нейротоксичність, нефротоксичність і ризик гіпотиреозу на фоні прийому названого агента вимагають уважної оптимізації і титрування доз. Літій не рекомендують для базисного, а лише для допоміжного лікування при нормальній функції нирок. Якщо ж його і призначають, потрібен регулярний моніторинг рівня препарату в крові, а також функцій щитоподібної залози і нирок.

Психоз

Психоз, що найчастіше проявляється як галюцинації (зорові), марення, дезорганізований процес мислення і неадекватна поведінка, є частим проявом при ХА. Директиви з лікування згаданого стану досить обмежені через відсутність добре контрольованих досліджень. Стрижнем терапії тут залишаються нейролептики — типові й атипові. Типові (або конвенційні) антипсихотики (наприклад гадоперидол, хлорпромазин, тіоридазин, перфеназин) реалізують свій вплив через блокування дофамінових рецепторів 2-го типу, що також спричиняє більшість їх побічних ефектів (паркінсонізм, акатизія, ортостатична гіпотензія, сухість у роті, негативні психіатричні симптоми). Атипові нейролептики є антагоністами як дофаміну, так і серотоніну — через це частота екстрапірамідних побічних ефектів (ЕПЕ) при їх призначенні є набагато нижчою.

Систематичний огляд рандомізованих, плацебо-контрольованих досліджень використання атипових антипсихотиків у лікуванні агресії та психозу на фоні ХА засвідчив, що рисперидон і оланзапін сприятливо діють на психотичну симптоматику, але їх широке застосування обмежується серйозними ускладненнями. Призначення рисперидону пов’язане із 4-кратним зростанням ризику нейросудинних епізодів (включно з інсультом), через що цей препарат був включений до застережного списку FDA. Згодом туди долучили арипіпразол і оланзапін, якщо їх застосовувати при деменції. Оланзапін також асоціюється із сонливістю, нестійкістю ходи та зростанням частоти інших побічних ефектів порівняно із плацебо. Більшість даних щодо кветіапіну походять із 52-місячного відкритого дослідження, в котрому виявлено, що він добре переноситься і має лише легко-помірні побічні впливи — сонливість, запаморочення і гіпотензію. Попередні повідомлення вказують на те, що арипіпразол не кращий від плацебо для поліпшення психозу в дементних хворих, водночас він супроводжується такими ускладненнями, як інфекції сечовивідних шляхів, сонливість, бронхіт і ЕПЕ.

У дослідженні CATIE-AD (Клінічне дослідження інтервенційної ефективності антипсихотиків при ХА), фінансованому Національним інститутом психічного здоров’я США, поставили за мету оцінити ефективність атипових нейролептиків (оланзапіну, кветіапіну і рисперидону) при ХА порівняно із плацебо. Результати не засвідчили якихось достовірних переваг від лікування в основній групі. Рисперидон і оланзапін продемонстрували зростання рівня відмов від препарату внаслідок побічних ефектів порівняно із контролем. Холінолітичні впливи багатьох препаратів цього класу можуть призводити до погіршення когнітивних функцій при деменції.

У рандомізованому, подвійно сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні порівнювали циталопрам, перфеназин і плацебо в терапії психозу у недепресивних пацієнтів із ХА (85 осіб) і виявили перевагу першого для контролю збудження, психозу й емоційної лабільності. Є виправданими подальші порівняльні дослідження циталопраму і нейролептиків (як типових, так і атипових).

Загалом існує мало рандомізованих, плацебо-контрольованих досліджень, висновки яких можна було би взяти як директиви для лікування поведінкових порушень при ХА. Перед ініціацією специфічного медикаментозного лікування рекомендують проведення ретельної оцінки всіх ризиків і переваг антипсихотиків у визначеній популяції хворих. Загалом більшість авторів не заохочують довготермінове призначення названих ліків, хоча, існують окремі ситуації, коли при нетривалому їх прийомі позитиви більш очевидні.

Тривожність

Є мало даних щодо лікування симптомів тривожності при ХА, незважаючи на той факт, що вони поширені на ранніх стадіях основного захворювання. Численні дослідники не рекомендують використовувати бензодіазепіни для лікування супутньої тривожності на фоні деменції, оскільки бракує інформації щодо їх ефективності. Більше того, є численні підстави вважати, що даний клас медикаментів небажаний в цій популяції пацієнтів внаслідок дуже несприятливого профілю безпеки. Седація, антероградна амнезія, дезорієнтація, делірій, нестійкість ходи із падіннями та травмами, парадоксальне поведінкове розгальмування — це лише неповний список побічних ефектів транквілізаторів при ХА.

Антидепресанти є медикаментами вибору при тривожних розладах, вони можуть відігравати свою роль у лікуванні проявів цих станів, асоційованих із ХА. Проте брак детальних даних щодо їх ефективності не дає можливості вважати такі ліки як терапевтичний вибір.

Делірій

Делірій — частий стан при ХА, він асоціюється із високим рівнем інвалідизації і смертності. Його лікування — це лікування причин у комплексі із терапією поведінкових компонентів — збудження, розладів сну, психозу. Нейролептики часто застосовуються при делірії, незважаючи на відсутність висновків рандомізованих, плацебо-контрольованих, подвійно сліпих досліджень щодо їх ефективності та безпеки. Найчастіше призначають галоперидол, оланзапін, рисперидон, кветіапін, міансерин і хлорпромазин.

Існують вагомі докази на користь того, що названі медикаменти скоріше ефективні у терапії власне делірію, а не психозу чи збудження. В одному огляді припускають, що в цій популяції хворих краще застосовувати нейролептики в низьких дозах, постійно оцінювати стан хворого і проводити ЕКГ-монітринг для виявлення можливої пролонгації комплексу QT. Проте найсерйознішим, хоча й рідкісним їх ускладненням залишається злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС). Його проявами є делірій, гіпертермія, вегетативні симптоми. Інколи він призводить до летального наслідку і, згідно з деякими повідомленнями, частіше трапляється при соматичних захворюваннях. Рекомендації Американської психіатричної асоціації щодо лікування делірію включають 1–2 мг галоперидолу перорально кожні 4 години або 0,25–0,5 мг кожні 4 години в осіб похилого віку із врахуванням можливих побічних ефектів.

ЧЕРЕПНО-МОЗКОВА ТРАВМА

Лікування психіатричних наслідків ЧМТ не отримало належної уваги, зокрема в контексті контрольованих досліджень. Останнім часом ситуація змінюється. По-перше, ЧМТ залишається однією з провідних причин захворюваності та смертності в осіб віком до 45 років, а смертність від неї поступово зменшується завдяки поліпшенню систем безпеки автомобілів. По-друге, згідно з різними першоджерелами, поранені солдати, що служили в Афганістані та Іраку, мали набагато вищі рівні виживання, порівняно із попередніми війнами, що пояснюється вдосконаленим захистом і ліпшим (та швидшим) медичним забезпеченням.

Зростання рівня виживання спричинило збільшення популяції осіб, що перенесли ЧМТ, і необхідності лікувати збудження, психоз, емоційну лабільність і депресію в таких пацієнтів. У посібнику “Нейропсихіатрія черепно-мозкової травми” авторів Silver and Yudofsky (1994 р.) запропоновано 5 визначальних принципів лікування психіатричних ускладнень нейротравми: 1) початок фармакотерапії з малих доз і повільне титрування; 2) проведення терапевтичних випробувань усіх медикаментів; 3) неперервна оцінка клінічного стану пацієнта; 4) моніторинг міжмедикаментозних взаємодій при поліпрагмазії; 5) посилення часткової терапевтичної реакції.

Депресія

Депресія — найпоширеніший емоційний розлад після ЧМТ, її частота в таких випадках сягає 10–77%. У терапії післятравматичної депресії препаратами першого вибору залишаються СІЗЗС. Це пояснюється їх ефективністю у полегшенні симптоматики великого депресивного розладу та сприятливим профілем безпеки. Сертралін засвідчив свої переваги у лікуванні депресії на фоні ЧМТ із полегшенням розладів пам’яті, дратівливості, агресії та загального функціонування. Згідно з деякими повідомленнями, призначення флуоксетину після нейротравми асоціювалося із розвитком судом і несприятливих міжмедикаментозних взаємодій, хоч їх слід сприймати із застереженням. Пароксетин може погіршувати показники когнітивного функціонування внаслідок холінолітичної дії.

Згідно з даними, наведеними в кількох статтях, венлафаксин і бупропіон покращували компульсивну і тривожну поведінку після ЧМТ, але це не стосувалося депресії. Оскільки другий з них може знижувати судомний поріг у здорових пацієнтів, його з великою обережністю призначають хворим із високим ризиком посттравматичної епілепсії. ТЦА слід уникати або призначати із застереженням через їх сильні холінолітичні впливи, що негативно впливають на пізнавальні функції, підвищують ймовірність делірію та кардіотоксичності й асоціюються з високим індексом летальності при передозуванні.

Як і у випадку із депресією на фоні ХА, стимулюючі агенти можуть бути корисні й володіють сприятливим профілем безпеки.

Манія/збудження/неспокій

Приблизно у 10% хворих після ЧМТ відзначають симптоми, сумірні із манією. Згідно з директивами Американської психіатричної асоціації від 2000 року, визнаними агентами вибору для лікування біполярної манії є вальпроати, карбамазепін, літій і нові нейролептики, котрі застосовуються як монотерапія чи в комбінаціях. Аналогічна стратегія (окрім літію) пропонується для полегшення посттравматичних проявів, хоча вона й не обґрунтована в контрольованих дослідженнях на великих групах пацієнтів.

У літературі існують численні повідомлення про ефективність вальпроатів, карбамазепіну і літію у полегшенні симптомів манії після ЧМТ. Побічними ефектами перших залишаються седація, гастроентерологічні (зокрема печінкові) порушення. Використання карбамазепіну обмежується його вираженими міжмедикаментозними взаємодіями, значною ймовірністю агранулоцитозу, синдрому Стівенса-Джонсона й апластичної анемії. При призначенні літію існує значна ймовірність нейро- і нефротоксичності. Для всіх вищеназваних ліків рекомендують проведення ретельного моніторингу у крові.

У сучасній літературі немає згадок про дослідження, присвячені застосуванню нейролептиків у лікуванні посттравматичної манії.

Збудження належить до найпоширеніших поведінкових розладів при ЧМТ і може серйозно впливати на лікування таких хворих, наприклад, при встановленні крапельниць. Фармакотерапія для контролю збудження після нейротравми включає зазвичай нормотиміки, антидепресанти і антипсихотичні засоби.

У серії випадків пацієнтів із посттравматичними поведінковими проблемами вальпроати засвідчили зниження агресії і поліпшення контролю над власне поведінкою, проте це не корелювало із результатами нейропсихологічного тестування.

У серії випадків (7 осіб) і відкритому дослідженні (10 осіб) карбамазепін приводив до поліпшення поведінкових дисфункцій після ЧМТ, але такі результати обмежувалися невеликою вибіркою. Існує одне повідомлення про регрес агресивної поведінки при комбінованому призначенні карбамазепіну і ламотриджину, хоча залишається незрозумілим, чи був він наслідком монотерапії, чи синергічної дії препаратів.

Антидепресанти, зокрема СІЗЗС, рутинно застосовуються для лікування збудження, вторинного щодо ЧМТ. Кілька одинично сліпих і відкритих досліджень із сертраліном, пароксетином і циталопрамом продемонстрували ефект цих агентів у поліпшенні агресії.

Типові нейролептики, зокрема галоперидол, часто призначаються для лікування збудження, агресії і неспокою, асоційованих із нейротравмою. Доступність цього препарату для внутрішньом’язового введення дає можливість використовувати його в невідкладних умовах. Слід пам’ятати, що типові антипсихотики (включаючи власне галоперидол) часто викликають серйозні неврологічні ускладнення, наприклад, пізню дискінезію, ЕПЕ і акатизію, котрі також асоціюються із неспокоєм та збудженням. Крім того, вони погіршують когнітивні процеси через холінолітичну дію. Є повідомлення, що новий нейролептик рисперидон знижував рівень неспокою при ЧМТ. Незважаючи на відсутність контрольованих досліджень щодо згаданих ліків, вони відіграють свою роль у лікуванні збудження в дібраних групах хворих, що ґрунтується на їх ефективності у полегшенні симптомів при шизофренії і гострій манії. Разом з тим зростає занепокоєння щодо побічних ефектів цих медикаментів — пролонгації періоду післятравматичного відновлення, когнітивного погіршення, ЕПЕ. Більшість авторів із застереженням рекомендують тривале застосування нових нейролептиків, беручи до уваги їх схильність спричиняти діабет, ожиріння і гіперліпідемію.

Психоз

Психотичні симптоми (марення, галюцинації, дезорганізоване мислення) трапляються у 9% осіб після ЧМТ. Для їх лікування перевагу віддають атиповим нейролептикам, враховуючи нижчий рівень супутніх медикаментозних ускладнень Це підтверджено кількома одиничними повідомленнями, де вивчали, зокрема, рисперидон.

Тривожність

Поширена при нейротравмі. Не існує рандомізованих, подвійно сліпих, контрольованих досліджень з лікування цієї категорії пацієнтів.

В одному з останніх оглядів автори рекомендують лікування, тотожне тому, що використовують у тривожних пацієнтів без ЧМТ. Бензодіазепіни загалом не рекомендуються через їх потенціал спричинити седацію, розлади пам’яті, залежність, парадоксальне розгальмування при відміні. Якщо ж і виникає потреба у призначенні названих ліків, перевагу слід віддавати короткотривалим агентам — лоразепаму або оксазепаму. У цій популяційній групі можна використовувати ансіолітик буспірон, оскільки він не має побічних впливів бензодіазепінів, хоча, порівняно з останніми, починає діяти повільніше.

Сьогодні психотропами першого ряду в лікуванні тривожних розладів серед нетравматичних хворих залишаються СІЗЗС, а не ТЦА. Це пояснюється тим фактом, що останні асоціюються з ортостатичною гіпотенцією, кардіотоксичністю і знижують судомний поріг.

Делірій

Хоча ЧМТ і належить до можливих етіологічних чинників делірію, щодо цього проведено мало рандомізованих контрольованих досліджень. Згідно з поодинокими повідомленнями, в окремих хворих ефективні антипсихотики, зазвичай галоперидол.

ПІСЛЯІНСУЛЬТНІ СТАНИ

У пацієнтів, що вижили після інсульту, найчастішим психіатричним симптомом є депресія. Ранні дослідження засвідчили кореляцію між судинним правобічним лобним чи тім’яним ураженням та ймовірністю післяінсультної депресії. Манія та психотичні епізоди трапляються набагато рідше. Згідно з висновками одного з останніх досліджень, манія виникає менш ніж в 1% післяінсультних пацієнтів, а депресія — у 30–40%.

Депресія

Існує кілька подвійно сліпих, рандомізованих, плацебо-контрольованих досліджень застосування антидепресантів після гострих цереброваскулярних катастроф. В одному з них оцінювали флуоксетин у лікуванні депресії — цей препарат не відрізнявся від плацебо за показниками шкали Гамільтона в ініціальній фазі; при переході у відкриту фазу пацієнти, що продовжували приймати медикамент, відзначали поліпшення депресивних симптомів. Отже, тестований агент корисний у післяінсультних пацієнтів, але лише при тривалому прийомі.

Метааналіз терапевтичних досліджень у дібраних категоріях судинних хворих довів достовірну реакцію на антидепресанти. Крім того, тривалість терапії позитивно корелює зі ступнем поліпшення депресивних ознак. Рекомендованими ліками цього класу є флуоксетин, сертралін, пароксетин, циталопрам, нортриптилін, тразодон, ребоксетин і анірацетам.

Подібно до психостимулюючих агентів при депресії на фоні ХА, названі препарати можуть бути корисними і в лікуванні післяінсультної депресії.

Манія/збудження/неспокій

Маніакальні епізоди є рідкісними після нейросудинних подій. Більшість даних щодо цих станів походить із поодиноких повідомлень. В одному з них засвідчено вплив вальпроату на емоційну лабільність у пацієнта із правобічним інсультом і системним червоним вовчаком, в іншому — переваги оланзапіну (12 місяців лікування) у хворого з маніакальними станами після інсульту, котрі не відгукнулися на карбамазепін, у ще одному — ефект ламотриджину для лікування насильницького сміху та плачу, що персистував протягом 12 місяців від виникнення інсультного епізоду.

Ці одиничні висновки мають бути продубльовані у подвійно сліпих, плацебо-контрольованих дослідженнях, перш ніж їх можна буде екстраполювати на конкретні рекомендації.

Психоз

У літературі рідко згадують про післяінсультний психоз. За результатами одного обсерваційного дослідження, із 641 хворого після гострого порушення мозкового кровообігу 4 пацієнти мали слухові галюцинації. Окремі повідомлення вказують на ефект деяких нейролептиків при психозі судинного генезу, наприклад, рисперидону (поліпшення в інтервалі 48 годин). Є цікава стаття, присвячена післяінсультним психотичним змінам у межах тяжкого депресивного епізоду. У цьому випадку відзначали лише мінімальне поліпшення, незважаючи на різні режими терапії (циталопрам або венлафасин як монотерапія або в комбінації з галоперидолом, рисперидоном, клозапіном і оланзапіном).

Тривожність

Як і у випадку з іншими неврологічними порушеннями, не існує систематичних оглядів щодо лікування симптомів тривожності після інсульту. Сучасні директиви з терапії цього стану стосуються лише пацієнтів без жодного структурного ураження головного мозку. Через побічні ефекти бензодіазепіни не вважаються медикаментами першого ряду. Внаслідок сприятливого профілю безпеки найкращими агентами в цієї групи хворих залишаються СІЗЗС і буспірон.

Делірій

Не існує жодних досліджень, специфічно зосереджених на контролі делірію в післяінсультних пацієнтів. В оглядових статтях з делірію з цією метою пропонують галоперидол завдяки низьким холінолітичним впливам, низькій кількості активних метаболітів, відсутності седації і гіпотензії.

СУДОМНІ РОЗЛАДИ

Психіатрична симптоматика при судомних розладах дуже поширена. Вона може виникати перед, під час і після судомного приступу, а також в інтериктальний період. Існують деякі психіатричні стани, що розвиваються після нейрохірургічних втручань з приводу епілепсії. Серед різних порушень психічної сфери найчастішою залишається депресія, а серед різних типів судомних нападів скронева епілепсія найчастіше асоціюється з емоційними змінами і виникненням психозу.

Депресія

Депресія залишається найпоширенішим психіатричним ускладненням при епілепсії, уражаючи до 30–40% хворих.

У таких осіб препаратами першого ряду залишаються СІЗЗС, оскільки, згідно з різними даними, цей клас антидепресантів не знижує судомний поріг і характеризується мінімальними міжмедикаментозними взаємодіями. Відкрите дослідження сертраліну і флуоксетину при лікуванні депресії у дітей та підлітків (36 осіб) засвідчило поліпшення власне депресивних проявів і відсутність зниження судомного порога. Аналогічне було доведено щодо циталопраму (45 хворих). Антидепресанти, котрі можуть підвищувати судомний поріг (ТЦА і бупропіон), мають застосовуватися в епілептиків із великою настороженістю.

Окрім СІЗЗС, антиконвульсант ламотриджин ефективний для лікування біполярної депресії. Проведено подвійно сліпе дослідження, в якому порівнювали ламотриджин і вальпроат у терапії епілептичної депресії. Перший з них продемонстрував вираженіше поліпшення цільової симптоматики. Це було доведено і в кількох плацебо-контрольованих дослідженнях.

Манія/збудження/неспокій

Поширеність цих розладів серед пацієнтів із судомними розладами невідома. Маніакальні симптоми, ймовірно, дуже рідкісні, водночас їх частота зростає (до 10%) серед тих, хто зазнав скроневої лобектомії. Ці епізоди розвиваються вже через кілька тижнів після операції й переважно мають доброякісний перебіг.

Деякі протиепілептичні ліки використовуються як нормотиміки в лікуванні проявів біполярного розладу. Беручи до уваги їх доведену ефективність, ці агенти (зокрема вальпроати, карбамазепін, ламотриджин) слід розглядати як медикаменти першого ряду в терапії маніакальних симптомів при епілепсії.

Психоз

Поширеність психозу в епілептиків сягає 2–7%. Більшість інформації про цей стан надходить із поодиноких повідомлень та особистого досвіду авторів. Клінічна картина епілептичного психозу включає галюцинації (найчастіше зорові, слухові та нюхові), параноїдні марення і зміни настрою, але не негативні симптоми типу сплощення афекту. Описано два клінічні випадки (психоз на фоні складних парціальних нападів і марення в комплексі із слуховими галюцинаціями на фоні генералізованих тоніко-клонічних судом), що успішно відреагували на рисперидон у дозі 4–4,5 мг/добу.

В останній оглядовій статті з лікування психозу, агресивності і дратівливості при епілепсії автори рекомендують як медикаменти першого ряду атипові нейролептики — оланзапін, рисперидон, кветіапін і зипрасидон. Антипсихотиків, що знижують судомний поріг (наприклад хлорпромазин і клозапін), слід уникати за всяку ціну. Ймовірно, базисні принципи лікування психозу не відрізняються в пацієнтів з епілепсією чи без неї.

Є дані, що психоз при епілепсії виникає як внаслідок еволюції самої хвороби, так і під дією антиконвульсантів. Існує повідомлення про 6 пацієнтів, в котрих розвинулося це психіатричне ускладнення при призначенні ламотриджину як на фоні нарощення його дози, так і при використанні в комбінації з вальпроатом.

Тривожність

Систематичні дослідження тривожності при епілепсії відсутні, ймовірна поширеність у популяції цих пацієнтів — 10–25%. Її симптоми (нервозність, фобії, злість і дратівливість) виявляють при скроневій і правобічній вогнищевій епілепсії та після нейрохірургічних втручань. Вони можуть бути елементом аури, постиктального та інтериктального періоду. Для лікування названого варіанта тривожності не рекомендуються бензодіазепіни через ризик рикошетних судом при відміні цих препаратів, а також потенціал зловживань та залежності.

ВИСНОВКИ

Вище резюмовано інформацію про терапію психіатричних проявів різних неврологічних захворювань. На жаль, з цієї проблеми існує мало рандомізованих, плацебо-контрольованих, подвійно сліпих досліджень. Ті, що проведені, переважно стосуються депресії. Більшість актуальної інформації одержано із клінічних випадків та ситуативних повідомлень. У таблиці 1 представлено рекомендовані препарати для використання при хворобах нервової системи, розглянутих у статті. Якщо застосування певних препаратів обмежується неспецифічною природою психотропів, то при неадекватній реакції на препарати першого ряду можна спробувати агенти другого і третього ряду. Наприклад, якщо вальпроат неможливо призначити при посттравматичній манії, тоді адекватним буде атиповий нейролептик. Якщо призначення останнього може спричинити ЗНС, тоді корисними стануть інші антиконвульсанти.

Таблиця 1. Резюме психотропних препаратів, що використовуються для лікування психіатричних симптомів неврологічних захворювань

Антидепресанти Антиконвульсанти Нейролептики Анксіолітики
Хвороба Альцгаймера Першого ряду — сертралін, циталопрам та інші СІЗЗС.
Другого ряду — ТЦА, СІЗЗСН
Першого ряду — вальпроати.
Другого ряду — карбамазепін, літій
Запропоновані, але не рекомен­дують­ся для повсяк­денного вико­ристання чи як препарати першого ряду — рисперидон, оланзапін Не рекомен­дуються для повсяк­денного використання чи як препарати першого ряду — бензо­діазе­піни короткої дії (лоразепам, оксазепам)
Черепно-мозкова травма Першого ряду — сертралін.
Другого ряду — флуоксетин, пароксетин, ТЦА
Першого ряду — вальпроати.
Другого ряду — карбамазепін, літій, ламотриджин
Першого ряду — рисперидон.
Немає пові­домлень щодо інших атипових нейролептиків
Запропоновані як пре­парати першого ряду — СІЗЗС
Післяінсультні стани Першого ряду — сертралін, флуок­сетин, пароксетин.
Другого ряду — нор­триптилін
Вальпроати, ламотриджин Рисперидон Оланзапін Запропоновані як препарати першого ряду — СІЗЗС
Епілепсія СІЗЗС Вальпроати, карбамазепін, ламотриджин Рисперидон
Галоперидол
Оланзапін
Не рекомен­дуються бензо­діазепіни

СІЗЗС — селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, СІЗЗСН — селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналізу, ТЦА — трициклічні антидепресанти.

Слід пам’ятати, що жоден агент не є ліпший від іншого, але індивідуальні представники конкретного класу (наприклад нормотиміки, антидепресанти, антипсихотики й анксіолітики) характеризуються певними перевагами з огляду на їх побічні ефекти. Це особливо актуально щодо ТЦА, інгібіторів МАО і літію. Нові середники, хоча цілком і не позбавлені токсичності, мають достовірно менше побічних впливів. Вибір шляху лікування ґрунтується на докладному аналізі фармакологічної інформації. Слід починати від доказових даних і переходити до одиничних повідомлень. Насамкінець обов’язково слід врахувати коморбідні стани та міжмедикаментозні взаємодії.

У терапії ХА існує конфлікт інтересів щодо застосування нейролептиків. Результати лікування ними психозу вказують на мінімальні переваги і помірну імовірність серйозних побічних ефектів, тоді як при делірії існують явні докази про корисність цього класу ліків. Більшість авторів рекомендує низькі дози нейролептиків при делірії і їх уникнення, якщо психоз первинний. При поєднанні цих станів слід зважити всі переваги і недоліки у конкретному клінічному випадку.

Як висновок можна сказати, що фармакотерапія психіатричних симптомів у неврології полегшує клінічний прогноз. Нові покоління препаратів асоціюються із нижчим рівнем побічних ефектів і ефективністю, тотожною ефективності старіших агентів, і саме тому розглядаються як ліки першого вибору.

Підготував Юрій Матвієнко

ЛІТЕРАТУРА

  1. Jana J, Hermann B, Barry J, et al. Clinical assessment of axis I psychiatric morbidity in chronic epilepsy: a multicenter investigation. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2005;17:172-9.
  2. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th ed. Text rev. (DSM IV-TR). Washington, DC: American Psychiatric Association, 2000.
  3. Lyketsos C, Olin J. Depression in Alzheimer's disease: overview and treatment. Biol Psychiatry 2002;52:243-52.
  4. Tune L. Management of noncognitive symptoms of dementia. In: Schatzberg A, Nemeroff C, editors, Textbook of psychopharmacology. Washington DC: American Psychiatric Publishing, Inc.; 2004. p. 935-48.
  5. Caballero J, Hitchcock M, Beversdorf D, et al. Long-term effects of antidepressants on cognition in patients with Alzheimer's disease. J Clin Pharm Ther 2006;31:593-8.
  6. Fridman E, Starkstein S. Treatment of depression in patients with dementia. CNS Drugs 2000;14:191-201.
  7. Stahl S. Essential psychopharmacology: neuroscientific basis and practical application. 2nd edition. New York: Cambridge University Press; 2000.
  8. Munro C, Brandt J, Sheppard J, et al. Cognitive response to pharmacological treatment for depression in Alzheimer's disease. Am J Geriatr Psychiatry 2004;12:491-8.
  9. Lyketsos C, Sheppard J, Steele C, et al. Randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial of sertraline in the treatment of depression complicating Alzheimer's disease: initial results from the depression in Alzheimer's disease study. Am J Psychiatry 2000;157:1686-9.
  10. Lyketsos C, DelCampo L, Steinberg M, et al. Treating depression in Alzheimer disease: efficacy and safety of sertraline therapy and the benefits of depression reduction: the DIADS. Arch Gen Psychiatry 2003;60:737-46.
  11. Galynker I, Ieronimo C, Miner C, et al. Methylphenidate treatment of negative symptoms in patients with dementia. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1997;2:231-9.
  12. Settle EC. Antidepressant drugs: disturbing and potentially dangerous side effects. J Clin Psychiatry 1998;59(Suppl 16):25-30.
  13. Tariot P, Loy R, Ryan J, et al. Mood stabilizers in Alzheimer's disease: symptomatic and neuroprotective rationales. Adv Drug Deliv Rev 2002;54:1567-77.
  14. Bowden CL. Valproate. Bipolar Disord 2003;5:189-202.
  15. Porsteinsson A. Divalproex sodium for the treatment of behavioural problems associated with dementia in the elderly. Drugs Aging 2006;23:877-86.
  16. Scharre D, Davis R, Warner J, et al. A pilot open-label trial of citalopram for restless activity and aberrant motor behaviors in Alzheimer's disease. Am J Geriatr Psychiatry 2003;11:687-91.
  17. Lesser J, Hughes S. Psychosis, agitation and disinhibition in Alzheimer's disease: definitions and treatment options. Geriatrics 2006;61:14-20.
  18. Ballard C, Waite J, Birks J. A typical antipsychotics for aggression and psychosis in Alzheimer's disease. Cochrane Database Syst Rev 2006;1:CD003476.
  19. Sink K, Holden K, Yaffe K. Pharmacological treatment of neuropsychiatric symptoms of dementia. JAMA 2005;293:596-608.
  20. Tariot PN, Profenno LA, Ismail MS. Efficacy of atypical antipsychotics in elderly patients with dementia. J Clin Psychiatry 2004;65(Suppl 11):11-5.
  21. Schneider L, Tariot P, Dagerman K, et al. Effectiveness of atypical antipsychotic drugs in patients with Alzheimer's disease. N Engl J Med 2006;355:1525-38.
  22. Desai A, Grossberg G. Diagnosis and treatment of Alzheimer's disease. Neurology 2005;64:S34-9.
  23. Cummings J. Drug therapy: Alzheimer's disease. N Engl J Med 2004;351:56-67.
  24. Pollock B, Mulsant B, Rosen J, et al. Comparison of citalopram, perphenazine, and placebo for the acute treatment of psychosis and behavioral disturbances in hospitalized, demented patients. Am J Psychiatry 2002;159:460-5.
  25. Porter V, Buxton W, Fairbanks L, et al. Frequency and characteristics of anxiety among patients with Alzheimer's disease and related dementias. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2003;15:180-6.
  26. Rivas-Vazquez R, Carranza E, Rey G, et al. Alzheimer's disease: pharmacological treatment and management. Clinical Neuropsychol 2000; 14:93-109.
  27. Seitz D, Gill S, van Zyl L. Antipsychotics in the treatment of delirium: a systematic review. J Clin Psychiatry 2007;68:11-21.
  28. Bhanushali M, Tuite P. The evaluation and management of patients with neuroloeptic malignant syndrome. Neurol Clin North Am 2004;22:389-411.
  29. American Psychiatric Association. Practice guidelines for the treatment of patients with delirium. Am J Psychiatry 1999;156(Suppl 5):1-20.
  30. Lee H, Lyketsos C, Rao V. Pharmacological management of the psychiatric aspects of traumatic brain injury. Int Rev Psychiatry 2003;15:359-70.
  31. Masson F, Thicoipe M, Aye P, et al. Epidemiology of severe brain injuries: a prospective population-based study. J Trauma 2001;51:481-9.
  32. Zink BJ. Traumatic brain injury outcome: concepts for emergency care. Ann Emerg Med 2001;37:318-32.
  33. Okie S. Traumatic brain injury in the war zone. N Eng J Med 2005;352:2043-7.
  34. Warden D. Military TBI during the Iraq and Afghanistan wars. J Head Trauma Rehabil 2006;21:398-402.
  35. Silver JM, Yudofsky SC. Psychopharmacology. In: Silver JM, Yudofsky SC, Hales RE, editors, Neuropsychiatry of traumatic brain injury. Washington DC: American Psychiatric Press; 1994.
  36. Alderfer B, Arciniegas D, Silver J. Treatment of depression following traumatic brain injury. J Head Trauma Rehabil 2005;20:544-62.
  37. Fann J, Uomoto J, Katon W. Sertraline in the treatment of major depression following mild traumatic brain injury. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2000;12:226-32.
  38. Fann J, Uomoto J, Katon W. Cognitive improvement with treatment of depression following mild traumatic brain injury. Psychosomatics 2001;42:48-54.
  39. Teng C, Bhalerao S, Lee Z, et al. The use of bupropion in the treatment of restlessness after a traumatic brain injury. Brain Inj 2001;15:463-7.
  40. Masand PS, Anand VS, Tanquary JF. Psychostimulant augmentation of second generation antidepressants: a case series. Depress Anxiety 1998;7:89-91.
  41. American Psychiatric Association. APA practice guidelines for the treatment of psychiatric disorders. Washington DC: American Psychiatric Association; 2006.
  42. Stoudemire A, Hill CD, Lewison BJ, et al. Lithium intolerance in a medical-psychiatric population. Gen Hosp Psychiatry 1998;20:85-90.
  43. Kadyan V, Mysiw W, Bogner J, et al. Gender differences in agitation after traumatic brain injury. Am J Phys Med Rehabil 2004;83:747-52.
  44. Chatham-Showalter PE, Kimmel DN. Agitated symptom response to divalproex following acute brain injury. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2000;12:395-7.
  45. Lombard LA, Zafonte RD. Agitation after traumatic brain injury. Am J Phys Med Rehabil 2005;84797-812.
  46. Pachet A, Friesen S, Winkelaar D, Gray S. Beneficial behavioural effects of lamotrigine in traumatic brain injury. Brain Inj 2003;17:715-22.
  47. Meythaler J, Depalma L, Devivo M, et al. Sertraline to improve arousal and alertness in severe traumatic brain injury. Brain Inj 2001;15:321-31.
  48. Fujii D, Ahmed I. Psychotic disorder following traumatic brain injury: a conceptual framework. Cognit Neuropsychiatry 2002;1:41-62.
  49. Davidson K, Bagley CR. Schizophrenia-like psychoses associated with organic disorders of the central nervous system: a review of the literature. Br J Psychiatry 1969;114:113-62.
  50. Cantor J, Ashman T, Schwartz M, et al. The role of self-discrepancy theory in understanding post-traumatic brain injury in affective disorders: a pilot study. J Head Trauma Rehabil 2005;20:527-43. Hiott D, Labbate L. Anxiety disorders associated with traumatic brain injuries. Neurorehabilitation 2002;17:345-55.
  51. Bourgeois J, Seritan A. Diagnosis and management of delirium. Continuum: Lifelong Learning in Neurology 2006;12(5):15-32.
  52. Starkstein S, Robinson R, Honig M, et al. Mood changes after right hemisphere lesions. Br J Psychiatry1989;155:79-85.
  53. Astrom M, Adolfsson R, Asplund K. Major depression in stroke patients: A 3-year longitudinal study. Stroke 1993;24:976-82.
  54. Chemerinski E, Robinson R. The neuropsychiatry of stroke. Psychosomatics 2000;41:5-14.
  55. Goyal R, Sameer M, Chandrasekan R. Mania secondary to right-sided stroke — responsive to olanzapine. Gen Hosp Psychiatry 2006;28:262-3.
  56. Fruehwald S, Gatterbauer E, Rehak P, Baumhackl U. Early fluoxetine treatment of post-stroke depression. J Neurol 2003;250:347-51.
  57. Chen Y, Guo J, Zhan S, Patel N. Treatment effects of antidepressants in patients with post-stroke depression: a meta-analysis. Ann Pharmacother 2006;40:2115-22.
  58. Orr K, Taylor D. Psychostimulants in the treatment of depression: a review of the evidence. CNS Drugs 2007;21:239-57.
  59. Himelhoch S, Haller E. Extreme mood lability associated with systemic lupus sicosis asus and stroke successfully treated with valproic acid. J Clin Psychopharmacol 1996;16:469-70.
  60. Morris P, Robinson R, Raphael B, et al. Lesion location and post-stroke depression. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1996;8:399-403.
  61. Ramasubbu R. Lamotrigine treatment for post-stroke pathological laughing and crying. Clin Neuropharmacol 2003;26:233-5.
  62. Lampl Y, Lorberboym M, Gilad R, et al. Auditory hallucinations in acute stroke. Behav Neurol 2005;16:211-6.
  63. Skaisky A, Zhao H, Bourgeois J. Post-stroke psychosis in the acute inpatient rehabilitation setting: a case report. AAP Annual Meeting; 2 — 4 March 2006; Daytona Beach, FL.
  64. Ortiz N, Annoni J, Trojan D, et al. Persistent severe depressive episode with mood-congruent psychotic features associated with left temporal ischemia. Cogn Behav Neurol 2004;17:157-62.
  65. Chemerinski E, Levine S. Neuropsychiatric disorders following vascular brain injury. J Mt Sinai Hosp NY 2006;73:1006-14.
  66. Ferro JM, Caeiro L, Verdelho A. Delirium in acute stroke. Curr Opin Neurol 2002;15:51-5.
  67. Gaitatzis A, Trimble MR, Sander JW. The psychiatric comorbidity of epilepsy. Acta Neurol Scand 2004;110:207-20.
  68. Prueter C, Norra C. Mood disorders and their treatments in patients with epilepsy. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2005;17:20-8.
  69. Thome-Souza MS, Kuczynski E, Valente KD. Sertraline and fluoxetine: safe treatments for children and adolescents with epilepsy and depression. Epilepsy Behav 2007;10:417-25.
  70. Specchio LM, Iudice A, Specchio N, et al. Citalopram as treatment of depression in patients with epilepsy. Clin Neuropharmacol 2004;27:133-6.
  71. Fakhoury TA, Barry JJ, Miller JM, et al. Lamotrigine in patients with epilepsy and comorbid depressive symptoms. Epilepsy Behav 2007;10:155-62.
  72. Edwards KR, Sackellares JC, Vuong A, et al. Lamotrigine monotherapy improves depressive symptoms in epilepsy: a double-blind comparison with valproate. Epilepsy Behav 2001;2:28-36.
  73. Ettinger AB, Kustra RP, Hammer AE. Effect of lamotrigine on depressive symptoms in adult patients with epilepsy. Epilepsy Behav 2007;10:148-54.
  74. Schmitz B. Depression and mania in patients with epilepsy. Epilepsia 2005;46S:45-9.
  75. Mahgoub NA. A report of successful treatment of psychosis in epilepsy with risperidone. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2007;19:347-8.
  76. Herrero MS, Elvira LJ. Epileptic sicosis: a case report. Actas Esp Psiquiatr 2004;32:178-80.
  77. Alper KR, Barry JJ, Balabanov AJ. Treatment of psychosis, aggression and irritability in patients with epilepsy. Epilepsy Behav 2002;3:S13-8.
  78. Nadkarni S, Arnedo V, Devinsky O. Psychosis in epilepsy patients. Epilepsia 2007;48S:17-9.
  79. Brandt C, Fueratsch N, Boehme V, et al. Development of psychosis in patients with epilepsy treated with lamotrigine: report of six cases and review of literature. Epilepsy Behav 2007;11:133-9.
  80. Mensah SA, Beavis JM, Thapar AK, Kerr MP. A community study of the presence of anxiety disorder in people with epilepsy. Epilepsy Behav 2007;11:118-24.
  81. Weintraub D, Stern M. Psychiatric complications in Parkinson disease. Am J Geriatr Psychiatry 2005;13:844-51.
  82. Sommer BR, Fenn HH, Ketter TA. Safety and efficacy of anticonvulsants in elderly patients with psychiatric disorders: oxcarbazepine, topiramate and gabapentin. Expert Opin Drug Saf 2007;6:133-45.
  83. Stoudemire A, Beliles K. Psychopharmacologic treatment of depression in the medically ill. Psychosomatics 1998;39:2-19.
  84. Freeman MP, Freeman SA. Lithium: considerations in internal medicine. Am J Med 2006;119:478-81.