В ФОКУСЕ ВНИМАНИЯ ОНКОЛОГОВ

Обновленные рекомендации Мультинациональной ассоциации поддерживающей терапии в онкологии (MASCC) и Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) по профилактике тошноты и рвоты, индуцированных химиотерапией и лучевой терапией: результаты консенсусной конференции

Сокращенное изложение

F. Roila, J. Herrstedt, M. Aapro et al.
Annals of Oncology 21 (Supplement 5): v232–v243, 2010

mini ad

Введение

Несмотря на значительный прогресс, достигнутый за последние 20 лет, рвота и в особенности тошнота продолжают оставаться двумя побочными эффектами химиотерапии рака, вызывающими наибольший дистресс у пациентов. В конце 1990-х годов несколько профессиональных организаций опубликовали рекомендации по оптимальной профилактике рвоты у пациентов, которым проводится химиотерапия и лучевая терапия. Впоследствии в результате того, что появились новые данные и новые антиэметики после публикации первых рекомендаций в 1997 году, представители нескольких онкологических обществ встретились в 2004 в Перудже (Италия) и обновили рекомендации по профилактике рвоты. 20-21 июня 2009 года Европейское общество медицинской онкологии (ESMO) и Мультинациональная ассоциация поддерживающей терапии в онкологии (MASCC) организовали третью консенсусную конференцию, посвященную антиэметикам, в Перудже. В этой статье представлены результаты этой конференции.

Методология подготовки рекомендаций базировалась на обзоре литературы, который был выполнен с использованием базы данных MEDLINE и других баз данных (включительно по 1 июня 2009 года), и оценка доказательств проводилась группой экспертов, которая состояла из 23 профессионалов в области онкологии. Эксперты представляли 10 разных стран из пяти континентов, поэтому мы считаем данный консенсус наиболее точным и доказательным по сравнению со всеми существующими.

Эметогенность противоопухолевых препаратов

Определение эметогенности химиотерапевтических препаратов имеет значение, по крайней мере, по двум важным причинам. Во-первых, такая классификация может использоваться как основа для создания рекомендаций по противорвотному лечению. Во-вторых, это может позволить клиническим исследователям более точно определить величину противорвотного эффекта в исследованиях по оценке эффективности антиэметиков. Ранее было предложено определенное число классификаций, в которых химиотерапевтические препараты разделялись на уровни эметогенности (от 3 до 5). Данные литературы были крайне ограничены в плане предоставления полезной информации для разработки таких классификаций, поскольку информация относительно рвоты и тошноты регистрировалась в большинстве терапевтических исследований очень неточно, непоследовательно и ограничено. В большинстве классификаций не проводилась дифференциация между различными типами рвоты, а именно острая, отсроченная и ожидаемая, и в очень небольшом числе классификаций учитывались важные переменные, связанные с лечением и особенностями пациента, такие как доза химиотерапевтических препаратов, скорость и путь введения, пол, возраст и анамнез потребления этанола.

Недавно основные организации, разрабатывающие рекомендации по применению антиэметиков, приняли четырехуровневую классификацию эметогенности внутривенных химиотерапевтических препаратов (высокая, умеренная, низкая и минимальная). На консенсусной конференции 2009 года эта классификация была оставлена без изменений, а также все согласились с основным принципом, что схема эметогенной классификации должна использоваться для описания отдельных препаратов, поскольку потенциальная вариабельность комбинаций доз и путей введения даже для нескольких химиотерапевтических препаратов представляет непреодолимые трудности для создания какой-либо значимой классификации. Однако был признан тот факт, что часто используемая комбинация умеренно эметогенных по отдельности препаратов циклофосфамида и доксорубицина, которая формирует основу многих схем при лечение рака молочной железы, представляет собой особенно мощную эметогенную комбинацию; именно эта комбинация химиотерапевтических препаратов была основной в клинических исследованиях эффективности антиэметической терапии и она может требовать применения более агрессивных схем антиэметической терапии.

Когда появлялись новые противоопухолевые препараты, их добавляли к классификационной схеме эметогенности. Однако этим усилиям препятствовало ограниченное число зарегистрированных во время разработки препарата данных о распространенных токсических эффектах, таких как рвота, а также нерегулируемое использование профилактических антиэметиков в период разработки противоопухолевого препарата; при этом антиэметики применяют еще до того, как специфически установлена эметогенность препарата. Поэтому классификация новых противоопухолевых препаратов в определенной степени зависит от мнения эксперта и от синтеза различных ограниченных источников данных; это позволяет достичь определенного консенсуса, но ограничивает уверенность в правильности выводов вследствие невысокого качества исходных данных. В таблице 1 представлена консенсусная эметогенная классификация часто используемых внутривенных противоопухолевых препаратов. После 2004 года в классификацию были добавлены многочисленные новые препараты, а место некоторых препаратов было переквалифицировано на основании дополнительных данных.

Таблица 1. Эметогенный потенциал внутривенных противоопухолевых препаратов

Степень эметогенности
(частота возникновения рвоты)
Препарат
Высокая (>90%) Цисплатин
Мехлоретамин
Стрептозотоцин
Циклофосфамид ≥1500 мг/м2
Кармустин
Дакарбазин
Умеренная (30–90%) Оксалиплатин
Цитарабин >1 мг/м2
Карбоплатин
Ифосфамид
Циклофосфамид <1500 мг/м2
Доксорубицин
Даунорубицин
Эпирубицин
Идарубицин
Иринотекан
Азацитидин
Бендамустин
Клофарабин
Алемтузумаб
Низкая (10–30%) Паклитаксел
Доцетаксел
Митоксантрон
Доксорубицин гидрохлорид липосомальная инъекция
Иксабепилон
Топотекан
Этопозид
Пеметрексед
Метотрексат
Митомицин
Гемцитабин
Цитарабин ≤1000 мг/м2
5-фторурацил
Темзиролимус
Бортезомиб
Цетуксимаб
Трастузумаб
Панитумумаб
Цатумаксумаб
Минимальная (<10%) Блеомицин
Бузульфан
2-Хлородеоксиаденозин
Флударабин
Винбластин
Винкристин
Винорелбин
Бевацизумаб

Дополнительные сложности были созданы возрастающим использованием оральных препаратов (как цитотоксических препаратов, так и биологических), поскольку такие препараты нередко применяются ежедневно, в отличие от внутривенных препаратов, которые вводят в виде единого болюса. Проблема, которую еще предстоит обсудить, это каким образом определять эметогенность таких препаратов, а именно базируясь на острой эметогенности одной дозы или кумулятивной эметогенности всего курса лечения при хроническом приеме. Это особенно важно, поскольку некоторые из новых препаратов могут проявлять свой полный эметогенный потенциал лишь после недели или большего периода постоянного приема, поэтому оценка эметогенности лишь после одного дня лечения будет существенно недооценивать величину клинической проблемы. В общем, эметогенная классификация оральных препаратов была установлена, базируясь на полном курсе терапии, применяемом в клинике (таблица 2). При хроническом оральном приеме также стирается различие между острой и отсроченной рвотой, таким образом, определение эметогенности оральных препаратов должно внутренне различаться от эметогенности внутривенных препаратов.

Таблица 2. Эметогенный потенциал оральных противоопухолевых препаратова

Степень эметогенности (частота возникновения рвоты) Препарат
Высокая (>90%) Гексаметилмеламин
Прокарбазин
Умеренная (30–90%) Циклофосфамид
Темозоломид
Винорелбин
Иматиниб
Низкая (10–30%) Капецитабин
Тегафур урацил
Флударабин
Этопозид
Сунитиниб
Эверолимус
Лапатиниб
Леналидомид
Талидомид
Минимальная (<10%) Хлорамбуцил
Гидроксимочевина
L-фенилаланин горчица
6-тиогуанин
Метотрексат
Гефитиниб
Эрлотиниб
Сорафениб

аОтносительно эметогенного риска оральных препаратов преобладает высокая степень неопределенности.

Профилактика острой тошноты и рвоты, индуцированных высокоэметогенной химиотерапией

До внедрения в клиническую практику апрепитанта схемой выбора для профилактики острой тошноты и рвоты у пациентов, получающих лечение цисплатином, была комбинация антагониста 5-HT3 рецепторов и дексаметазона.

Апрепитант является мощным и селективным антагонистом рецептора нейрокинина-1 (NK1) и этот препарат продемонстрировал свою противорвотную активность, когда его добавляли к антагонисту 5-HT3 рецепторов и дексаметазону в нескольких двойных слепых исследованиях II фазы.

Впоследствии были опубликованы результаты двух исследований III фазы с идентичным дизайном, в которых сравнивалась стандартная терапия (ондансетрон 32 мг плюс дексаметазон 20 мг в первый день, затем дексаметазон 8 мг 2 раза в день на 2–4 дни вместе с ондансетроном в дозе 32 мг) с терапией дексаметазоном 12 мг плюс апрепитант 125 мг в первый день, затем дексаметазон в дозе 8 мг в день на 2–4 день и апрепитант в дозе 80 мг на 2-й и 3-й день. В третьем исследовании использовался тот же дизайн, но лечение ондансетроном продолжали в контрольной ветви на 2–4 день в оральной дозе 8 мг два раза в день. Доза дексаметазона была снижена в ветвях апрепитанта, потому что фармакокинетическое исследование выявило, что апрепитант повышал концентрацию дексаметазона в плазме, в результате чего приблизительно в 2 раза увеличивался показатель AUC (ППК). Хотя различия в экспозиции к дексаметазону теоретически могли спутать интерпретацию эффективности апрепитанта, в ветвях апрепитанта доза орального дексаметазона была снижена на 40–50%.

Первичной конечной точкой исследований был полный ответ на лечение (отсутствие рвоты, не использовались спасительные антиэметики) на протяжении 5 дней периода исследования. Во всех трех исследованиях показатели полного ответа на лечение были существенно выше при использовании апрепитанта (73% по сравнению с 52%, Р<0,001; 63% по сравнению с 43%, Р<0,001; 72% по сравнению с 61%, Р<0,003).

Казопитант, новый антагонист рецепторов NK1, оценивался в двойном слепом, с применением различных доз исследовании II фазы, в которое включили 493 пациентов, получавших химиотерапию на основе цисплатина. Добавление казопитанта к схеме ондансетрон плюс дексаметазон (дозы препарата составляли 50, 100 и 150 мг и назначались орально в 1–3 дни) существенно снизило частоту возникновения рвоты в 1–5 дни (полный ответ на лечение соответственно у 76%, 86% и 77% пациентов по сравнению с показателем 60% при использовании одной лишь схемы ондансетрон плюс дексаметазон). В этом исследовании также имелась отдельная ветвь, в которой применялся оральный казопитант в дозе 150 мг в 1-й день, и в этой ветви был получен показатель полного ответа на лечение 75%.

В последующем исследовании III фазы (n = 810), в которое включали пациентов, получавших химиотерапию на основе цисплатина, сравнивали добавление к схеме ондансетрон плюс дексаметазон препарата казопитант (первая ветвь: однократная оральная доза 150 мг; вторая ветвь: 90 мг внутривенная доза в 1-й день и оральная доза 50 мг во 2-й и 3-й день) с контрольной ветвью, в которой пациенты получали ондансетрон плюс дексаметазон плюс плацебо. Показатель полного ответа на лечение в 1–5 дни был существенно выше при добавлении казопитанта (соответственно 86% и 80% по сравнению с 66%, Р<0,0001 и Р<0,0004).

После завершения консенсусной конференции компания GSK приняла решение прекратить предоставление документации для регистрации препарата казопитант. Вследствие этого, группа экспертов не может рекомендовать казопитант для применения, но результаты, полученные в исследованиях казопитанта, поддерживают выводы об антагонистах рецепторов NK1 как класса препаратов.

Таким образом, для профилактики острой тошноты и рвоты после химиотерапии у пациентов с высоким риском развития этого побочного эффекта рекомендуется применение схемы из 3 препаратов, включая однократные дозы антагониста рецепторов 5-HT3, дексаметазона и апрепитанта, которые назначаются перед химиотерапией [Высокий, Высокий] [I уровень доказательств; класс рекомендаций А].

Принципами использования антагонистов рецепторов 5-HT3 для профилактики острой тошноты и рвоты, индуцированных химиотерапией высокого эметогенного риска, являются следующие: (i) используйте самую низкую тестированную полностью эффективную дозу; (ii) не имеется лучшего режима назначения, чем однократная доза, назначенная перед химиотерапией; (iii) побочные эффекты разных препаратов из этой группы сравнимы; (iv) внутривенные и оральные формы препаратов одинаково эффективны и безопасны; (v) назначайте препарат из этой группы в комбинации с дексаметазоном и антагонистом рецепторов NK1 перед началом химиотерапии [Умеренный, Высокий] [I уровень доказательств; класс рекомендаций А].

В целом все эксперты соглашаются в том, что отсутствуют различия между различными антагонистами рецепторов 5-HT3, а именно доласетроном, гранисетроном, ондансетроном и трописетроном в терминах эффективности. Недавно в двух исследованиях сравнили палоносетрон с ондансетроном и гранисетроном относительно их эффективности предупреждать острую тошноту и рвоту, индуцированную цисплатином. В первом исследовании две различные дозы (0,25 и 0,75 мг в/в) палоносетрона сравнили с в/в дозой ондансетрона 32 мг. Лишь 67% пациентов в этом исследовании также получили дексаметазон, что рекомендуется всеми группами, публикующими консенсусные рекомендации. Не было выявлено существенных различий относительно показателя полного ответа на лечение между тремя ветвями лечения. Второе исследование было двойным слепым исследованием, в которое включили 1114 пациентов и в котором сравнивали палоносетрон в дозе 0,75 мг в/в с гранисетроном в дозе 40 мкг/кг в/в. Оба препарата комбинировались с дексаметазоном — 16 мг в/в и после этого 8 мг в/в (пациенты, получающие лечение цисплатином) или 4 мг орально (пациенты, получающие лечение антрациклинами + циклофосфамид) на 2–3 дни. Показатель полного ответа на лечение был подобным в первые 24 часа (соответственно 75,3% по сравнению с 73,3%), но на 2–5 дни были выявлены существенные преимущества палоносетрона (56,8% по сравнению с 44,5%); различия в эффективности в 1–5 дни (51,5% по сравнению с 40,4%). Несмотря на некоторые ограничения обоих исследований, подобные результаты, достигнутые в первые 24 часа, позволяют нам сделать вывод о том, что палоносетрон обеспечивает большую защиту от отсроченной рвоты, чем однократное назначение гранисетрона перед химиотерапией. В этих исследованиях не изучался вопрос, будет ли иметь палоносетрон преимущества перед другими антагонистами рецепторов 5-HT3, если в соответствии с рекомендациями использовать также антагонист рецепторов NK1. Поэтому был сделан вывод, что необходимо провести дополнительные исследования, чтобы определить, можно ли рекомендовать палоносетрон как антагонист рецепторов 5-HT3 выбора для профилактики индуцированных цисплатином тошноты и рвоты. Эти исследования должны включать антагонист рецепторов NK1.

Предположительные дозы, схемы и пути назначения антагонистов рецепторов 5-HT3 с целью профилактики острой тошноты и рвоты, индуцированных химиотерапией с высоким эметогенным потенциалом, представлены в таблице 3. Следует отметить, что в недавнем мета-анализе восьми исследований был сделан вывод о том, что не имеется различий в плане эффективности между дозами палоносетрона 0,25 и 0,75 мг.

Таблица 3. Антиэметические препараты для профилактики острой рвоты, индуцированной высоко эметогенной химиотерапией у взрослых

Антиэметики Однократная суточная доза, назначенная перед химиотерапией MASCC ESMO
Уровень консенсуса Уровень уверенности Уровень доказа­тельства Класс рекомен­даций
Антагонисты рецепторов 5-HT3
Ондансетрон Оральный: 24 мг
в/в: 8 мг или 0,15 мг/кг
Умеренный
Высокий
Высокий
Высокий
I
I
А
А
Гранисетрон Оральный: 2 мг
в/в: 1 мг или 0,01 мг/кг
Высокий
Высокий
Высокий
Высокий
I
I
А
А
Трописетрон Оральный или
в/в: 5 мг
Высокий Умеренный I А
Доласетрон Оральный: 100 мг
в/в: 100 мг или 0,18 мг/кг
Высокий
Высокий
Умеренный
Высокий
I
I
А
А
Палоносетрон В/в: 0,25 мг
Оральный: 0,50 мг
Высокий
Высокий
Умеренный
Умеренный
II
II
А
А
Дексаметазон Оральный или в/в: 12 мга Высокий Высокий I А
Апрепитант Оральный: 125 мг Высокий Высокий I А
Фозапрепитант в/в: 115 мг Высокий Умеренный II А

а20 мг, если апрепитанта нет в наличии. Если дексаметазона нет в наличии, имеются ограниченные данные, позволяющие предположить, что этот препарат можно заменить на преднизолон или метилпреднизолон, но соответственно в 7 и 5 раз более высоких дозах.

Таблица 4. Антиэметические препараты для профилактики острой рвоты, индуцированной умеренно эметогенной химиотерапией у взрослых

Антиэметики Однократная суточная доза, назначенная перед химиотерапией MASCC ESMO
Уровень консенсуса Уровень уверенности Уровень доказа­тельства Класс рекомен­даций
Антагонисты рецепторов 5-HT3
Ондансетрон Оральный: 16 мг (8 мг 2 раза в день)
в/в: 8 мг или 0,15 мг/кг
Высокий
Высокий
Высокий
Умеренный
I
III
А
В
Гранисетрон Оральный: 2 мг
в/в: 1 мг или 0,01 мг/кг
Высокий
Высокий
Высокий
Высокий
I
I
А
А
Трописетрон Оральный: 5 мг
в/в: 5 мг
Высокий
Высокий
Низкий
Умеренный
III
III
В
В
Доласетрон Оральный: 100 мг
в/в: 100 мг или 1,8 мг/кг
Высокий
Высокий
Умеренный
Умеренный
II
II
А
А
Палоносетрон В/в: 0,25 мг
Оральный: 0,5 мг
Высокий
Высокий
Высокий
Умеренный
I
II
А
А
Дексаметазон Оральный или в/в: 8 мга Высокий Умеренный II А
Апрепитант Оральный: 125 мг Высокий Умеренный II А
Фозапрепитант В/в: 115 мг Высокий Умеренный II А

аЕсли дексаметазона нет в наличии, имеются ограниченные данные, позволяющие предположить, что этот препарат можно заменить на преднизолон или метилпреднизолон, но соответственно в 7 и 5 раз более высоких дозах.

Касательно дозы дексаметазона, рекомендуют применять однократную 20 мг дозу перед химиотерапией, и эта рекомендация основывается на наблюдениях о том, что 20 мг доза имеет наивысшую эффективность и между разными тестированными дозами не было выявлено различий в частоте возникновения побочных эффектов. Как ранее уже отмечалось, когда дексаметазон применяется совместно з апрепитантом, дозу дексаметазона необходимо снизить до 12 мг.

Касательно применения апрепитанта для профилактики острой рвоты, индуцированной химиотерапией цисплатином, в рандомизированном исследовании оценивались оральные дозы препарата от 40 до 375 мг, которые назначались до химиотерапии. Был сделан вывод, что однократная 125 мг оральная доза имеет наилучшее соотношение положительный эффект/риск. Именно эта 125 мг доза использовалась в рандомизированном сравнительном исследовании III фазы апрепитанта.

Недавно был одобрен для применения в клинической практике фозапрепитант, водорастворимое пролекарство для апрепитанта. После внутривенного введения это пролекарство превращается в пределах 30 минут в апрепитант. Доза фозапрепитанта 115 мг была биоэквивалентной при оценке AUC (ППК) дозе апрепитанта 125 мг, и фозапрепитант может использоваться как парентеральная альтернатива апрепитанту в первый день из 3 дневной оральной схемы назначения апрепитанта. На момент проведения консенсусной конференции (июнь 2009 года) ни в одном из клинических исследований не сравнивали эффективность внутривенного фозапрепитанта с оральным апрепитантом. Обновленные рекомендации ESMO/MASCC относительно профилактики индуцированных химиотерапией тошноты и рвоты представлены в таблице 5.

Таблица 5. Рвота, индуцированная химиотерапией: уровни эметического риска и новые рекомендации MASCC и ESMO

Уровень риска Химио­терапия Анти­эметические рекомен­дации Уровень научной уверен­ности/уровень кон­сенсуса (MASCC) Уровень доказа­тельств/класс рекомен­даций (ESMO)
Высокий (>90%) Цисплатин или другая высоко эмето­генная ХТ (см. таблицы 1 и 2) 1-й день: анта­гонист рецеп­торов 5-HT3 + ДЕК + (фоз)апре­питант
2–3-й день: ДЕК + апре­питант
4-й день: ДЕК
Высокий/высокий
Высокий/умеренный
Высокий/умеренный
I/A
II/A
Умеренный (30–90%) АЦ
Умеренно эмето­генная ХТ (отличаю­щаяся от АЦ) (см. таблицы 1 и 2)
1-й день: анта­гонист рецеп­торов 5-HT3 + ДЕК + (фоз)апре­питанта
2–3-й день: апре­питант
1-й день: пало­носетрон + ДЕК
2-3-й день: ДЕК
Высокий /высокий
Умеренный/умеренный
Умеренный/умеренный
Умеренный/умеренный
I/A
II/B
II/B
II/B
Низкий
(10–30%)
См. таблицы 1 и 2 1-й день: ДЕК или анта­гонист рецепторов 5-HT3 либо опамино­вых рецепторов
2–3-й день: без рутинной профи­лактики
Уверенности нет/
Умеренный
II/B
III, IV/D
Минимальный (<10%) См. таблицы 1 и 2 1-й день: без рутинной профи­лактики
2–3-й день: без рутинной профи­лактики
Уверенности нет/высокий V/D

ДЕК — дексаметазон; АЦ — комбинация антрациклина (доксорубицин или эпирубицин) и циклофосфамида.

а(фоз)апрепитант: либо в/в либо оральная форма антагониста рецепторов NK1.

Относительно доз в первый день см. таблицы 3 и 4. Доза апрепитанта во 2-й и 3-й день составляет 80 мг. Оптимальная продолжительность лечения и доза дексаметазона в отсроченной фазе не были определены.

Если в наличии не имеется антагониста рецепторов NK1 для применения при химиотерапии АЦ, предпочтение нужно отдавать антагонисту рецепторов 5-HT3 палоносетрону.

Профилактика отсроченной тошноты и рвоты, индуцированных высоко эметогенной химиотерапией

Тошнота и рвота, развивающаяся более чем через 24 часа после назначения химиотерапии, получили произвольный термин отсроченные тошнота и рвота. Было идентифицировано несколько предиктивных факторов для развития отсроченных тошноты и рвоты. Но наиболее важным фактором является наличие или отсутствие острой тошноты и рвоты. Приблизительно в два раза большего числа пациентов, у которых возникла рвота на протяжении первых 24 часов после назначения цисплатина, также возникнет отсроченная рвота по сравнению с пациентами, у которых не было острой рвоты. Другими факторами, имеющими прогностическую значимость, являются защита против возникновения тошноты и рвоты при проведении прежних циклов химиотерапии, доза цисплатина, пол и возраст.

Всем пациентам, получающим лечение цисплатином, должны назначаться антиэметики для предупреждения возникновения отсроченной тошноты и рвоты.

Эффективность апрепитанта относительно предупреждения возникновения отсроченной рвоты оценивалась в трех двойных слепых исследованиях, которые ранее уже обсуждались. На протяжении отсроченной фазы (2–5 дни) показатели полного ответа на лечение в ветвях апрепитанта и стандартного лечения в трех исследованиях составили соответственно 75%, 68% и 74% по сравнению с 56%, 47% и 63%. Если принять в учет различные схемы противорвотного лечения, применявшиеся для острой профилактики, возникает логический вопрос, не был ли существенный компонент улучшенной эффективности на протяжении отсроченной фазы в ветвях, где применялся апрепитант, следствием перенесенного далее эффекта различий в показателях контроля рвоты на протяжении первого дня. Впоследствии был проведен анализ комбинированных данных, полученных в двух из этих исследований III фазы, и он указал на то, что апрепитант обеспечивал защиту против отсроченной рвоты независимо от ответа на лечение в острой фазе. Среди пациентов, у которых наблюдалась острая рвота, пропорция пациентов с отсроченной рвотой составила соответственно 85% и 68% в контрольной ветви и ветви апрепитанта. А среди пациентов, у которых не было острой рвоты, пропорция пациентов с отсроченной рвотой составила соответственно 33% и 17% в контрольной ветви и ветви апрепитанта.

После опубликования результатов недавних исследований казопитанта возникли некоторые вопросы относительно эффективности антагонистов рецепторов NK1, назначаемых во 2-й и 3-й день после начала химиотерапии цисплатином. Исследования второй и третьей фазы продемонстрировали подобную эффективность казопитанта, когда этот препарат назначался лишь в 1-й день или на протяжении трех последующих дней.

Поэтому рекомендация группы экспертов состоит в том, что учитывая зависимость отсроченной тошноты и рвоты от ранней реакции на назначение антиэметиков, нужно назначать оптимальную профилактику острой тошноты и рвоты. У пациентов, получающих терапию цисплатином, у которых для профилактики острой тошноты и рвоты используют комбинацию из апрепитанта, антагониста рецепторов 5-HT3 и дексаметазона, предположительно комбинация дексаметазона и апрепитанта будет предупреждать отсроченную тошноту и рвоту, поскольку эта комбинация имеет преимущества по сравнению с одним лишь дексаметазоном [Высокий, Умеренный] [II уровень доказательств; класс рекомендаций А].

До настоящего времени ни в одном из исследований не сравнивали эту схему для профилактики отсроченной рвоты с предыдущими стандартными схемами лечения (дексаметазон в комбинации с метоклопрамидом или антагонистом рецепторов 5-HT3).

После проведения анализа результатов рандомизированных исследований, в которых сравнивали антагонист рецепторов 5-HT3 плюс дексаметазон с одним лишь дексаметазоном относительно эффективности предупреждения индуцированной цисплатином отсроченной рвоты, несколько экспертов не увидели необходимости инициировать исследование, чтобы формально сравнить предыдущую стандартную схему дексаметазон плюс антагонист рецепторов 5-HT3 с комбинацией дексаметазон плюс апрепитант. Но остается вопрос, необходимо ли сравнивать метоклопрамид плюс дексаметазон с апрепитантом плюс дексаметазон. Лишь в клиническом исследовании, в котором все пациенты получают ту же схему антиэметиков для предупреждения острой рвоты, можно окончательно оценить относительную эффективность этих двух схем в плане профилактики отсроченной тошноты и рвоты.

Не было опубликовано данных ни одного исследования, в котором бы оценивали оптимальную дозу дексаметазона для профилактики отсроченной тошноты и рвоты, индуцированных цисплатином. Апрепитант должен использоваться в однократных 80 мг оральных дозах на 2-й и 3-й день после назначения цисплатина.

Профилактика острой тошноты и рвоты, индуцированных умеренно эметогенной химиотерапией

В 2004 г. конференция по антиэметикам (г. Перуджа) приняла консенсусную рекомендацию для пациентов, получающих умеренно эметогенную химиотерапию, относительно использования комбинации антагониста рецепторов 5-HT3 плюс дексаметазон как стандартной профилактики рвоты. Единственным исключением была ситуация, когда антрациклин комбинировался с циклофосфамидом и при которой рекомендовалось добавление апрепитанта на основании исследования, в которое включили 866 пациенток с раком молочной железы. Новые исследования, которые были опубликованы уже после указанной конференции, обеспечивают дополнительную информацию относительно роли палоносетрона и антагонистов рецепторов NK1 в такой клинической ситуации.

В более ранних двойных слепых исследованиях сравнивались две разные дозы палоносетрона (0,25 и 0,75 мг в/в) с ондансетроном и доласетроном. В этих исследованиях обе указанные дозы палоносетрона продемонстрировали неинфериорность соответственно к ондансетрону и доласетрону. Доза 0,25 мг палоносетрона продемонстрировала свои преимущества над ондансетроном и доласетроном при оценке нескольких вторичных параметров, но антагонисты рецепторов 5-HT3 не назначались в соответствии с рекомендациями (не назначался дексаметазон для профилактики острой рвоты и не назначалась профилактика отсроченной рвоты). В более недавнем двойном слепом исследовании, в которое включили 1114 пациенток, получавших либо цисплатин, либо комбинацию антрациклин плюс циклофосфамид, сравнивались однократные дозы палоносетрона с гранисетроном, при этом оба препарата комбинировались с дексаметазоном и назначались в 1–3 дни. Показатель полного ответа на лечение был подобным в первые 24 часа, но палоносетрон имел существенные преимущества во 2–5 дни и 1–5 дни.

В отношении антагонистов рецепторов NK1, после конференции 2004 года были опубликованы результаты нескольких исследований, в которые включались пациенты, получавшие умеренно эметогенную химиотерапию. В исследовании, в котором оценивали добавление апрепитанта к антагонисту рецепторов 5-HT3 и дексаметазону у пациенток с раком молочной железы, получавших схему антрациклин-циклофосфамид, не смогли продемонстрировать преимущества антагониста рецепторов NK1. Однако, учитывая маленький размер выборки, это исследование имело недостаточную статистическую мощность.

В недавнем большом двойном слепом рандомизированном исследовании III фазы, стратифицированном по полу, в которое включили 848 пациентов, получавших различные схемы умеренно эметогенной химиотерапии (антрациклин-циклофосфамид либо другая) по поводу различных типов опухолей, продемонстрировали преимущества тройной схемы с апрепитантом по сравнению с контрольной схемой ондансетрон плюс дексаметазон. Первичной конечной точкой эффективности была пропорция пациентов, которые не сообщали о рвоте на протяжении 5 дней после инициации химиотерапии. Существенно больший процент пациентов в группе апрепитанта не сообщил о рвоте по сравнению с контрольной группой: 72,6% по сравнению с 62,1%. Также, при анализе острой и отсроченной фаз существенно больше пациентов в группе апрепитанта не сообщали о рвоте по сравнению с контрольной группой (соответственно 92% по сравнению с 83,7% и 77,9% по сравнению с 66,8%). Ключевой вторичной конечной точкой был общий показатель ответа на лечение (отсутствие эпизодов рвоты и отсутствие назначения спасительной противорвотной терапии) на протяжении 5 дней после инициации химиотерапии. Существенно больше пациентов в группе апрепитанта сообщили о полном ответе на лечение по сравнению с контрольной группой (68,7% по сравнению с 56,3%). В дополнение к этому, существенно больше пациентов в группе апрепитанта сообщили о полном ответе на лечение по сравнению с контрольной группой одновременно в острой и отсроченной фазах (соответственно 89,2% по сравнению с 80,3% и 70,8% по сравнению с 60,9%). Не было выявлено существенных различий в частоте возникновения побочных эффектов. Это исследование подтверждает и усиливает результаты, полученные в исследовании III фазы умеренно эметогенной химиотерапии у пациенток с раком молочной железы, получавших лечение химиотерапией (схема антрациклин + циклофосфамид).

Недавно казопитант оценивали в двойном слепом, с применением разных доз исследовании II фазы, в которое включили 719 пациентов, получавших умеренно эметогенную химиотерапию. Добавление казопитанта к ондансетрону плюс дексаметазон в дозах 50, 100 и 150 мг, которые назначались орально в 1–3 дни, существенно снизило частоту возникновения рвоты на протяжении 1–5 дней (показатели полного ответа на лечение соответственно у 81%, 79%, 85% пациентов по сравнению с 70% при использовании одной лишь схемы ондансетрон плюс дексаметазон). В этом исследовании имелась дополнительная ветвь, в которой использовали оральный казопитант в дозе 150 мг в 1-й день и были получены полные ответы на лечение у 80% пациентов.

В последующем было выполнено исследование III фазы, в которое включили 1933 пациенток с раком молочной железы, которым была назначена химиотерапия комбинацией антрациклин-циклофосфамид. Все пациентки получали дексаметазон в дозе 8 мг в/в в 1-й день и оральный ондансетрон в дозе 8 мг два раза в день в 1–3 дни. Пациентки были рандомизированы в контрольную ветвь (плацебо), ветвь с однократной оральной дозой казопитанта (150 мг в 1-й день), ветвь с назначением орального казопитанта на протяжении 3 дней (150 мг в 1-й день и 50 мг во 2-й и 3-й день) или ветвь назначения в/в и орального казопитанта на протяжении 3 дней (90 мг в/в в 1-й день и 50 мг орально во 2-й и 3-й день). Первичной конечной точкой была пропорция пациенток, достигших полного ответа на лечение в первые 120 часов после инициации химиотерапии. Существенно большая пропорция пациенток в ветви однократной оральной дозы казопитанта, орального казопитанта на протяжении 3 дней и в/в-орального казопитанта на протяжении 3 дней достигли полного ответа на лечение (соответственно 73%, 73% и 74% по сравнению с 59% в контрольной ветви). Не было выявлено различий на протяжении первых 24 часов в числе пациенток, достигших полного ответа на лечение. Исследование не продемонстрировало снижения пропорции пациенток с тошнотой в ветвях, где назначался казопитант.

Подводя итог, можно сказать, что для профилактики острой тошноты и рвоты, индуцированных умеренно эметогенной химиотерапией (за исключением комбинации антрациклин-циклофосфамид), как стандартная профилактика рекомендуется комбинация палоносетрон плюс дексаметазон [Умеренный, Умеренный] [II уровень доказательств; класс рекомендаций В]. Женщины, получающие комбинацию антрациклин плюс циклофосфамид, имеют особенно высокий риск возникновения тошноты и рвоты. Для профилактики острой тошноты и рвоты у таких пациенток рекомендуется схема из трех препаратов, включая однократные дозы антагониста рецепторов 5-HT3, дексаметазона и апрепитанта, которые назначаются перед химиотерапией [Высокий, Высокий] [I уровень доказательств; класс рекомендаций А]. Если апрепитант не доступен, женщинам, получающим комбинацию антрациклин плюс циклофосфамид, нужно назначить антиэметическую комбинацию палоносетрон плюс дексаметазон [Умеренный, Умеренный] [II уровень доказательств; класс рекомендаций В].

Не было выявлено клинически релевантных различий в переносимости между различными антагонистами рецепторов 5-HT3, применяемых для профилактики острой рвоты, индуцированной умеренно эметогенной химиотерапией. Кроме того, не имеется различий в эффективности орального или в/в назначения антагонистов рецепторов 5-HT3. Оптимальные дозы и схемы назначения антиэметиков представлены в таблице 4.

Профилактика отсроченной тошноты и рвоты, индуцированных умеренно эметогенной химиотерапией

Опубликованы результаты нескольких сравнительных исследований, в которых ондансетрон, доласетрон или оральный дексаметазон продемонстрировали свои преимущества перед плацебо либо отсутствием лечения при профилактике отсроченной тошноты и рвоты, индуцированных умеренно эметогенной химиотерапией. К сожалению, все эти исследования имели методологические недостатки. Вследствие этого Итальянская группа исследования антиэметической терапии оценила роль одного лишь дексаметазона либо комбинации этого препарата с ондансетроном на 2–5 дни у 618 пациентов, у которых в первые 24 часа не было рвоты и тошноты либо тошнота была слабовыраженной. Эти пациенты были рандомизированы на плацебо, дексаметазон или дексаметазон плюс ондансетрон. Дексаметазон продемонстрировал статистически значимые преимущества перед плацебо в терминах процента пациентов, у которых не имелось отсроченной рвоты или умеренной либо выраженной тошноты (87% по сравнению с 77%), тогда как комбинация дексаметазона и ондансетрона не имела существенных преимуществ перед одним лишь дексаметазоном (92% по сравнению с 87%), но индуцировала более выраженные запоры.

В группе пациентов, у которых возникла рвота или умеренная либо выраженная тошнота в 1-й день, несмотря на оптимальную острую антиэметическую профилактику, сравнили ондансетрон плюс дексаметазон с одним лишь дексаметазоном у 87 пациентов. В числовых показателях комбинация продемонстрировала преимущества перед одним лишь дексаметазоном, но различия не были статистически значимыми (41% по сравнению с 23%). Небольшой размер выборки мог ограничить способность выявить клинически значимые различия в этой подгруппе пациентов.

Поэтому группа экспертов рекомендует, чтобы пациентам, получающим умеренно эметогенную химиотерапию, для которой известно, что она ассоциируется с существенной частотой развития отсроченной тошноты и рвоты, была назначена антиэметическая профилактика отсроченной рвоты [Высокий, Высокий] [I уровень доказательств; класс рекомендаций А].

У пациентов, получающих химиотерапию с умеренным эметогенным риском, которая не включает антрациклин плюс циклофосфамид, в случае, если им рекомендован палоносетрон, предпочтительной профилактикой отсроченной тошноты и рвоты является прием на протяжении многих дней орального дексаметазона [Умеренный, Умеренный] [II уровень доказательств; класс рекомендаций В].

После публикации исследования Warr эксперты считают, что апрепитант имеет преимущества перед антагонистом рецепторов 5-HT3 относительно профилактики отсроченной рвоты, индуцированной умеренно эметогенной химиотерапией у пациенток с раком молочной железы, получающих комбинацию антрациклин плюс циклофосфамид, а также антиэметичскую комбинацию из апрепитанта, антагониста рецепторов 5-HT3 и дексаметазона с целью профилактики острой тошноты и рвоты. Поэтому группа экспертов обновила рекомендацию, заявив, что у таких пациентов для профилактики отсроченной тошноты и рвоты должен использоваться апрепитант [Умеренный, Умеренный] [II уровень доказательств; класс рекомендаций А] (таблица 5). Нужно подчеркнуть, что в данный момент не известно, является ли дексаметазон настолько же эффективным, как и апрепитант или будет ли иметь преимущества комбинация апрепитант плюс дексаметазон.

Оптимальная продолжительность лечения и доза дексаметазона не были определены. Апрепитант используется в оральной дозе 80 мг на 2-й и 3-й день (таблица 4).

Профилактика тошноты и рвоты, индуцированных многодневной химиотерапией цисплатином

Лишь несколько маленьких исследований были выполнены при использовании этого типа химиотерапии. Было продемонстрировано, что внутривенная комбинация антагониста рецепторов 5-HT3 плюс дексаметазон индуцирует полную защиту от рвоты приблизительно у 55–83% пациентов на протяжении 3–5 дней назначения цисплатина, и эта комбинация показала свои преимущества перед в/в высокой дозой метоклопрамида плюс дексаметазон, ализапридом плюс дексаметазон и одним лишь антагонистом рецепторов 5-HT3.

Если использовать комбинацию антагонист рецепторов 5-HT3 плюс дексаметазон, то у пациентов, получающих на протяжении 5 дней подряд цисплатин по поводу рака яичек, будет отсутствовать либо отмечаться лишь незначительная тошнота и рвота на протяжении первых 3 дней химиотерапии. Наиболее выраженная тошнота наблюдается на 4 и 5 день, а также на 6, 7 и 8 день. Неизвестно, является ли это отображением отсроченной тошноты с первого и второго дня. При многодневных курсах цисплатина нужно использовать стратегии для предупреждения отсроченной тошноты и рвоты подобно тем, которые применяются при использовании цисплатина в виде однодневной высокой дозы.

У пациентов, получающих многодневный курс цисплатина, нужно применять антагонист рецепторов 5-HT3 плюс дексаметазон для профилактики острой тошноты и рвоты и дексаметазон для профилактики отсроченной тошноты и рвоты [Высокий, Высокий] [II уровень доказательств; класс рекомендаций А].

Оптимальная доза антагониста рецепторов 5-HT3 и дексаметазона еще не идентифицирована. Нужно подчеркнуть, что доза дексаметазона 20 мг, которая применяется в каждый день химиотерапии, верифицирована лишь у пациентов, получающих химиотерапию на основе цисплатина в виде однодневной более высокой дозы (≥50 мг/м2). Не известно, будет ли более низкая доза, назначаемая в 1–5 дни (попытка снизить частоту побочных эффектов) такой же эффективной, как и доза 20 мг. Не было ни одного рандомизированного исследования, в котором бы сравнивали применение апрепитанта плюс антагонист рецепторов 5-HT3 плюс дексаметазон со схемой антагонист рецепторов 5-HT3 плюс дексаметазон. Поэтому возможная роль антагонистов рецепторов NK1 в такой клинической ситуации остается неопределенной.

Профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты, индуцированных химиотерапией с низким или минимальным эметогенным потенциалом

Для пациентов, которые получают лечение химиотерапией с низким или минимальным эметогенным потенциалом, имеется очень мало доказательств, полученных в клинических исследованиях, которые бы поддерживали выбор определенной схемы антиэметической терапии либо вообще применение какого-либо противорвотного лечения. В действительности, в этих подгруппах сложно идентифицировать пациентов, у которых имеется риск развития тошноты и рвоты.

Кроме того, точная оценка степени тошноты и/или рвоты, индуцируемых этими препаратами, не была хорошо задокументирована, также не имеется проспективных исследований, в которых бы четко была определена частота и тяжесть тошноты и рвоты, индуцируемых каждым препаратом.

Тем не менее, группа экспертов рекомендует, чтобы пациенты, у которых не имеется в анамнезе тошноты и рвоты и которые получают химиотерапию с низким эметогенным потенциалом в виде перемежающейся схемы, должны получать профилактическое лечение одним антиэметическим препаратом, таким как дексаметазон, антагонист рецепторов 5-HT3 или антагонист допаминовых рецепторов.

У пациентов, которым назначена минимально эметогенная химиотерапия и у которых в анамнезе не имеется тошноты и рвоты, не должна рутинно назначаться антиэметическая терапия перед циклом химиотерапии.

В заключение, группа экспертов не рекомендует назначать профилактическое лечение с целью предупреждения отсроченной рвоты, индуцируемой химиотерапией с низким или минимальным эметогенным потенциалом. При этих двух последних состояниях, если при последующих циклах возникает тошнота и рвота, можно использовать монотерапию одним из антиэметиков.

Рефрактерная тошнота и рвота и спасительная антиэметическая терапия

Антиэметики наиболее эффективны, когда применяются профилактически, поскольку прогрессивно нарастающую рвоту намного сложнее купировать и в этом случае появляется дополнительный компонент ожидаемой тошноты и рвоты при будущих циклах химиотерапии. Поэтому предпочтительно использовать максимально эффективные антиэметики как первую линию терапии, а не придерживать более эффективные противорвотные препараты для дальнейшего их использования в случае возникновения тошноты и рвоты.

Не имеется четких определений для терминов “спасительная антиэметическая терапия” и “рефрактерная рвота”. Под спасительным противорвотным лечением обычно подразумевают ситуацию, когда антиэметики назначаются пациенту в случае внезапного возникновения у него рвоты. Не имеется рандомизированных двойных слепых исследований, в которых бы изучались антиэметики в такой клинической ситуации.

В нескольких клинических исследованиях изучались пациенты с рефрактерной рвотой, которую определяют как наличие рвоты на протяжении предыдущих циклов химиотерапии, но отсутствие рвоты перед последующим циклом химиотерапии. В такой ситуации использовались различные подходы, включая переход на другой антагонист рецепторов 5-HT3 или добавление препарата с другой группы, например допаминового антагониста или бензодиазепина.

В двух рандомизированных исследованиях метопимазин улучшал эффективность ондансетрона, а также комбинации ондансетрон плюс метилпреднизолон. Кроме этого могут рассматриваться дополнительные фармакологические вмешательства, например использование каннабиноидов и оланзапина, которые действуют на различные допаминергические, серотонинергические, мускариновые и гистаминовые рецепторы, а также акупунктура. Более недавно в некоторых исследованиях была задокументирована антиэметическая активность антагонистов рецепторов NK1 у пациентов, у которых не была достигнута полная защита от рвоты при лечении их только лишь дексаметазоном и антагонистом серотониновых рецепторов.

Предупреждение ожидаемой тошноты и рвоты

Большинство экспертов считают, что ожидаемая тошнота и рвота являются заученной реакцией пациента на химиотерапию и они развиваются приблизительно у 20% пациентов к четвертому циклу химиотерапии. Более недавние исследования показали, что частота возникновения ожидаемой тошноты и рвоты намного ниже, чем та частота, которая наблюдалась в более старых исследованиях, в которых применялось менее удовлетворительное профилактическое противорвотное лечение (<10% для ожидаемой тошноты и <2% для ожидаемой рвоты). Риск развития ожидаемой тошноты и рвоты имеет тенденцию повышаться с увеличением числа полученных циклов химиотерапии, и симптомы могут персистировать на продолжении длительного времени после завершения химиотерапии. Если у пациента после завершения химиотерапии тошнота и рвота не возникают, тогда маловероятно, что возникнет ожидаемая тошнота и рвота. Предсказывать возникновение ожидаемой тошноты и рвоты могут такие характеристики пациентов как возраст <50 лет, наличие тошноты и рвоты после последней химиотерапии, склонность к укачиванию, тревожность, ожидание тошноты после завершения лечения и повышенная потливость после последнего цикла лечения.

Как только они развились, ожидаемую тошноту и рвоту сложно контролировать фармакологическими средствами. Поэтому группа экспертов рекомендует, что наилучшим подходом к лечению ожидаемой рвоты является наилучший возможный контроль острой и отсроченной рвоты [Высокий, Высокий] [II уровень доказательств; класс рекомендаций В].

Бензодиазепины являются единственными препаратами, которые снижали частоту возникновения ожидаемой тошноты и рвоты, но их эффективность имеет тенденцию снижаться при продолжении химиотерапевтического лечения [Умеренный, Умеренный] [II уровень доказательств; класс рекомендаций В].

Профилактика тошноты и рвоты, индуцированных высокодозной химиотерапией

До сих пор в наличии очень мало данных относительно эффективного применения современных антиэметиков у пациентов, получающих лечение высокодозной химиотерапией. В большинстве публикаций представлены данные исследований II фазы, в которых применялся один лишь антагонист рецепторов 5-HT3 или комбинация этого препарата с дексаметазоном. Основной сложностью в оценке таких пациентов является мультифакториальная природа тошноты и рвоты. В дополнение к химиотерапии другие способствующие причины рвоты включают профилактическое назначение антибиотиков, наркотические анальгетики и в некоторых пациентов использование облучения всего организма. Сравнивать различные исследования сложно вследствие разных схем химиотерапии, различных популяций пациентов и типов опухолей. Большинство таких пациентов испытывали рвоту при предыдущих циклах химиотерапии или облучения.

Были опубликованы результаты трех небольших рандомизированных исследований, в которых применялись антагонисты рецепторов 5-HT3 и было продемонстрировано: (i) ондансетрон имеет преимущества перед метоклопрамидом и дроперидолом; (ii) гранисетрон продемонстрировал подобную эффективность к стандартной антиэметической терапии; (iii) непрерывная инфузия хлорпромазина имела сравнимую эффективность, но более выраженные токсические эффекты, чем непрерывная инфузия ондансетрона.

В исследовании II фазы, в которое включили 42 пациентов, получавших высокодозную химиотерапию и которым выполнялась трансплантация стволовых клеток, оценивалась активность схемы антиэметических препаратов, которая состояла из антагониста рецепторов 5-HT3, дексаметазона и апрепитанта. Показатель полного ответа на лечение составил 42,9%.

Подводя итого, можно сказать, что полная защита от тошноты и рвоты достигается в настоящее время у небольшого числа пациентов, получающих высокодозную химиотерапию и которым выполняется трансплантация стволовых клеток. Современным стандартом лечения является использование антагониста рецепторов 5-HT3 с дексаметазоном. Необходимо провести рандомизированные исследования, чтобы оценить эффективность апрепитанта, который добавляется к стандартной схеме антиэметической терапии.

Профилактика тошноты и рвоты, индуцированных лучевой терапией

До 50–80% пациентов, получающих лучевую терапию, будут испытывать тошноту и/или рвоту в зависимости от места облучения. Фракционированная лучевая терапия может состоять из 40 фракций облучения на протяжении 6–8 недельного периода, и при этом методе лечения пролонгированные симптомы тошноты и рвоты могут оказывать негативное влияние на качество жизни. Кроме того, неконтролированная тошнота и рвота могут приводить к тому, что пациенты отсрочивают или вообще отказываются орт продолжения лучевой терапии.

Частота возникновения и тяжесть тошноты и рвоты зависят от факторов, связанных с лучевой терапией (место облучения, однократная и общая доза, фракционирование, облучаемый объем тканей, методика облучения) и от факторов, связанных с пациентом (пол, общее состояние здоровья пациента, возраст, сопутствующая или недавно проводимая химиотерапия, психологическое состояние, стадия опухоли).

Современные рекомендации относительно использования антиэметиков при лучевой терапии достаточно различаются, когда классифицируют пациентов относительно категорий эметогенного риска лучевой терапии и предоставляют показания для использования аннтиэметических препаратов. Это разнообразие рекомендаций отображает ограниченный объем имеющихся в наличии качественных доказательств (очень небольшое количество рандомизированных исследований и небольшое число пациентов в каждом исследовании). Группа экспертов предложила новые рекомендации, в которых подытожены обновленные данные литературы и учтены также существующие рекомендации. В соответствии с облучаемой площадью (наиболее часто исследуемый фактор риска) в предложенных рекомендациях площади облучения разделены на четыре уровня эметогенного риска: высокий, умеренный, низкий и минимальный эметогенный риск (таблица 6). На самом деле, эметогенность схем лучевой терапии и рекомендации для соответствующего использования антиэметиков представлены в соответствии с применяемой схемой лучевой терапии или радиохимиотерапии. В обновленных рекомендациях предложено руководство для лечащих врачей относительно применения эффективной противорвотной терапии при тошноте и рвоте, индуцированных лучевой терапией (таблица 6).

Таблица 6. Рвота, индуцированная лучевой терапией:уровни эметического риска и новые рекомендации MASCC и ESMOа

Уровень риска Облучаемая площадь Анти­эметические рекомендации Уровень научной уверен­ности/уровень консенсуса (MASCC) Уровень доказа­тельств/класс рекомен­даций (ESMO)
Высокий (>90%) Облучение всего тела, облучение всех лимфоузлов Профилактика антагонистом рецепторов 5-HT3 + ДЕК Высокий/высокий (для добавления ДЕК: умеренный/высокий) II/В (для добавления ДЕК: III/C)
Умеренный (60–90%) Верхний отдел живота, облучение половины тела, облучение верхней половины тела Профилактика антагонистом рецепторов 5-HT3 + ДЕК (на выбор врача) Высокий/высокий (для добавления ДЕК: умеренный/высокий) II/А (для добавления ДЕК: II/В)
Низкий (30–60%) Череп, кранио­спинальная зона, голова и шея, нижний отдел грудной клетки, таз Профилактика или спасительное лечение антагонистом рецепторов 5-HT3 + ДЕК Умеренный/высокий (для спасительной терапии: низкий/высокий) III/B (для спасительной терапии: IV/C)
Минимальный (<30%) Конечности, молочные железы Спасительное лечение антагонистом допаминовых рецепторов или антагонистом рецепторов 5-HT3 Низкий/высокий IV/D

ДЕК — дексаметазон.

аПри сопутствующей радиохимиотерапии антиэметическая профилактика проводится в соответствии с рекомендациями для химиотерапии (для соответствующей категории риска), кроме тех случаев, когда риск возникновения рвоты выше при лучевой терапии, чем при химиотерапии.

Применение антиэметиков у детей, получающих противоопухолевую химиотерапию

Лишь несколько исследований было выполнено у детей относительно профилактики рвоты, индуцированной химиотерапией, и неуместно предполагать, что все результаты, полученные у взрослых, можно непосредственно применять к детям, поскольку в последних метаболизм и побочные эффекты препаратов могут отличаться.

В целом, метоклопрамид, фенотиазины и каннабиноиды демонстрировали лишь умеренную эффективность и выраженные побочные эффекты, наиболее отличительными из которых были выраженная седация и экстрапирамидные реакции. Ондансетрон и гранисетрон продемонстрировали свои преимущества перед хлорпромазином, дименгидратом и комбинацией метоклопрамид плюс дексаметазон, и были менее токсичными. Как и в популяции взрослых пациентов, для комбинации антагониста рецепторов 5-HT3 с дексаметазоном была продемонстрирована более высокая эффективность, чем при использовании одного лишь антагониста рецепторов 5-HT3. Таким образом, всем педиатрическим пациентам, получающим химиотерапию с высоким или умеренным эметогенным потенциалом, должна назначаться профилактическая противорвотная терапия антагонистом рецепторов 5-HT3 в комбинации с дексаметазоном [Умеренный, Высокий] [III уровень доказательств; класс рекомендаций В].

Оптимальная доза и схема назначения антагонистов рецепторов 5-HT3 оценивались в нескольких исследованиях. К сожалению, эти исследования были маленькими и поэтому сложно идентифицировать оптимальные оральные и внутривенные дозы антагонистов рецепторов 5-HT3 у детей. В клинической практике установленными дозами для ондансетрона являются 5 мг/м2 или 0,15 мг/кг, а для гранисетрона — 0,01 мг/кг или 10 мкг/кг один раз в день.

Лишь в двух небольших исследованиях сравнивались различные антагонисты рецепторов 5-HT3 в педиатрической популяции, и отсутствуют исследования, в которых бы специфически оценивали антиэметические препараты относительно их эффективности в профилактике индуцированных химиотерапией отсроченной или ожидаемой рвоты.

Выводы

Консенсусная конференция ESMO-MASCC 2009 года, которая была посвящена применению антиэметиков, обновила классификацию противоопухолевых препаратов относительно их эметогенного потенциала, а также рекомендации по профилактике тошноты и рвоты, индуцированных различными химиотерапевтическими и радиотерапевтическими схемами лечения (таблица 5 и 6).

Среди экспертов произошло несколько оживленных дискуссий и не все рекомендации были приняты единогласно. Несколько экспертов утверждали, что палоносетрон должен быть препаратом выбора среди антагонистов рецепторов 5-HT3 при профилактике острой и отсроченной тошноты и рвоты, индуцированных цисплатином. Однако большинство экспертов пришли к выводу, что двух имеющихся в наличии исследований недостаточно, чтобы поддержать такую рекомендацию. Еще одна дискуссия касалась пациентов, получающих химиотерапию с умеренным эметогенным потенциалом. Треть экспертов не была убеждена, что имеющиеся в наличии исследования могут поддержать рекомендацию относительно применения палоносетрона как препарата выбора среди антагонистов рецепторов 5-HT3 при умеренно эметогенной химиотерапии. Однако большинство экспертов согласились с рекомендацией, что палоносетрон должен быть препаратом выбора при умеренно эметогенной химиотерапии, при которой не используется комбинация антрациклины-циклофосфамид. Группа экспертов рекомендует применять для профилактики тошноты и рвоты, индуцированных схемой антрациклины-циклофосфамид, комбинацию антиэметиков, состоящую из апрепитанта, антагониста рецепторов 5-HT3 и дексаметазона (таблица 5). Поскольку ни в одном рандомизированном исследовании не изучали палоносетрон в комбинации с антагонистом рецепторов NK1, предпочтение не должно отдаваться какому-либо специфическому антагонисту рецепторов 5-HT3 в комбинации с антагонистом рецепторов NK1 при химиотерапии антрациклинами-циклофосфамидом. Большинство экспертов пришли к выводу, что палоносетрону нужно отдавать предпочтение при химиотерапии антрациклинами-циклофосфамидом, если не имеется в наличии антагониста рецепторов NK1.

Контроль рвоты существенно улучшился на протяжении последних лет. Поэтому в будущем внимание должно сместиться к контролю тошноты. В действительности, хотя рвота и тошнота появляются и отвечают на лечение параллельно, они не являются одним и тем же феноменом. Хотя рвоту можно объективно измерять в терминах числа эпизодов рвоты, тошнота является субъективным феноменом, требующим других инструментов для измерения и других определений. Также было признано, что стандартная первичная конечная точка эметогенных исследований, а именно полный ответ на лечение (определяется как “отсутствие рвоты и необходимости применять спасительные медикаменты”), специфически не относится к тошноте или к защите от тошноты. Данные, полученные в предварительных клинических исследованиях нескольких препаратов, позволили предположить, что одни препараты могут быть более эффективными против острой рвоты, другие против отсроченной рвоты, но имеются препараты, которые более эффективны против тошноты, чем против рвоты и наоборот. Идентификация и характеризация препаратов против тошноты и рациональное включение этих препаратов в схемы противорвотной терапии может быть первичной задачей в ближайшие годы.

Кроме тошноты, нерешенными остаются дополнительные проблемы антиэметической терапии, такие как профилактика индуцированной цисплатином отсроченной тошноты и рвоты, тошнота и рвота, индуцированные высокодозной химиотерапией, тошнота и рвота, индуцированные комбинированной химиолучевой терапией, а также применение антиэметиков у детей. Поэтому необходимы дополнительные исследования указанных клинических проблем, а также разработка новых антиэметиков, что позволит улучшить качество жизни пациентов, получающих химиотерапию и/или радиотерапию.