КОНСУЛЬТАНТ

Диференціальна діагностика етіології незначного підвищення рівня печінкових трансаміназ

У практиці сімейного лікаря часто доводиться визначати рівень печінкових ферментів, завдяки чому зросла кількість безсимптомних пацієнтів із незначним підвищенням рівня аланінтрансамінази (АЛТ) та аспартаттрансамінази (АСТ). Під час Національного дослідження стану здоров’я та харчування (The National Health and Nutrition Examination Survey) підвищення рівня печінкових трансаміназ виявлено в 8,9% учасників (Ioannou G. N. et al., 2006; Clark J. M. et al., 2003). Знаючи основні патофізіологічні процеси, які зумовлюють незначне підвищення рівня трансаміназ (менш як у 5 разів вище верхньої границі норми) та епідеміологію кожного захворювання, можна краще зібрати анамнез, провести фізикальне обстеження та призначити подальше діагностичне обстеження.

Етіологія

Внаслідок ураження гепатоцитів у кровообіг виділяється АЛТ та АСТ. АЛТ міститься переважно в печінці, тоді як АСТ також виявлено в скелетних м’язах та еритроцитах. Тому для ураження печінки більш специфічне підвищення рівня АЛТ. Про розвиток деяких захворювань можна міркувати на підставі індексу АСТ/АЛТ. Наприклад, індекс АСТ/АЛТ >2 характерний для алкогольного ураження печінки, тоді як при жировій хворобі печінки неалкогольної етіології цей індекс <1. При хворобі Вільсона індекс >4 (Krier M., Ahmed A., 2009). Якщо величина індексу АСТ/AЛT не дозволяє встановити етіологію, причини безсимтомного підвищення рівня печінкових трансаміназ можна розділити на найпоширеніші печінкові, менш поширені печінкові та позапечінкові фактори (див. таблицю 1).

Таблиця 1. Етіологія підвищення рівня печінкових трансаміназ, особливості клініки та початкове діагностичне обстеження
(Green R. M. et al., 2002; Pratt D. S. et al., 2000; Morisco F. et al., 2008)

Етіологія Особливості клініки Початкове діагностичне обстеження
Поширена етіологія
Алкогольне ураження печінки Надмірне споживання алкоголю Індекс АСТ/АЛТ, рівень γ-глютаміл­транспептидази
Гемохроматоз Ускладнений сімейний анамнез Рівень заліза та феритину в сироватці крові, загальна залізо­зв’язуюча здатність
Гепатит B Поїздка в ендемічні країни, не­моно­гамне статеве життя, ін’єкційна нарко­манія Тести для виявлення поверх­невого анти­гену гепатиту B
Гепатит C Ін’єкційна наркоманія, ВІЛ-інфекція, гемо­трансфузії в анамнезі, виконані до 1992 р. Серологічні тести для вияв­лення антитіл до вірусу гепатиту C
Дія медикаментів Поліпрагмазія, деякі рослинні пре­па­рати Збір анамнезу
Жирова хвороба печінки неалкогольної етіології Ознаки метаболічного синдрому (ви­со­кий рівень три­гліцеридів, низький рі­вень ліпо­протеїдів ви­со­кої щіль­ності, під­вищена окруж­ність талії, підви­щений рівень глюкози) Ліпідограма, рівень глюкози натще, УЗД
Менш поширена етіологія
Дефіцит α1-антитрипсину Поява емфіземи в молодому віці, усклад­нений сімейний анамнез Рівень α1-антитрипсину в сиро­ватці крові
Аутоімунний гепатит Жінки з ауто­імун­ними за­хворю­ван­нями Протеїнограма білків сиро­ватки крові, серо­логічні тести на антитіла до мікросом пе­чін­ки/нирки І типу, анти­ядерні анти­тіла, анти­тіла до гладких м’язів
Хвороба Вільсона Вік менш як 40 років, нейро­психіатрична симпто­матика, кільця Кайзера-Флейшера Рівень церулоплазміну в сироватці крові
Позапечінкова етіологія
Целіакія Діарея, біль у животі, порушення харчування Антитіла до тканинної транс­глютамінази
Гемоліз Дефіцит глюкозо-6-фос­фат­де­гідро­генази, серпо­видно-клітин­на анемія, інфекція Рівень лактат­дегідро­генази та гапто­глобіну, кількість ретикуло­цитів
Патологія м’язів Слабкість та біль у м’язах, надмірне фізичне навантаження Рівень креатин­кінази та альдо­лази
Патологія щито­подіб­ної залози Симптоматика гіпо- або гіпер­тиреозу Рівень тирео­тропного гормону

Найчастіша етіологія

Жирова хвороба печінки неалкогольної етіології

Жирову хворобу печінки неалкогольної етіології розділяють на два види: стеатоз печінки та стеатогепатит неалкогольної етіології. Стеатоз печінки трапляється частіше, його перебіг більш доброякісний, оскільки не прогресує до тяжкого ураження печінки або цирозу. Хворі з стеатогепатитом неалкогольної етіології належать до групи підвищеного ризику прогресування до термінального ураження печінки, розвитку цирозу та раку печінки. Жирова хвороба печінки неалкогольної етіології — основна причина незначного підвищення рівня трансаміназ, у міру поширення ожиріння в популяції частота цієї знахідки також зростає. Згідно з даними Torres D. M. (2008), 30% дорослих американців мають жирову хворобу печінки неалкогольної етіології, а 3–6% — стеатогепатит неалкогольної етіології. Жирову хворобу печінки неалкогольної етіології слід виключити в пацієнтів з ожирінням, цукровим діабетом, гіпертригліцеридемією або метаболічним синдромом.

УЗД, КТ та МРТ характеризуються високою чутливістю та специфічністю для діагностики стеатозу печінки (див. таблицю 2). Для підтвердження жирової хвороби печінки найчастіше застосовують УЗД, враховуючи поширеність цього методу обстеження та низьку вартість обстеження. Візуалізаційні методи обстеження допомагають діагностувати жирову хворобу печінки, але неефективні для диференційної діагностики між стеатозом печінки та стеатогепатитом. Діагноз стеатогепатиту неалкогольної етіології можна підтвердити за допомогою біопсії печінки, при якій буде виявлено запалення з ознаками фіброзу, що зазвичай не буває при стеатозі печінки (Torres D. M., 2008).

Таблиця 2. Достовірність візуалізаційних методів обстеження
для діагностики стеатозу печінки (Bohte A. E. et al., 2011)

Метод обстеження Чутливість (%) Специфічність (%)
КТ 46,1–72,0 88,1–94,6
МРТ 82,0–97,4 76,1–95,3
Магнітно-резонансна спектроскопія 72,7–88,5 92,0–95,7
УЗД 73,3–90,5 69,6–85,2

Дія алкоголю

Під час обстеження 256 безсимптомних шведів із незначно підвищеним рівнем печінкових трансаміназ виявилося, що в 10% випадків причиною був алкоголь (Söderberg C. et al., 2010). У такому випадку найпростіше встановити діагноз за допомогою ретельно зібраного анамнезу. На підставі виключно біопсії неможливо віддиференціювати алкогольне ураження печінки від жирової хвороби печінки неалкогольної етіології. Індекс АСТ/АЛТ >2, зокрема в поєднанні з підвищенням рівня γ-глютамілтранспептидази, характерний для алкогольного ураження печінки.

Дія медикаментів

Багато ліків зумовлюють підвищення рівня трансаміназ, проте справжня частота медикаментозного ураження печінки невідома. Для виявлення відповідної етіології необхідно переглянути всі препарати хворого (включаючи рецептурні та безрецептурні) і припинити прийом усіх потенційно гепатотоксичних засобів (див. таблицю 3).

Таблиця 3. Деякі медикаменти, пов’язані з підвищенням рівня печінкових трансаміназ (Navarro V. J., Senior J. R., 2006)

  • Акарбоза
  • Парацетамол
  • Алопуринол
  • Кордарон
  • Баклофен
  • Бупропіон
  • Рослинні препарати, які містять каву-каву (Piper methysticum) та самосил (Teucrium chamaedrys)
  • Високоактивна антиретровірусна терапія
  • Ізоніазид
  • Кетоконазол
  • Лізиноприл
  • Лозартан
  • Метотрексат
  • НСПЗП
  • Омепразол
  • Піразинамід
  • Рифампіцин
  • Рисперидон
  • Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну
  • Статини
  • Тетрацикліни
  • Тразодон
  • Вальпроєва кислота

Парацетамол після значного передозування може викликати небезпечну для життя гепатотоксичність. Проте навіть звичайні терапевтичні дози можуть викликати підвищення рівня трансаміназ. За даними Watkins P. B. et al. (2006), Heard K. J. et al. (2010), після прийому парацетамолу в дозі 4 г на день протягом 5–10 днів у 58% здорових добровольців, які не вживали алкоголь, зафіксовано зростання рівня трансаміназ. Споживання алкоголю посилює гепатотоксичну дію парацетамолу, навіть у нижчих дозах.

Статини. Хоча статини часто пов’язані з підвищенням рівня печінкових трансаміназ, даних про значну гепатотоксичність цих препаратів зібрано недостатньо. Крім того, достовірно не доведено різницю у підвищенні рівня трансаміназ під впливом статинів порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо (Law M. et al., 2006; Bays H., 2006). Хоча практика визначати рівень трансаміназ перед початком лікування статинами і періодично — протягом курсу лікування загальноприйнята, немає даних, які б достовірно підтримували таку тактику. Рівень трансаміназ спонтанно повертається до норми в 70% пацієнтів, навіть при тривалому прийомі (Bays H., 2006). Доведено, що лікування статинами безпечне в пацієнтів із хронічними хворобами печінки і може сприяти зниженню рівня трансаміназ у хворих з неалкогольною жировою хворобою печінки (Lewis J. H. et al., 2007; Athyros V. G. et al., 2010).

Вірусний гепатит

Приблизно 3,2 мільйона американців страждають на хронічний гепатит С, а 1,2 мільйона — на гепатит B. Гепатит С може викликати транзиторний підйом печінкових ферментів (зазвичай АЛТ), слід виключити цю інфекцію навіть тоді, коли при повторному обстеженні печінкові ферменти виявляються в межах норми. На підставі дослідження антитіл до вірусу гепатиту С та поверхневого антигену гепатиту В можна діагностувати хронічний гепатит С та В відповідно.

Гемохроматоз

Гемохроматоз — генетичне порушення метаболізму заліза — може зумовлювати безсимптомне підвищення рівня печінкових трансаміназ внаслідок відкладення заліза в печінці. Мутація гена, який викликає гемохроматоз (C282Y), доволі часто трапляється в білошкірих нелатиноамериканського походження. Проте, враховуючи варіабельну пенетрацію гена, захворюваність становить тільки 3–5 випадків на 1000 осіб, у яких проявляється захворювання. Початкове обстеження включає визначення рівня заліза сироватки крові та феритину, загальної залізозв’язуючої здатності сироватки крові. Якщо насичення трансферину перевищує 50–55%, а рівень феритину сироватки крові — 449,40–561,75 пмоль/л, слід призначити подальше обстеження для підтвердження діагнозу гемохроматозу (Qaseem A. et al., 2006).

Менш поширена етіологія

Дефіцит α1-антитрипсину

Дефіцит α1-антитрипсину — це спадкове захворювання, яке викликає хронічне ураження печінки та легенів. Захворюваність становить приблизно 1 випадок на 3000–5000 осіб, проте клінічні прояви виявляють тільки в 10% з них (Silverman E. K. et al., 2009). Ураження печінки буває різної тяжкості: від безсимптомного підвищення рівня трансаміназ до хронічної хвороби печінки, цирозу та печінкової недостатності. При гетерозиготній формі (трапляється в 1,5–3% популяції) може погіршуватися перебіг хронічної хвороби печінки іншої етіології. Перший крок для діагностики цієї патології полягає у визначенні рівня α1-антитрипсину в сироватці крові.

Аутоімунний гепатит

Захворюваність на аутоімунний гепатит становить 11–17 випадків на 100 000 осіб (Manns M. P. et al., 2010). Ця хвороба частіше трапляється в жінок і зазвичай пов’язана з іншими аутоімунними захворюваннями. Характерна гіпергаммаглобулінемія, а рівень загального гамма-глобуліну або IgG в 1,2–3,0 разу перевищує норму (Krawitt E. L., 2006). Електрофорез білків сироватки крові характеризується високою чутливістю для діагностики аутоімунного гепатиту, тоді як чутливість та специфічність тесту для виявлення антинуклеарних антитіл нижча. Серед інших лабораторних тестів слід згадати про антитіла до гладких м’язів та антитіла до мікросом печінки і нирок І типу.

Хвороба Вільсона

Хвороба Вільсона — це рідкісне аутосомно-рецесивне захворювання, пов’язане з порушенням метаболізму міді. Захворюваність становить 1 випадок на 30 000 осіб, найчастіше серед вихідців зі Східної Європи, клінічні прояви виникають до 40-річного віку (Roberts E. A. et al., 2008). Ключові симптоми: поява кілець Кайзера-Флешера (відкладення міді навколо рогівки) і нейропсихічні розлади. Для підтвердження діагнозу спочатку слід визначити рівень церулоплазміну в сироватці крові, при низьких показниках діагноз підтверджують за допомогою генетичних тестів та біопсії печінки (Morisco F. et al., 2008).

Позапечінкова етіологія

Залежно від клініки слід виключити деякі позапечінкові причини незначного підвищення рівня трансаміназ. Достеменно невідомо, як захворювання щитоподібної залози можуть призводити до підвищення рівня печінкових трансаміназ, але цю патологію можна виключити за допомогою визначення рівня ТСГ в сироватці крові. Доведено, що безсимптомне підвищення рівня печінкових трансаміназ трапляється і при целіакії; для підтвердження діагнозу треба виконати тест на наявність антитіл до тканинної трансглютамінази (Morisco F. et al., 2008). Іншими потенційними чинниками можуть бути гемоліз та надмірне фізичне навантаження. У безсимптомних хворих навряд чи може бути така патологія м’язів, як рабдоміоліз чи поліміозит, проте при наявності відповідної клініки треба визначити рівень креатинкінази та альдолази.

Обстеження

Згідно з сучасними рекомендаціями, обстеження повинне бути поетапним, залежно від потенційної етіології (див. рисунок 1).


img 1

Рис. 1. Обстеження з приводу незначного підвищення рівня печінкових трансаміназ (за Green R. M. et al., 2002; Pratt D. S. et al., 2000; Morisco F. et al., 2008).


І етап: анамнез, фізикальне обстеження та повторне обстеження

Якщо на підставі анамнезу та фізикального обстеження запідозрено потенційну етіологію, слід продовжити сфокусоване обстеження. Якщо хворий зловживає алкоголем, приймає гепатотоксичні препарати, харчові добавки або вітаміни, їх слід відмінити і повторно визначити рівень АЛТ і АСТ. Також варто виключити метаболічний синдром, визначивши ліпідограму та рівень глюкози натще. У більш як 30% дорослих з попередньо підвищеним рівнем АСТ або АЛТ при повторному обстеженні (у середньому через 17,5 дня) показники трансаміназ повертаються до норми (Lazo M. et al., 2008). Тому, якщо за допомогою збору анамнезу та фізикального обстеження не вдається встановити етіологію, варто повторити тести через 2–4 тижні. Проте слід зазначити, що при гепатиті С показники печінкових трансаміназ можуть коливатися.

ІІ етап: виключити найпоширенішу етіологію

Якщо на підставі зібраного анамнезу та проведеного фізикального обстеження не вдається встановити діагноз, варто призначити тести для діагностики гепатиту В і С, визначити рівень заліза і феритину, загальної залізозв’язуючої здатності сироватки крові. Згідно з результатами Національного дослідження стану здоров’я та харчування, у 31% пацієнтів причиною незначного підвищення рівня печінкових трансаміназ були гепатит В, С і гемохроматоз (Clark J. M. et al., 2003). У решти пацієнтів причина підвищення трансаміназ була невідома, проте пов’язана з маркерами жирової хвороби печінки неалкогольної етіології (наприклад, підвищений індекс маси тіла та окружності талії, підвищений рівень тригліцеридів і глюкози натще, низький рівень ліпропротеїнів високої густини). Під час іншого дослідження Daniel S. et al. (1999) встановлено, що після виключення іншої етіології причиною безсимптомного підвищення рівня печінкових трансаміназ у 90% випадків була жирова хвороба печінки неалкогольної етіології. Тому рекомендують обов’язково визначити ліпідограму та рівень глюкози натще. Також варто виконати УЗД, особливо при підозрі на наявність метаболічного синдрому. Якщо наявні підозри щодо синтетичної функції печінки, треба призначити загальний розгорнутий аналіз крові з тромбоцитами, визначити протромбіновий час і рівень альбуміну. Якщо виявлено зниження функції печінки, необхідне ретельне дообстеження.

ІІІ етап: спостереження з періодичним повторним обстеженням або виключити менш поширену етіологію

Якщо внаслідок проведеного обстеження не вдалося встановити діагноз, протягом 6 місяців слід проводити диспансерне спостереження з корекцією способу життя (Green R. M. et al., 2002). Якщо рівень печінкових трансаміназ залишається підвищеним або навіть погіршується, пацієнта слід повторно обстежити і при потребі призначити подальші діагностичні тести. При відповідній клініці слід виключити менш поширену етіологію та позапечінкові фактори.

IV етап: біопсія печінки

Якщо рівень печінкових трансаміназ залишається підвищеним протягом як мінімум 6 місяців, незважаючи на лікування та корекцію способу життя, необхідне подальше дообстеження і визначення показань для проведення біопсії печінки.

Підготував Богдан Борис

Література

  1. Ioannou GN, Boyko EJ, Lee SP. The prevalence and predictors of elevated serum aminotransferase activity in the United States in 1999–2002. Am J Gastroenterol. 2006;101(1):76–82.
  2. Clark JM, Brancati FL, Diehl AM. The prevalence and etiology of elevated aminotransferase levels in the United States. Am J Gastroenterol. 2003;98(5):960–967.
  3. Oh RC, Hustead TR. Causes and Evaluation of Mildly Elevated Liver Transaminase Levels.Am Fam Physician. 2011 Nov 1;84(9):1003-1008.
  4. Green RM, Flamm S. AGA technical review on the evaluation of liver chemistry tests. Gastroenterology. 2002;123(4):1367–1384.
  5. Pratt DS, Kaplan MM. Evaluation of abnormal liver-enzyme results in asymptomatic patients. N Engl J Med. 2000;342(17):1266–1271.
  6. Morisco F, Pagliaro L, Caporaso N, et al. University of Naples Federico II, Italy. Consensus recommendations for managing asymptomatic persistent non-virus non-alcohol related elevation of aminotransferase levels: suggestions for diagnostic procedures and monitoring. Dig Liver Dis. 2008;40(7):585–598.
  7. Krier M, Ahmed A. The asymptomatic outpatient with abnormal liver function tests. Clin Liver Dis. 2009;13(2):167–177.
  8. Torres DM, Harrison SA. Diagnosis and therapy of nonalcoholic steato-hepatitis. Gastroenterology. 2008;134(6):1682–1698.
  9. Bohte AE, van Werven JR, Bipat S, Stoker J. The diagnostic accuracy of US, CT, MRI and 1H-MRS for the evalutation of hepatic steatosis compared with liver biopsy: a meta-analysis. Eur Radiol. 2011;21(1):87–97.
  10. Söderberg C, Stål P, Askling J, et al. Decreased survival of subjects with elevated liver function tests during a 28-year follow-up. Hepatology. 2010;51(2):595–602.
  11. Navarro VJ, Senior JR. Drug-related hepatotoxicity. N Engl J Med. 2006;354(7):731–739.
  12. Watkins PB, Kaplowitz N, Slattery JT, et al. Aminotransferase elevations in healthy adults receiving 4 grams of acetaminophen daily: a randomized controlled trial. JAMA. 2006;296(1):87–93.
  13. Heard KJ, Green JL, Dart RC. Serum alanine aminotransferase elevation during 10 days of acetaminophen use in nondrinkers. Pharmacotherapy. 2010;30(8):818–822.
  14. Law M, Rudnicka AR. Statin safety: a systematic review. Am J Cardiol. 2006;97(8A):52C–60C.
  15. Bays H. Statin safety: an overview and assessment of the data—2005. Am J Cardiol. 2006;97(8A):6C–26C.
  16. Lewis JH, Mortensen ME, Zweig S, Fusco MJ, Medoff JR, Belder R; Pravastatin in Chronic Liver Disease Study Investigators. Efficacy and safety of high-dose pravastatin in hypercholesterolemic patients with well-compensated chronic liver disease: results of a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Hepatology. 2007;46(5):1453–1463.
  17. Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD, et al.; GREACE Study Collaborative Group. Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: a post-hoc analysis. Lancet. 2010;376(9756):1916–1922.
  18. Qaseem A, Aronson M, Fitterman N, Snow V, Weiss KB, Owens DK; Clinical Efficacy Assessment Subcommittee of the American College of Physicians. Screening for hereditary hemochromatosis: a clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2005;143(7):517–521.
  19. Silverman EK, Sandhaus RA. Clinical practice. Alpha1-antitrypsin deficiency. N Engl J Med. 2009;360(26):2749–2757.
  20. Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD, et al.; American Association for the Study of Liver Diseases. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatology. 2010;51(6):2193–2213.
  21. Krawitt EL. Autoimmune hepatitis. N Engl J Med. 2006;354(1):54–66.
  22. Roberts EA, Schilsky ML; American Association for Study of Liver Diseases. Diagnosis and treatment of Wilson disease: an update. Hepatology. 2008;47(6):2089–2111.
  23. Lazo M, Selvin E, Clark JM. Brief communication: clinical implications of short-term variability in liver function test results. Ann Intern Med. 2008;148(5):348–352.
  24. Daniel S, Ben-Menachem T, Vasudevan G, Ma CK, Blumenkehl M. Prospective evaluation of unexplained chronic liver transaminase abnormalities in asymptomatic and symptomatic patients. Am J Gastroenterol. 1999;94(10):3010–3014.