В ФОКУСЕ ВНИМАНИЯ ОНКОЛОГОВ

Еженедельная схема назначения паклитаксела/карбоплатина (схема “Leuven”) у пациенток с рецидивирующим раком яичников, ретроспективное исследование

Сокращенное изложение

I. Cadron, L. Abdulkadir, E. Despierre et al.
Gynecologic Oncology (2012) (в процессе публикации)

mini ad

ВВЕДЕНИЕ

Эпителиальный рак яичников (ЭРЯ) сопровождается плохим прогнозом и, в соответствии с оценками, 66 700 женщинам в Европе будет выставлен этот диагноз и 41 900 пациенток умрут от рака яичников в 2008 году [1]. Несмотря на применяемое мультимодальное первичное лечение у существенного числа пациенток возникнет прогрессирование заболевания на протяжении лечения либо его рецидив после завершения курса первичного лечения [2]. Лечение рецидивирующего рака яичников будет зависеть от так называемого интервала, свободного от платиновых производных (ИСП). Если у пациенток ИСП превышает 6 месяцев, предпочтение нужно отдавать схемам химиотерапии, содержащим платину. В исследовании ICON 4 было продемонстрировано, что среди пациенток, чувствительных к платиновым производным (ИСП >6 месяцев), показатель выживания через 2 года улучшился на 7% для тех, кто получал комбинацию паклитаксела и платины по сравнению с монотерапией препаратом платины. При добавлении паклитаксела к карбоплатину медиана выживания увеличилась на 5 месяцев [3]. В исследовании CALYPSO было продемонстрировано, что среди пациенток, чувствительных к платиновым производным (ИСП >6 месяцев), карбоплатин с липосомальным доксорубицином имеет более благоприятный профиль риск-польза по сравнению с карбоплатином в комбинации с паклитакселом, поэтому первая комбинация должна рассматриваться как химиотерапия второй линии [4].

В предыдущем исследовании, проводившемся в нашем центре, при использовании плотнодозовой схемы паклитаксел (П)/карбоплатин (К) (П 90 мг/м2–К AUC 4) мы смогли достичь частоты ответа опухоли (ЧО) 66% (38% в группе, резистентной к платине), при этом наблюдалась хорошая переносимость лечения у пациенток с раком яичников, получивших ранее интенсивный курс химиотерапии. Медиана выживания без прогрессирования (ВБП) составила 7 месяцев в группе пациенток, резистентных к платине, и 10 месяцев в группе пациенток, чувствительных к платине. Медиана общего выживания (ОВ) составила 9 месяцев в группе пациенток, резистентных к платине, и 26,5 месяцев в группе пациенток, чувствительных к платине [5]. Другим подходом к увеличению эффективности схемы химиотерапии является сокращение интервала лечения [6]. Поэтому мы приняли решение имплементировать еженедельную схему лечения и сравнить ее с нашей плотнодозовой схемой.

Цель этого ретроспективного исследования — оценить ответ на лечение и токсичность еженедельной схемы паклитаксел-карбоплатин у пациенток с рецидивирующим ЭРЯ, карциномой фаллопиевых труб или первичной перитонеальной карциномой.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Приемлемость пациенток к исследованию

В исследование включали последовательных пациенток с рецидивирующим или далеко зашедшим инвазивным ЭРЯ, раком фаллопиевых труб или первичной перитонеальной карциномой. Рецидив заболевания подтверждался клиническим исследованием, визуализационным методом и, в случаях, если опухоль секретировала СА125, повышением опухолевого маркера. Включение в исследование не зависело от числа проведенных ранее курсов лечения.

Оценка пациенток перед назначением лечения состояла из исследования органов малого таза, рентгенографии ОГК, компьютерной томографии области живота и малого таза и анализа крови (общий анализ крови, функциональные пробы печени, функциональные пробы почек, электролиты и СА 125). Клиническое исследование и анализы крови повторялись перед каждым курсом лечения.

Схема химиотерапии

Перед началом лечения (за 3 и 12 часов) назначалась премедикация оральным антигистаминным препаратом (10 мг цетиризина гидрохлорида) и оральный стероид (10 мг дексаметазона). Проводили гидратацию посредством внутривенного введения 1 литра 5% глюкозы или 0,9% раствора хлорида натрия. Как антиэметики назначались апрепитант 125 мг перорально, ондансетрон 8 мг в/в и ранитидин 50 мг в/в. После этого выполняли в/в инфузию паклитаксела 60 мг/м2 (в 250 мл 0,9% NaCl) на протяжении 60 минут, а после него проводили 10-минутную гидратацию 5% глюкозой или 0,9% NaCl. А после этого проводили инфузию карбоплатина (2,7 × площадь под кривой концентрация препарата в плазме–время (AUC)). Препарат разводился в 500 мл 5% глюкозы (либо 0,9% NaCl) и вводился на протяжении 60 минут. В последующие дни при необходимости назначали апрепитант в дозе 80 мг (1-й и 2-й день) и оральный ализаприд. Если у пациенток имелась склонность к аллергическим реакциям, назначалась схема противо­аллергического лечения. В этом случае премедикацию начинали выполнять за 3 дня до химиотерапии, скорость инфузии карбоплатина замедляли (4 часа вместо 1 часа) и непосредственно перед началом химиотерапии в/в болюсно вводили 125 мг метилпреднизолона.

Эта схема назначалась еженедельно с максимальным числом курсов 18.

Дозы корректировали в зависимости от токсического влияния лечения на костный мозг. Лечение отсрочивалось на 1 неделю, если в первый день количество нейтрофилов составляло ≤0,5×109/л и количество тромбоцитов составляло ≤50×109/л. Если уровень тромбоцитов на протяжении предыдущего курса был ниже чем 25×109/л, доза карбоплатина снижалась до 75%. Если уровень нейтрофилов был ниже 0,5×109/л на протяжении 7 дней или ниже 0,5×109/л в ассоциации с лихорадкой, тогда при последующих курсах превентивно назначался гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Если при использовании Г-КСФ уровень нейтрофилов все еще пребывал ниже 0,5×109/л на протяжении 7 дней или ниже 0,5×109/л в ассоциации с лихорадкой, пациентки исключались из протокола. Когда уровень гемоглобина падал ниже 100 г/л, назначалась терапия эритропоэтином и в/в железом.

Оценка ответа опухоли на лечение, выживания без прогрессирования и общего выживания

Оценка ответа опухоли на лечение выполнялась с помощью визуализационных методов (критерии RECIST) [7] и биомаркера СА 125 (критерии GCIG). Оценка ответа на лечение проводилась после девятого и восемнадцатого цикла с помощью клинического исследования, КТ области живота-таза (при необходимости также КТ грудной клетки) и оценки СА 125 в сыворотке. Пациенток с прогрессирующим заболеванием исключали из протокола.

Медиана показателя ВБП определялась как медиана периода времени между началом лечения и прогрессированием заболевания, а медиана ОВ определялась как медиана периода времени между началом лечения и смертью. Оба показателя рассчитывались с применением кривых Каплана-Мейера. Показатель ИСП определялся как период времени между последней терапией платиной и рецидивом заболевания.

Оценка токсичности

Токсичность лечения оценивали в соответствии с критериями общей токсичности Национального института рака.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Между январем 2007 года и июнем 2010 года в исследование были вовлечены 63 пациентки, из которых 62 пациентки подходили для оценки ответа на лечение и все 63 пациентки подходили для оценки профиля токсичности лечения.

Оценка ответа опухоли на лечение, выживания без прогрессирования и общего выживания

В целом назначили 828 еженедельных циклов паклитаксела/карбоплатина, и медиана составила 17 циклов на одну пациентку (диапазон 2–18). Схема использовалась в 14%, 25%, 24% и 32% пациенток как вторая, третья, четвертая и пятая линии лечения. Общий показатель частоты ответа опухоли составил 37%, при этом в 3 и 20 пациенток была достигнута соответственно полная и частичная ремиссия заболевания. У семи пациенток удалось достичь стабилизации заболевания, а у 30 пациенток было отмечено прогрессирование заболевания на протяжении курса лечения или после завершения терапии. Если проанализировать результаты лечения в зависимости от интервала ИСП, то резистентные к платине пациентки (ИСП <6 месяцев) ответили на лечение в 37% случаев, пациентки с промежуточной чувствительностью (ИСП 6–12 месяцев) — в 36% случаев, а пациентки, чувствительные к платине (ИСП >12 месяцев) — в 40% (таблица 1).

Таблица 1. Показатели частоты ответа опухоли в зависимости от ИСП, n = 62 (%)

Резистентные к платине (<6 мес.)
n = 43
Частично чувствительные к платине (6–12 мес.)
n = 14
Чувствительные к платине (>12 мес.)
n = 5
После 9 циклов После 18 циклов После 9 циклов После 18 циклов После 9 циклов После 18 циклов
ПР 0 1 0 1 0 1
ЧР 15 (35) 15 7 4 3 1
ЧО 15 (35) 16 (37) 7 (50) 5 (36) 3 (60) 2 (40)
СЗ 12 5 3 2 2 0
ПЗ 16 22 4 6 0 2

ИСП — интервал, свободный от платиновых производных; ПР — полная ремиссия; ЧР — частичная ремиссия; ЧО — частота ответа; СЗ — стабильное заболевание; ПЗ — прогрессирующее заболевание; n = число пациенток.

Медиана ОВ составила 9 и 7 месяцев, а когда анализ провели в зависимости от ИСП, то показатели ОВ составили 9, 10 и 14 месяцев соответственно в группах резистентных к платине, с промежуточной чувствительностью и чувствительных к платине пациенток (рис. 1).

img 1

Медиана показателя ВБП составила 6 и 7 месяцев, а когда анализ провели в зависимости от ИСП, то соответственно 6, 7 и 11 месяцев (рис. 2).

img 2

У 60 пациенток при рецидиве заболевания отмечалось повышение СА 125, а у 12 пациенток (19%) наблюдалась нормализация показателя СА 125 (значение показателя <35 Ед/мл).

Оценка токсичности (таблица 2)

Таблица 2. Эффективность и токсичность еженедельной схемы
паклитаксел-карбоплатин при рецидивирующем ЭРЯ

Еженедельная схема паклитаксел-карбоплатин
Схема П (60 мг/м2) К (AUC 2,7)
N пациентов 62
ИСП <6 месяцев
N = 43
6–12 месяцев
N = 14
>12 месяцев
N = 5
Эффективность
ПР 1 1 1
ЧР 15 4 1
ЧО (%) 16 (37) 5 (36) 2 (40)
Медиана ВБП (мес.) 6 6 11
Медиана ОВ (мес.) 9 10 14
n пациентов 63
Токсичность
Гематологические побочные эффекты
Анемия 3/4 степени 25 (40)
Нейтропения 3/4 степени 42 (67)
Нейтропеническая лихорадка 4 (6)
Тромбоцитопения 3/4 степени 22 (35)
Трансфузия тромбоцитов 8 (13)
Негематологические побочные эффекты
Мышечная боль 2 степени 2 (3)
Гиперчувствительность к препаратам 9 (14)
Тошнота/рвота
Степень 2 21 (33)
Степень 3 5 (8)
Утомляемость
Степень 2 30 (48)
Степень 3 6 (9)
Степень 4 2 (3)
Нейропатия
Степень 2 2 (3)
Степень 3 0

ПР — полная ремиссия; ЧР — частичная ремиссия; ЧО — частота ответа; ВБП — выживание без прогрессирования; ОВ — общее выживание.

У 15 пациенток (24%) возникла необходимость в снижении дозы вследствие гематологических токсических эффектов. У 39 пациенток (62%) или при 64 циклах (8%) наблюдалось отсрочивание лечения (при 41 цикле отсрочивание лечения составило 1 неделю, при 17 циклах — 2 недели, и при 4 циклах — 4 недели).

Наиболее частым гематологическим побочным эффектом 3-4 степени тяжести была нейтропения у 67% пациенток. Из них лишь у 4 пациенток (6%) развилась нейтропеническая лихорадка, требующая госпитализации. Все они получили лечение в/в антибиотиками и Г-КСФ с положительной динамикой. Дозы препаратов у этих пациенток в последующих циклах снизили и они получали профилактически Г-КСФ. Анемия 3–4 степени тяжести была выявлена в 40% пациенток. Эритропоэтин в комбинации с в/в железом назначили 36 пациенткам (57%). Трансфузии крови проводились 26 пациенткам (41%). У 22 пациенток развилась тромбоцитопения 3–4 степени тяжести и 8 пациенткам выполнили трансфузии тромбоцитов. Не было выявлено нежелательных эффектов на функцию почек и не было ни одного случая алопеции 3–4 степени тяжести.

Несмотря на применение премедикации, у 8 пациенток наблюдалась аллергическая реакция на карбоплатин, при этом у 7 пациенток развилась сыпь, а у 1 — сыпь в комбинации с бронхоспазмом. Все они получили лечение метилпреднизолоном и цетиризином гидрохлоридом и была достигнута быстрая резолюция симптомов. У 1 пациентки развилась сыпь на инфузию паклитаксела и у нее применили аналогичное лечение.

Обсуждение

Выбор метода лечения при рецидивирующем раке яичников как правило зависит от интервала, свободного от платиновых производных. Если пациентки чувствительны к препаратам платины (ИСП >12 месяцев), тогда предпочтение отдают повторному лечению с применением схемы на основе платины. При резистентном к платине заболевании (ИСП < 6 месяцев) применялись различные препараты в виде монотерапии, и показатель ЧО колебался от 10% до 30%. У пациенток с промежуточной чувствительностью к препаратам платины предлагают использовать лечение схемой химиотерапии на основе платины или применять липосомальный доксорубицин в виде монотерапии либо в комбинации с трабектедином [9–11].

В наличии два подхода к повышению эффективности химиотерапии: увеличение дозы химиотерапевтических препаратов или сокращение интервала лечения. Поэтому в нашем исследовании мы оценивали еженедельную схему паклитаксел-карбоплатин.

Уже были опубликованы некоторые исследования еженедельных схем у пациенток с рецидивирующим раком яичников. Wu и соавт. [12] сравнили еженедельную схему (П 60 мг/м2 и К AUC 2) у 14 пациенток с ежемесячной схемой у 15 пациенток с сделали вывод, что угнетение костного мозга было менее выраженным при еженедельной схеме при сравнимых негематологических побочных эффектах и показателях ЧО. Havrilesky [13] сравнил схему П 80 мг/м2 и К AUC 2 в 1-й, 8-й и 15-й дни 28-дневного цикла и получил показатель ЧО 82,8%, а у пациенток, резистентных к платине — 37,5%. Watanabe [13] использовал схему П 60 мг/м2 и К AUC 2 в 1-й, 8-й и 15-й дни 28-дневного цикла у пациенток с чувствительным к платине раком яичников и получил показатель ЧО 88%. Sharma [15] также использовал четырехнедельную схему с П 70 мг/м2 и К AUC 3 в 1-й, 8-й и 15-й дни у пациенток, резистентных к платине, и сообщил о ЧО 60%. Нейтропения и анемия были наиболее частыми побочными эффектами, связанными с угнетением костного мозга, а утомляемость и тошнота — негематологическими побочными эффектами.

В 2007 году мы опубликовали данные о сериях пациенток с рецидивирующим раком яичников, которые получили лечение паклитакселом и карбоплатином в плотнодозовой схеме (П 90 мг/м2–К AUC 4). Показатель ЧО в группе пациенток, резистентных к платине, составил 38% (1 полная ремиссия и 2 частичных ответа); это коррелирует с показателем ЧО 37% в настоящем исследовании с 1 полной ремиссией и 15 частичными ответами. В группе пациенток, чувствительных к платине, показатель ЧО составил 73% и 80% соответственно в группе с промежуточной чувствительностью и группе, чувствительной к платине. В настоящем исследовании результаты более низкие и составляют в обеих группах соответственно 36% и 40%. Медиана показателя ВБП в группе пациенток, резистентных к платине, составила 5 и 6 месяцев соответственно для плотнодозовой схемы и еженедельной схемы, а показатель ОВ составил 9 месяцев в обоих исследованиях. В группах пациенток, чувствительных к платине, медиана показателя ВБП составила 9 и 13 месяцев для группы с промежуточной чувствительностью и чувствительной группы при использовании плотнодозовой схемы по сравнению с 6 и 11 месяцами для тех же групп пациенток при еженедельной схеме. Медиана показателя ОВ составила соответственно 22 и 28 месяцев по сравнению с 10 и 14 месяцами.

Обе схемы лечения (плотнодозовая и еженедельная) уже были оценены при раке эндометрия в виде первичного лечения или лечения рецидивирующего заболевания. Хотя группы пациенток в исследованиях были небольшими и исследования не были рандомизированными, показатели ЧО наивных к химио­терапии пациенток, показатели выживания и токсичность свидетельствуют в пользу плотно­дозовой схемы, однако для групп, которые ранее уже перенесли химиотерапию, еженедельный режим засвидетельствовал преимущества в плане улучшения ЧО (39% по сравнению с 21%). Частота рецидива заболевания, показатели общего выживания и гематологические токсические эффекты были сравнимыми [16, 17].

Наши результаты, полученные у пациенток, резистентных к платине, а именно ЧО 37%, сравнимы с данными литературы. При заболевании, чувствительном к платине, результаты литературы аналогичны нашим данным, полученным в исследовании плотнодозовой схемы паклитаксела-карбоплатина. При использовании еженедельной схемы мы имеем более низкие показатели ЧО при заболевании, чувствительном к платине, хотя эти пациентки получили в анамнезе больше курсов химиотерапии, чем пациентки в исследовании плотнодозовой схемы паклитаксела-карбоплатина. Семьдесят пять процентов (15/20) пациенток, чувствительных к платине, в исследовании еженедельной схемы по сравнению с 42% (10/24) в исследовании плотнодозовой схемы получили ранее ≥3 схем химиотерапии. Это также транслируется в повышение частоты негематологических побочных эффектов в исследовании еженедельной схемы, а именно утомляемости и тошноты/рвоты. Частота гематологических побочных эффектов варьировала; было больше случаев анемии 3–4 степени тяжести с необходимостью большего числа трансфузий и больше случаев тромбоцитопении с необходимостью большего числа трансфузий тромбоцитов при исследовании еженедельной схемы. Тем не менее, преимуществом еженедельной схемы была меньшая частота возникновения нейтропении, чем при исследовании плотнодозовой схемы, и как следствие этого, меньшая частота нейтропенической лихорадки.

Подводя итог, можно сказать, что использование еженедельной схемы паклитаксел-карбоплатин в группе пациенток с раком яичников, которые ранее получили множественные курсы химиотерапии, является эффективным, особенно в случаях рецидивирующего рака яичников, резистентного к препаратам платины.

Литература

  1. Ferlay J, Parkin DM, Steliarova-Foucher E. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 2008. Eur J Cancer 2010;46:765-81.
  2. The International Collaborative Ovarian Neoplasm (ICON) Group. Paclitaxel plus carboplatin versus standard chemotherapy with either single-agent carboplatin orcyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin in women with ovarian cancer: the ICON3 randomised trial. Lancet 2002;360(9332):505-15.
  3. Parmar MK, Ledermann JA, Colombo N, du Bois A, Delaloye JF, Kristensen GB, et al. Paclitaxel plus platinum-based chemotherapy versus conventional platinum-based chemotherapy in women with relapsed ovarian cancer: the ICON4/AGO-OVAR2.2 trial. Lancet 2003;361(9375):2099-106.
  4. Pujade-Lauraine E, Wagner U, Aavall-Lundqvist E, Gebski V, Heywood M, Vasey PA, et al. Pegylated liposomal Doxorubicin and Carboplatin compared with Paclitaxel and Carboplatin for patients with platinum-sensitive ovarian cancer in later elapse. J Clin Oncol Jul. 10 2010;28(20):3323-9.
  5. Cadron I, Leunen K, Amant F, Van Gorp T, Neven P, Vergote I. The “Leuven” dose-dense paclitaxel/carboplatin regimen in patients with recurrent ovarian cancer. Gynecol Oncol Aug. 2007;106(2): 354-61.
  6. van der Burg ME, van der Gaast A, Vergote I, Burger CW, van Doorn HC, de WitR, et al. What is the role of dose-dense therapy? Int J Gynecol Cancer Nov. -Dec. 2005(15 Suppl. 3):233-40.
  7. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, Wanders J, Kaplan RS, Rubinstein L, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst Feb. 2 2000;92(3):205-16.
  8. Rustin GJ. Use of CA-125 to assess response to new agents in ovarian cancer trials. J Clin Oncol May15 2003;21(10 Suppl. ):187-93.
  9. Gladieff L, Ferrero A, De Rauglaudre G, Brown C, Vasey P, Reinthaller A, et al. Carboplatin and pegylated liposomal doxorubicin versus carboplatin and paclitaxel in partially platinum-sensitive ovarian cancer patients: results from a subset analysis of the CALYPSO phase III trial. Ann Oncol May 2012; 23(5):1185-9.
  10. Monk BJ, Herzog TJ, Kaye SB, Krasner CN, Vermorken JB, Muggia FM, et al. Trabectedin plus pegylated liposomal Doxorubicin in recurrent ovarian cancer. J Clin Oncol Jul. 1 2010;28(19):3107-14.
  11. Poveda A, Vergote I, Tjulandin S, Kong B, Roy M, Chan S, et al. Trabectedin plus pegylated liposomal doxorubicin in relapsed ovarian cancer: outcomes in the partially platinum-sensitive (platinum-free interval 6–12 months) subpopulation of OVA-301 phase III randomized trial. Ann Oncol Jan. 2011;22(1):39-48.
  12. Wu CH, Yang CH, Lee JN, Hsu SC, Tsai EM. Weekly and monthly regimens of paclitaxel and carboplatin in the management of advanced ovarian cancer. A preliminary report on side effects. Int J Gynecol Cancer 2001;11(4):295-9.
  13. Havrilesky LJ, Alvarez AA, Sayer RA, Lancaster JM, Soper JT, Berchuck A, et al. Weekly low-dose carboplatin and paclitaxel in the treatment of recurrent ovarian and peritoneal cancer. Gynecol Oncol Jan. 2003;88(1):51-7.
  14. Watanabe Y, Nakai H, Ueda H, Hoshiai H. Evaluation of weekly low-dose paclitaxel and carboplatin treatment for patients with platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. Gynecol Oncol 2005;96(2):323-9.
  15. Sharma R, Graham J, Mitchell H, Brooks A, Blagden S, Gabra H. Extended weekly dose-dense paclitaxel/carboplatin is feasible and active in heavily pre-treated platinum-resistant recurrent ovarian cancer. Br J Cancer Mar. 10 2009;100(5):707-12.
  16. Vandenput I, Vergote I, Leunen K, Berteloot P, Neven P, Amant F. Leuven dose-dense paclitaxel/carboplatin regimen in patients with primary advanced or recurrent endometrial carcinoma. Int J Gynecol Cancer Aug. 2009;19(6):1147-51.
  17. Vandenput I. Clinicopathologic Study in Uterine Cancer. Doctoral Thesis in Biomedical Sciences. 2011.