В ФОКУСЕ ВНИМАНИЯ ОНКОЛОГОВ

Мета-анализ схем химиотерапии, содержащих гемцитабин, при местно-распространенной и метастатической аденокарциноме
поджелудочной железы

Сокращенное изложение

Jing Hu, Gang Zhao, Hong-Xia Wang et al.
Journal of Hematology & Oncology 2011, 4:11

mini ad

Обоснование

Аденокарцинома поджелудочной железы является пятой лидирующей причиной смерти от солидных опухолей в западных странах. Поскольку аденокарциному поджелудочной железы как правило сложно диагностировать на ранних стадиях, у большинства таких пациентов при первом обращении выставляют диагноз распространенного или метастатического заболевания. Медиана выживания пациентов при местно-распространенном заболевании составляет от 6 до 10 месяцев, а у пациентов с метастатическим заболеванием от 3 до 6 месяцев.

Гемцитабин (Гемзар; 2’,2’-дифтородеоксицитидин) является пиримидиновым антиметаболитом и специфическим аналогом деоксицитидина. В настоящее время монотерапия гемцитабином остается стандартом лечения пациентов с местно-распространенной и метастатической аденокарциномой поджелудочной железы (МР/МАКПЖ). Однако пациенты, получающие такое лечение, имеют медиану общего выживания (ОВ) лишь 5,65 месяца. С целью увеличения частоты объективного ответа опухоли (ЧОО) и выживания пациентов с МР/МАКПЖ за последние десять лет было проведено много исследований, в которых оценивалась монотерапия гемцитабином либо комбинированные схемы лечения. В последних рекомендациях NCCN (National Comprehensive Cancer Network) указано, что гемцитабин в комбинации с одним другим противоопухолевым препаратом является оптимальным методом лечения пациентов с МР/МАКПЖ (доказательства категории 2В).

Однако четко не известно, является ли указанная схема идеальным лечением МР/МАКПЖ или требуется ее повторная оценка. Поэтому мы выполнили систематический обзор и количественный мета-анализ, чтобы оценить имеющиеся в наличии доказательства, полученные в релевантных рандомизированных исследованиях. В этом обзоре будут суммированы результаты различных исследований схем химиотерапии на основе гемцитабина при МР/МАКПЖ, также мы обсудим, каким образом эти результаты должны влиять на клиническую практику.

Методы

Стратегия поиска

Мы выполнили всесторонний поиск в базе данных Pubmed относительно рандомизированных контролированных исследований, используя следующие термины: химиотерапия, гемцитабин, исследования и рак поджелудочной железы. В дополнение к полноценным публикациям мы также включили абстракты, представленные на ежегодных конференциях Американского общества клинической онкологии (ASCO) и Европейской конференции рака (ECCO).

Критерии отбора

Чтобы подходить для включения в наш мета-анализ, исследования должны были быть проспективными, рандомизированными и правильно спланированными, то есть сравниваемые группы пациентов не должны были отличаться по возрасту, стадии заболевания и общему состоянию (индекс Карновского или шкала ECOG). В исследования должны были включаться пациенты с местно-распространенным или метастатическим заболеванием, также требовалось гистологическое или цитологическое подтверждение наличия аденокарциномы поджелудочной железы.

Если в исследовании допускались сопутствующие вмешательства, такие как лучевая терапия или применение радиоизотопов, и имелись существенные различия относительно применения этих вмешательств в разных ветвях лечения, такое исследование из анализа исключалось. В анализ включались лишь рандомизированные исследования, и рандомизация должна была быть начата не ранее 1 января 1965 года. Крайним сроком для включения публикаций в анализ было 30 июля 2010 года.

Сбор данных

Два рецензента оценивали идентифицированные абстракты. Эти рецензенты независимо друг от друга отбирали исследования для включения в анализ в соответствии с определенными ранее критериями. Если один из рецензентов определял подходящий абстракт, извлекался полный текст статьи, и она детально анализировалась всеми участниками группы.

Для всех 35 исследований, которые были включены в этот мета-анализ, мы отбирали такую информацию: имена авторов, журнал, год публикации, размер выборки (рандомизированной и проанализированной) в каждой ветви лечения, общее состояние пациентов, использованная схема лечения, линия лечения, медиана возраста пациентов и информация относительно дизайна исследования.

Статистический анализ

Первичными конечными точками исследований были общее выживание (ОВ) и выживание без прогрессирования (время от момента рандомизации до возникновения прогрессирования или смерти), а вторичными конечными точками были общая частота ответа опухоли (ОЧО, число частичных и полных ответов опухоли) и возникновение токсических эффектов.

Результаты

Отбор исследований

При поиске литературы мы нашли 762 статьи. После проведения первичного скрининга мы исключили 390 статей. 372 статьи были извлечены для более детальной оценки. После этого еще 144 статьи были исключены. В конце-концов, для включения в наш анализ мы выбрали 35 рандомизированных клинических исследований.

Характеристики исследований, включенных в анализ

В представленный в этой публикации анализ были включены 35 исследований, в которые в целом вовлекли 9979 пациентов. Характеристики избранных исследований представлены в таблице 1. В большинстве исследований (34/35, 97%) оценивалась схема химиотерапии на основе гемцитабина в первой линии лечения либо паллиативная химиотерапия у пациентов с МР/МАКПЖ, тогда как в одном исследовании (Рalmer 2007) оценивалась неоадъювантная химиотерапия. В двадцати трех исследованиях сравнивалась монотерапия гемцитабином с комбинациями гемцитабина с другими цитотоксическими препаратами, в девяти исследованиях сравнивали монотерапию гемцитабином с комбинацией гемцитабин плюс таргетная терапия и в девяти исследованиях оценивались тройные химиотерапевтические схемы у пациентов с МР/МАКПЖ.

Таблица 1. Характеристики исследований,
которые подходили для включения в мета-анализ

Исследование Число пац-в Схемы (по ветвям) Число пац-в
(по ветвям)
Мужчины Медиана возраста (диапазон) (г.) ОС 0-2/Карн.≥50 М*
Gong JF 2007 40 Паллиативное Гем-Х**
Гем
25
15
56%
66,7%
63 (45–76)
63 (45–76)
НИ НИ
Reni M 2005 104 Первая линия PEFG
Гем
52
47
46,2%
40,7%
62 (37–69)
59 (25–69)
100%
100%
71%
56%
Гем по сравнению с Гем плюс фторпиримидин
Cunningham D 2009 533 Первая линия Гем/Кап
Гем
267
266
60%
58%
62 (37–82)
62 (26–83)
100%
100%
70%
71%
Bernhard J 2008 319 Паллиативное Гем/Кап
Гем
160
159
54%
53%
62 (27–83)
62 (36–84)
100%
100%
80%
79%
Scheithauer W 2003 83 Первая линия Гем/Кап
Гем
41
42
66%
55%
64 (40–75)
66 (39–75)
100%
100%
НИ
Berlin JD 2002 327 Первая линия Гем/5-ФУ
Гем
160
162
51,8%
53,7%
65,8 (28–84)
64,3 (33–85)
100%
100%
89,4%
90,1%
Di Costanzo F 2005 94 Первая линия Гем/5-ФУ Гем 45
49
63%
48%
62 (44–75)
64 (34–75)
100%
100%
67%
73%
Riess H 2005 473 Первая линия Гем/5-ФУ
Гем
235
238
НИ НИ 100%
100%
НИ
Гем по сравнению с Гем плюс препарат платины
Louvet C 2005 313 Первая линия Гем/Оксал
Гем
157
156
60%
53%
61 (35–77)
60 (22–75)
100%
100%
68%
70%
Poplin E 2009 824 Первая линия Гем/Оксал
Гем
Гем ФТП
272
275
277
45,6%
56,4%
57,8%
63 (29–96)
63 (31–88)
62(36–87)
99,6%
100%
99,6%
89,3%
90,2%
88,8%
Yan ZC 2007 60 Первая линия Гем/Оксал
Гем
30
30
63,3%
63,3%
58 (23–75)
58 (23–75)
31,7%
31,7%
НИ
НИ
Colucci G 2010 400 Первая линия Гем/Циспл
Гем
201
199
62,2%
56,8%
63 (35–75)
63 (37–75)
100%
100%
84,6%
82,9%
Colucci G 2002 107 Первая линия Гем/Циспл
Гем
53
54
66%
50%
60 (33–71)
63 (43–75)
100%
100%
62%
54%
Wang XY 2002 42 Первая линия Гем/Циспл
Гем
22
20
68,2%
70%
65 (37–76)
57 (35–60)
100%
100%
68,2%
50%
Heinemann V 2006 195 Первая линия Гем/Циспл
Гем
98
97
65,3%
61,9%
64 (37–82)
66 (43–85)
100%
100%
80%
78,9%
Palmer DH 2007 50 Неоадъювантное Гем/Циспл
Гем
26
24
50%
54%
66 (47–78)
66 (40–79)
100%
100%
НИ
Li CP 2004 46 Первая линия Гем/Циспл
Гем
21
25
НИ НИ НИ НИ
Kulke MH 2009 259 Первая линия Гем/Циспл
Гем ФТП
Гем/Доц
Гем/CPT-11
66
64
65
64
56%
66%
62%
68%
59 (36–84)
59 (31–81)
63 (41–79)
61 (32–77)
100%
100%
100%
100%
НИ
НИ
НИ
НИ
Viret F 2004 83 Первая линия Гем/Циспл
Гем
42
41
НИ
НИ
62
63
100%
100%
81%
78%
Гем по сравнению с камптотецином
Stathopoulos GP 2006 130 Первая линия Гем/CPT-11
Гем
60
70
65%
60%
64 (31–84)
64 (44–83)
100%
100%
78%
86%
Rocha Lima СМ 2004 360 Первая линия Гем/CPT-11
Гем
180
180
57,2%
53,3%
63 (39–81)
60 (32–83)
97,2%
93,9%
82,2%
80,6%
Abou-Alfa GK 2006 349 Первая линия Гем/экзатекан
Гем
175
174
53%
57%
63 (36–85)
62 (30–84)
99%
100%
79%
78%

ОС — общее состояние; Карн. — по Карновскому; Гем — гемцитабин; Циспл — цисплатин; Цет — цетуксимаб; Бев — бевацизумаб; Оксал — оксалиплатин; Кап — капецитабин; Доц — доцетаксел; ФТП — фиксированный темп введения препарата; НИ — не известно; М* — метастатическое заболевание; Гем-Х — гемцитабин в комбинации с 5-ФУ или капецитабином или цисплатином или оксалиплатином; СРТ-11 — иринотекан.

Во всех 35 исследованиях распределение исходных характеристик пациентов было гомогенным. Процент пациентов с метастатическим заболеванием варьировал от 50% до 91,1%, тогда как медиана возраста пациентов — от 57,8 до 66 лет. Детали химиотерапевтических схем в каждой ветви каждого исследования представлены в таблице 2.

Таблица 2. Режимы назначения препаратов в исследованиях, включенных в этот анализ

Исследование Ветвь Режимы
Gong JF 2007 Гем/Х Гем 1000 мг/м2 дни1,8; 5-ФУ 425-600 мг/м2 день1-5 или ЦИСПЛ 30-37.5 мг/м2 дни1-2 или Оксал 85–130 мг/м2 день1 или Кап 1000 мг/м2 2 р/д дни1-14, каждые 3 недели
Гем Гем 1000 мг/м2 еженедельно x 7, после этого 2-недельный отдых, после этого еженедельно на протяжении 3 недель, каждые 4 недели
Reni M 2005 PEFG ЦИСПЛ 40 мг/м2 день1, ЭПИ 40 мг/м2 день1, Гем 600 мг/м2 дни1,8, 5-ФУ 200 мг/м2 дни1-28, каждые 4 недели
Гем Гем 1000 мг/м2 еженедельно x 7, после этого 2-недельный отдых, после этого еженедельно на протяжении 3 недель, каждые 4 недели
Гем по сравнению с Гем плюс фторпиримидин
Cunningham D 2009 Гем/Кап Гем 1000 мг/м2 еженедельно на протяжении 3 недель; Кап 830 мг/м2 2 р/д per os на протяжении 3 недель, каждые 4 недели
Гем Гем 1000 мг/м2 еженедельно x 7, после этого 1-недельный отдых, после этого еженедельно на протяжении 3 недель, каждые 4 недели
Bernhard J 2008 Гем/Кап Гем 1000 мг/м2 дни1,8; Кап 650 мг/м2 2 р/д per os дни1-14, каждые 3 недели
Гем Гем 1000 мг/м2 еженедельно x 7, после этого 1-недельный отдых, после этого еженедельно на протяжении 3 недель, каждые 4 недели
Scheithauer W 2003 Гем/Кап Гем 2200 мг/м2 день1, Кап 2500 мг/м2 дни1-7, каждые 2 недели
Гем Гем 2200 мг/м2 день1, каждые 2 недели
Berlin JD 2002 Гем/5-ФУ Гем 1000 мг/м2 еженедельно, 5-ФУ 600 мг/м2 еженедельно на протяжении 3 недель, каждые 4 недели
Гем Гем 1000 мг/м2 еженедельно на протяжении 3 недель, каждые 4 недели
Di Costanzo F 2005 Гем/5-ФУ Гем комбинировали с 5-ФУ 200 мг/м2 на протяжении 6 недель в первом цикле, после этого 1-недельный отдых; после этого на протяжении 3 недель, каждые 4 недели
Гем Гем 1000 мг/м2 еженедельно x 7, после этого 2-недельный отдых, после этого еженедельно на протяжении 3 недель, каждые 4 недели
Riess H 2005 GFF Гем 1000 мг/м2, 5-ФУ 750 мг/м2, фолиновая кислота 200 мг/м2 дни1,8,15,22, каждые 6 недель
Гем Гем 1000 мг/м2 еженедельно x 7, после этого 2-недельный отдых, после этого еженедельно на протяжении 3 недель, каждые 4 недели
Гем по сравнению с Гем плюс препарат платины
Louvet C 2005 Гем/Оксал Гем 1000 мг/м2 день1, Оксал 100 мг/м2 день2, каждые 2 недели
Гем Гем 1000 мг/м2 еженедельно x 7, после этого 1-недельный отдых, после этого еженедельно на протяжении 3 недель, каждые 4 недели
Poplin E 2009 Гем/Оксал Гем 1000 мг/м2 день1, Оксал 100 мг/м2 день2, каждые 2 недели
Гем Гем 1000 мг/м2 еженедельно x 7, после этого 1-недельный отдых, после этого еженедельно на протяжении 3 недель, каждые 4 недели
Гем ФТП Гем 1,500 мг/м2 назначаемый в виде 150-минутной инфузии дни1,8,15, каждые 4 недели.
Yan ZC 2007 Гем/Оксал Гем 1000 мг/м2 день1, Оксал 100 мг/м2 день2, каждые 2 недели
Гем Гем 1000 мг/м2 дни1,8,15, каждые 4 недели.
Colucci G 2010 Гем/Циспл Гем 1000 мг/м2 еженедельно x 7, после этого 1-недельный отдых, после этого еженедельно на протяжении 3 недель, каждые 4 недели; ЦИСПЛ 25 мг/м2, который добавляли еженедельно к Гем.
Гем Гем 1000 мг/м2 еженедельно x 7, после этого 1-недельный отдых, после этого еженедельно на протяжении 3 недель, каждые 4 недели
Colucci G 2002 Гем/Циспл Гем 1000 мг/м2 еженедельно x 7, после этого 2-недельный отдых, ЦИСПЛ 25 мг/м2 в неделю за 1 час до Гем.
Гем Гем 1000 мг/м2 еженедельно x 7, после этого 2-недельный отдых, после этого еженедельно на протяжении 3 недель, каждые 4 недели
Wang XY 2002 Гем/Циспл Гем 1 000 мг/м2 дни1,8,15; ЦИСПЛ 60 мг/м2 в день15, каждые 4 недели
Гем Гем 1000 мг/м2 еженедельно x 7, после этого 1-недельный отдых, после этого еженедельно на протяжении 3 недель, каждые 4 недели
Heinemann V 2006 Гем/Циспл Гем 1000 мг/м2, ЦИСПЛ 50 мг/м2 дни1,15, каждые 4 недели
Гем Гем 1000 мг/м2 дни1,8,15, каждые 4 недели.
Palmer DH 2007 Гем/Циспл Гем 1000 мг/м2 каждые 7 дней на протяжении 43 дней, после этого сразу ЦИСПЛ 25 мг/м2
Гем Гем 1000 мг/м2 каждые 7 дней на протяжении 43 дней
Li CP 2004 Гем/Циспл Гем 1000 мг/м2/неделю и ЦИСПЛ 25 мг/м2/неделю x 3 каждые 4 недели
Гем Гем 1000 мг/м2 x 3 каждые 4 недели
Kulke MH 2009 Гем/Циспл Гем 1000 мг/м2 дни1,8,15; ЦИСПЛ 50 мг/м2 дни1,15, каждые 4 недели.
Гем ФТП Гем 1,500 мг/м2 со скоростью 10 мг/м2/мин дни1,8,15, каждые 4 недели.
Гем/Доц Гем 1000 мг/м2; Дoц 40 мг/м2 дни1,8, каждые 3 недели.
Гем/СРТ-11 Гем 1000 мг/м2; иринотекан 100 мг/м2 дни1,8, каждые 3 недели.
Viret F 2004 Гем/Циспл Гем 1000 мг/м2 дни8,15; ЦИСПЛ 75 мг/м2 день15, каждые 4 недели.
Гем Гем 1000 мг/м2 еженедельно x 7, после этого 1-недельный отдых, после этого еженедельно на протяжении 3 недель, каждые 4 недели
Исследования, в которых сравнивалась монотерапия гемцитабином с гемцитабином в комбинации с другими цитотоксическими препаратами

В этом анализе оценивались 23 исследования (5577 пациентов), в которых сравнивалась монотерапия гемцитабином с комбинациями цитотоксических препаратов на основе гемцитабина. Относительно первичной конечной точки общего выживания комбинация на основе гемцитабина ассоциировалась с существенно лучшим клиническим исходом (СШ 1,15; 95% ДИ 1,03–1,28; р = 0,011) по сравнению с монотерапией гемцитабином (рис. 1А). Анализ показателя ВБП также свидетельствовал о благоприятных результатах для ветви комбинированного лечения, СШ составило 1,27 (95% ДИ, 1,14–1,42; р < 0,001) (рис. 1В). Подобное преимущество для комбинаций на основе гемцитабина было выявлено и при анализе показателя ОЧО (СШ 1,58; 95% ДИ 1,31–1,91; р < 0,001) при отсутствии значимой гетерогенности (р = 0,79).

img 1

Рис. 1. Сравнение комбинации гемцитабин-Х с одним лишь гемцитабином. А — общее выживание; В — выживание без прогрессирования.

Исследования, в которых сравнивалась монотерапия гемцитабином с гемцитабином плюс фторпиримидин

В шести исследованиях, в которые вовлекли 1829 пациентов (Cunningham 2009, Bernhard 2008, Scheithauer 2003, Berlin 2004, Di Costanzo 2005, Riess 2005), сравнивалась монотерапия гемцитабином с комбинацией гемцитабин плюс фторпиримидин. В этих исследованиях оценивался как оральный капецитабин, так и инфузии 5-фторурацила (5-ФУ) в комбинации с гемцитабином при различных режимах дозировок.

Наш анализ продемонстрировал существенное улучшение показателя ОВ (СШ 1,33; 95% ДИ 1,08–1,64; р = 0,007) (рис. 2А), ВБП (СШ 1,53; 95% ДИ 1,24–1,88; р = 0,001) и ОЧО (СШ 1,47; 95% ДИ 1,04–2,07; р = 0,03), когда гемцитабин комбинировался с фторпиримидином. Соотношение шансов для годичного выживания в группе гемцитабин плюс фторпиримидин по сравнению с группой, которая получала один лишь гемцитабин, составило 1,08 (95% ДИ 0,82–1,43; р = 0,58).

img 2

Рис. 2. Сравнение влияния комбинации гемцитабин плюс фторпиримидин или препарат платины с одним лишь гемцитабином на показатели ОВ и ВБП. А –гемцитабин/фторпиримидин по сравнению с одним лишь гемцитабином на общее выживание; В — гемцитабин/препарат платины по сравнению с одним лишь гемцитабином на общее выживание; С — гемцитабин/лксалиплатин по сравнению с одним лишь гемцитабином на общее выживание; D — гемцитабин/цисплатин по сравнению с одним лишь гемцитабином на общее выживание; Е — гемцитабин/препарат платины по сравнению с одним лишь гемцитабином на выживание без прогрессирования; F — гемцитабин/оксалиплатин по сравнению с одним лишь гемцитабином на выживание без прогрессирования; G — гемцитабин/цисплатин по сравнению с одним лишь гемцитабином на выживание без прогрессирования.

Сокращения: СШ — соотношение шансов; НП — нижний предел; ВП — верхний предел; ПZ — показатель Z; Пр — показатель р.

Исследования, в которых сравнивалась монотерапия гемцитабином с гемцитабином плюс препарат платины

Комбинация гемцитабина с препаратом платины оценивалась в 11 исследованиях, в которые вовлекли 2379 пациентов. В трех исследованиях использовался оксалиплатин (Louvet 2005, Poplin 2009, Yan 2007) и в 8 исследованиях (Colucci 2010, Colucci 2002, Wang 2002, Heinemann 2006, Palmer 2007, Li 2004, Kulke 2009, Viret 2004) использовался цисплатин в комбинации с гемцитабином. В упомянутых исследованиях комбинации гемцитабина с препаратами платины пролонгировали показатель ОВ в девяти исследованиях, тогда как в двух исследованиях не было выявлено положительного эффекта на выживание (Colucci 2010, Wang 2002).

Мета-анализ продемонстрировал, что комбинация гемцитабина с препаратом платины привела к существенному улучшению показателя ВБП (СШ 1,29; 95% ДИ 1,08–1,54; р = 0,005) (рис. 2Е) по сравнению с монотерапией гемцитабином, однако не было выявлено значимых статистических различий в показателе ОВ (СШ 1,16; 95% ДИ 0,98–1,38; р = 0,08) (рис. 2В). Когда сравнили показатель ОЧО, в ветви комбинированного лечения был выявлен существенно более высокий контроль заболевания, что было отображено совокупным показателем СШ 1,48 (95% ДИ 1,15–1,92; р = 0,002) в пользу комбинации гемцитабина с препаратом платины (рис. 3С).

img 3

Рис. 3. Сравнение комбинации гемцитабин плюс препарат платины с одним лишь гемцитабином. А — гемцитабин плюс препарат платины по сравнению с одним лишь гемцитабином на годичное выживание; В — гемцитабин плюс оксалиплатин по сравнению с одним лишь гемцитабином на годичное выживание; А — гемцитабин плюс препарат платины по сравнению с одним лишь гемцитабином на ОЧО опухоли.

Подгрупповой анализ, в котором сравнили группу гемцитабин/оксалиплатин с группой монотерапии гемцитабином, дал СШ 1,33 (95% ДИ 1,05–1,69) для показателя ОВ и СШ 1,38 (95% ДИ 1,08–1,76) для показателя ВБП, при этом различия были статистически значимы (р = 0,019, р = 0,011, по отдельности) в пользу комбинации гемцитабин/оксалиплатин (рис. 2С, F). Однако сравнение комбинации гемцитабин/цисплатин с монотерапией гемцитабином показало, что не было положительного эффекта на показатели выживания (ОВ: СШ 1,01, р = 0,93; ВБП: СШ 1,19, р = 0,17) (рис. 2D, G). Была выявлена тенденция в направлении повышения показателя ОЧО при использовании комбинации гемцитабин/цисплатин по сравнению с монотерапией гемцитабином, при этом совокупное СШ составило 1,38 (95% ДИ 1,00–1,91), но различие не было статистически значимым (р = 0,05). Относительно показателя годичного выживания, мы не выявили различий между группой гемцитабин/платина и группой монотерапии гемцитабином (СШ 1,15; 95% ДИ 0,92–1,44; р = 0,22) (рис. 3А), но было выявлено существенное улучшение в группе гемцитабин/оксалиплатин (СШ 1,40; 95% ДИ 1,02–1,93; р = 0,04) в подгрупповом анализе (рис. 3В).

В одном исследовании (Рalmer 2007) сравнивалась комбинация гемцитабин плюс цисплатин с одним лишь гемцитабином при неоадъювантном лечении. Исследование показало, что процент пациентов, которым была выполнена резекция, составил 38% в ветви гемцитабина по сравнению с 70% в ветви комбинированного лечения, при этом не было выявлено повышения частоты хирургических осложнений. Процент пациентов, достигших 12-месячного выживания в группах гемцитабина и комбинированного лечения составил соответственно 42% и 62%. Комбинированная терапия гемцитабином и цисплатином ассоциировалась с более высокой частотой выполнения резекции и улучшением показателей выживания, поэтому можно сделать вывод о необходимости проведения дополнительного исследования.

Исследования, в которых сравнивалась монотерапия гемцитабином с комбинацией гемцитабин плюс камптотецин

В четырех рандомизированных исследованиях (n = 839) сравнивалась комбинация гемцитабина и ингибиторов топоизомеразы I (иринотекан или экзатекан) с монотерапией гемцитабином. В трех исследованиях (Kulke 2009, Stathopoulos 2006, Rocha Lima 2004) гемцитабин комбинировался с иринотеканом и в одном исследовании (Abou-Alfa 2006) гемцитабин комбинировался с экзатеканом. В нашем анализе было выявлено существенное улучшение показателя ОЧО при использовании комбинации гемцитабин плюс камптотецин (СШ 2,03; 95% ДИ 1,28–3,23; р = 0,003; гетерогенность, р = 0,14). Однако указанная комбинация не привела к существенному улучшению показателей ОВ и ВБП. Совокупное СШ для показателей ОВ и ВБП составило соответственно 1,03 (95% ДИ 0,81–1,32; р = 0,82) и 0,97 (95% ДИ 0,76–1,23; р = 0,78) (рис. 4).

img 4

Рис. 4. Показатели ОВ и ВБП для комбинации гемцитабин/камптотецин по сравнению с монотерапией гемцитабином. А — общее выживание; В — выживание без прогрессирования.

Исследования, в которых сравнивалась монотерапия гемцитабином с комбинацией гемцитабин плюс другие препараты

У пациентов с МР/МАКПЖ в комбинации с гемцитабином были тестированы разнообразные другие цитотоксические препараты, включая пеметрексед (Алимта) и доцетаксел. В этот анализ мы включили два исследования (n = 665) и выявили, что показатель ОВ в группе комбинированного лечения был даже ниже, чем в группе монотерапии гемцитабином (СШ –0,10; 95% ДИ от –0,16 до –0,04; р = 0,002), хотя анализ показателя ОЧО продемонстрировал терапевтические преимущества химиотерапевтической комбинации (СШ 1,91; 95% ДИ 1,16–3,16; р = 0,01) (рис. 4В).

В рандомизированном исследовании III фазы (Oettle et al., n = 565) сравнивалась комбинация гемцитабина и пеметрекседа с одним лишь гемцитабином и было выявлено, что показатель ОВ не был улучшен в ветви комбинированного лечения (6,2 месяца) по сравнению с ветвью одного лишь гемцитабина (6,3 месяца) (р = 0,8477), хотя показатель частоты ответа опухоли (14,8% по сравнению с 7,1%; р = 0,004) был существенно лучше в ветви комбинированного лечения.

Исследования, в которых сравнивалась монотерапия гемцитабином с комбинацией гемцитабин плюс таргетная терапия

На протяжении последних нескольких лет активно изучалась роль новых таргетных препаратов в лечении распространенной аденокарциномы поджелудочной железы. Для некоторых исследований имеются предварительные результаты, и в настоящее время продолжается большое число исследований, в которых изучаются ингибиторы РЭФР (эрлотиниб, цетуксимаб), ингибиторы фарнезилтрансферазы (типифарниб), антагонисты рецепторов лейкотриена В4 (LY293111), антиангиогенные препараты (акситиниб, циленгитид), ингибиторы матриксной металлопротеиназы (маримастат), ингибиторы сосудистого эндотелиального фактора роста А (бевацизумаб) и ингибиторы гистоновых деациталаз (CI-994). Однако, большинство из этих исследований показали негативные результаты.

В данный анализ мы включили девять исследований (n = 3342), в которых оценивался гемцитабин в комбинации с таргетными препаратами (таблица 3). Хотя уже доступны результаты наиболее недавних исследований (Philip 2010, Kindler 2010), в которых оценивался гемцитабин в комбинации с цетуксимабом или бевацизумабом, исследование Moore et al. является до сих пор единственным исследованием, продемонстрировавшим существенное улучшение показателей выживания у пациентов с МР/МАКПЖ в результате добавления к гемцитабину таргетного препарата. Поэтому, при лечении МР/МАКПЖ в условиях реальной клинической практики не рекомендуется добавлять к гемцитабину таргетные препараты.

Таблица 3. Медиана ОВ и ВБП в исследованиях, в которых сравнивался гемцитабин в комбинации с таргетными препаратами с одним лишь гемцитабином

Исследование Схемы
(по ветвям)
Число пац-в Медиана ОВ (мес.) СР
(95% ДИ)
Показатель р Медиана ВБП (мес.) СР
(95% ДИ)
Показатель р
Moore MJ 2007 Гем/Эрлотиниб
Гем
285
284
6,24
5,91
0,82
(0,69–0,99)
0,038* 3,75
3,55
0,77
(0,64–0,92)
0,004*
Philip A 2010 Гем/Цетук
Гем
372
371
6,3
5,9
1,06
(0,91–1,23)
0.23 3,4
3,0
1,07
(0,93–1,24)
0,18
Van Cutsem E 2004 Гем/типифарниб
Гем
341
347
6,4
6,1
1,03
(0,86–1,23)
0,75 3,7
3,6
1,03
(0,87–1,22)
0,72
Saif W 2009 Гем/LY293111
Гем
67
66
7,1
8,3
НД >0,05 3,7
3,4
НД >0,05
Spano JP 2008 Гем/акситиниб
Гем
69
34
6,9
5,6
0,71
(0,44–1.13)
НД 4,2
3,7
0,96
(0,43–1,45)
НД
Bramhall SR 2002 Гем/маримастат
Гем
120
119
5,5
5,5
0,99
(0,76–1,30)
0,95 3,1
3,2
0,68
(0,73–1,23)
0,68
Kindler HL 2010 Гем/Бевац/
Бевац
302
300
5,8
5,9
1,004
(0,88–1.24)
0,95 3,8
2,9
НД 0,075
Richards DA 2006 Гем/CI-994
Гем
85 88 6,5
7,1
0,980
(0,701–
1,370)
0,904 3,1
3,4
0,837
(0,596–
1,175)
0,304
Friess H 2006 Гем/циленгитид
Гем
46
43
6,8
7,8
НД >0,05 3,7
3,8
НД >0,05
Исследования, в которых оценивались двойные химиотерапевтические комбинации на основе гемцитабина плюс третий таргетный препарат

В двух исследованиях (Cascino 2008, Vervenne 2008), в которые включили в целом 691 пациента, оценивали двойные комбинации на основе гемцитабина с третьим таргетным препаратом либо без него. В многоцентровом рандомизированном исследовании II фазы (Cascino et al.) добавление цетуксимаба к комбинации гемцитабин/цисплатин не увеличило показатель ВБП (соотношение риска 0,96, 95% ДИ 0,60–1,52, р = 0,047) или ОВ (соотношение риска 0,91, 95% ДИ 0,54–1,55, р = 0,739). В 2008 году Vervenne et al. сравнили эффективность и безопасность добавления бевацизумаба к эрлотинибу и гемцитабину у пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы. Результаты этого исследования показали, что добавление бевацизумаба к эрлотинибу и гемцитабину не привело к существенному пролонгированию показателя ОВ, но было выявлено существенное улучшение показателя ВБП (р = 0,0002). Эту комбинацию необходимо дополнительно изучить в более масштабных клинических исследованиях, чтобы оценить ее эффективность и соотношение стоимость-эффективность.

Совокупный анализ результатов выявил незначительно лучший контроль заболевания при добавлении третьего таргетного препарата к двойной комбинации на основе гемцитабина (СШ 1,62; 95% ДИ 1,00-2,62), но различия не были статистически значимы (р = 0,05). Кроме того, показатель ОВ в группе тройной комбинации был неутешительным (СШ –0,79; 95% ДИ от –0,90 до –0,60; р < 0,00001).

Обсуждение

Аденокарцинома поджелудочной железы является одной из самых сложных для лечения солидных злокачественных опухолей, поскольку эта опухоль имеет склонность поздно проявляться уже на стадии неоперабельного заболевания, агрессивна в биологическом плане и резистентна к химиотерапии. Монотерапия гемцитабином стала краеугольным камнем лечения пациентов с МР/МАКПЖ после того, как Burris и соавт. опубликовали результаты своего исследования III фазы. Хотя такое лечение продемонстрировало клиническую пользу, монотерапия гемцитабином ассоциируется с ограниченной противоопухолевой активностью (показатель ОЧО опухоли 5% и медиана общего выживания 5,7 месяца). На протяжении последнего десятилетия было проведено большое число рандомизированных контролированных исследований, в которых с целью улучшения клинических исходов у пациентов с МР/МАКПЖ оценивался гемцитабин в комбинации с различными цитотоксическими или таргетными препаратами. В некоторых из этих исследований было сообщено об улучшении медианы ОВ и показателей годичного выживания. Однако вопрос о том, имеют ли преимущества химиотерапевтические комбинации на основе гемцитабина по сравнению с монотерапией гемцитабином, все еще остается открытым.

Мы выполнили этот мета-анализ, чтобы сравнить эффективность и переносимость комбинаций на основе гемцитабина при лечении пациентов с МР/МАКПЖ, имея достаточную статистическую мощность и обойдя статистические ограничения (например, небольшое число пациентов) индивидуальных исследований, и оценить эффективность лечения, профиль безопасности и преимущества в плане улучшения выживания разных терапевтических комбинаций.

Наш систематический обзор позволил выявить пять основных находок. Во-первых, анализ показал, что химиотерапевтические комбинации на основе гемцитабина ассоциировались с существенно лучшими показателями ОВ (СШ 1,15; р = 0,011), ВБП (СШ 1,27; р < 0,001) и ОЧО опухоли (СШ 1,58; р < 0,001) по сравнению с монотерапией гемцитабином. В исследовании, опубликованном Heinemann и соавт., были выявлены подобные результаты; для проведения анализа показателя ОВ в этот мета-анализ было включено 15 исследований (n = 4465). Авторы выявили существенный положительный эффект на выживание при использовании гемцитабина плюс X (Х = цитотоксический препарат) и получили совокупное СШ 0,91 (р = 0,004). Ими был сделан вывод, что пациенты с хорошим общим состоянием получали выраженную пользу в плане выживания при использовании комбинированной химиотерапии (СШ 0,76; р < 0,0001).

Также были выявлены подобные преимущества для гемцитабина в комбинации с фторпиримидином в терминах ОВ (СШ 1,33; р = 0,007), ВБП (СШ 1,53; р<0,001) и ОЧО опухоли (СШ 1,47; р < 0,03) по сравнению с монотерапией гемцитабином. Хотя частота возникновения гематологических побочных эффектов, включая нейтропению (СШ 1,60; р = 0,002) и тромбоцитопению (СШ 1,52; р = 0,04) была выше в группе комбинированного лечения, частота возникновения анемии (СШ 0,97; р = 0,90) и негематологических токсических эффектов, таких как тошнота/рвота (СШ 1,10; р = 0,60) была подобной в обеих группах.

Оставалось установить, будут ли также иметь преимущества комбинации гемцитабина с 5-ФУ или капецитабином. Болюсное введение 5-ФУ и высокой дозы лейковорина не продемонстрировало значимых терапевтических положительных эффектов в исследованиях II фазы. Однако исследователи высказывали предположение, что продолжительная инфузия 5-ФУ может улучшить терапевтическую эффективность. Были сообщения о том, что капецитабин (оральный селективный для опухоли фторпиримидин) имеет такую же эффективность, как и продолжительная инфузия 5-ФУ. Капецитабин может являться обоснованной заменой для инфузионных 5-ФУ/лейковорина в комбинированных схемах химиотерапии или в виде монотерапии, при этом дополнительное преимущество капецитабина — устранение неудобства продолжительных инфузий. Cartwright сообщил о том, что при монотерапии капецитабином в ранее нелеченных пациентов с МР/МАКПЖ были получены показатели ОЧО опухоли 7,3% и частоты контроля заболевания 24%. В сообщении Cunningham комбинация гемцитабин/капецитабин существенно улучшила показатель ОЧО опухоли (19,1% по сравнению с 12,4%; р = 0,034) и ВБП (соотношение риска 0,78; 95% ДИ 0,66-0,93; р = 0,004), а также ассоциировалась с тенденцией в направлении улучшения ОВ (соотношение риска 0,86; 95% ДИ 0,72-1,02; р = 0,08) по сравнению с монотерапией гемцитабином. На основании этих результатов автор рекомендует, чтобы комбинация гемцитабин/капецитабин рассматривалась как один из стандартных вариантов первой линии лечения при МР/МАКПЖ.

Wils был первым автором, который в 1993 году сообщил о том, что монотерапия цисплатином оказывает терапевтический эффект при МР/МАКПЖ, при этом был достигнут показатель ОЧО опухоли 21%. Вскоре после этого в нескольких исследованиях II фазы изучалась эффективность комбинации гемцитабин плюс цисплатин при использовании разнообразных режимов введения препаратов. В этих исследованиях II фазы было продемонстрировано, что добавление цисплатина к гемцитабину оказывает выраженный положительный эффект, при этом показатель ОЧО опухоли варьирует от 9% до 31% и медиана выживания от 5,6 до 9,6 месяцев. В дополнение к этому, Palmer (2007) продемонстрировал, что при неоадъювантном лечении комбинированная терапия гемцитабином и цисплатином ассоциировалась с высокой частотой выполнения резекции опухоли и обнадеживающими показателями выживания.

Совокупный анализ показал, что показатели ВБП и ОЧО опухоли, достигнутые при использовании комбинации гемцитабин плюс препарат платины, были существенно выше, чем показатели, достигнутые при монотерапии гемцитабином; однако относительно показателя ОВ между двумя лечебными подходами статистически значимых различий выявлено не было. Этот результат соответствует результату, полученному в исследовании Bria и соавт. В мета-анализе Bria и соавт. комбинация гемцитабина с платиной привела к более выраженным абсолютным положительным эффектам в терминах ВБП и ОЧО опухоли по сравнению с монотерапией гемцитабином (соответственно 10% и 6,5%), но относительно показателя ОВ преимуществ выявлено не было. Однако Heinemann сообщил противоположные результаты, получив СШ 0,85 (р = 0,010) для комбинаций гемцитабин/препарат платины по сравнению с одним лишь гемцитабином. Heinemann включил в свой мета-анализ 15 исследований (n = 4465), тогда как в мета-анализ Bria было включено 20 исследований (n = 6296); в наш мета-анализ было включено 35 исследований (n = 9979). Большее число включенных исследований и большее количество пациентов в нашем мета-анализе могли способствовать более благоприятным результатам, полученным в нашем исследовании.

Кроме того, наш подгрупповой анализ продемонстрировал, что показатели ОВ (р = 0,019), ВБП (0,011) и годичного выживания (р = 0,04) в группе гемцитабин/оксалиплатин были существенно лучше, чем показатели в группе монотерапии гемцитабином. И наоборот, сравнение комбинации гемцитабин/цисплатин с одним лишь гемцитабином показало, что применение этой комбинации не оказывало положительного влияния на выживание (ОВ: р = 0,93; р = 0,17). Поэтому мы сделали вывод, что комбинация гемцитабина и оксалиплатина имеет преимущества перед комбинацией гемцитабина и цисплатина, и первую можно рекомендовать как один из стандартных вариантов первой линии лечения МР/МАКПЖ.

Третьей ключевой находкой нашего мета-анализа было то, что комбинация гемцитабина с другими цитотоксическими препаратами продемонстрировала неутешительные результаты. Cоответственно с данными литературы комбинация гемцитабина и иринотекана приводила к показателю ОЧО опухоли 25% и медиане ОВ, которая варьировала от 5,7 до 7 месяцев (Rocha-Lima 2002, Stathopulos 2004). Хотя мы выявили в нашем анализе увеличение показателя ОЧО при использовании комбинации гемцитабин плюс камптотецин (СШ 2,03; р = 0,003), нам не удалось выявить существенных различий в показателе ОВ (СШ 1,03; р = 0,82) или ВБП (СШ 0,97; р = 0,78). Также у пациентов с распространенным раком поджелудочной железы были тестированы и другие химиотерапевтические препараты, включая доцетаксел и пеметрексед. Однако анализ двух исследований (n = 665) продемонстрировал негативные результаты. Показатель ОВ в группе комбинированного лечения был даже ниже, чем у пациентов, получавших монотерапию гемцитабином (СШ –0,10; р = 0,002), хотя анализ показателя ОЧО опухоли продемонстрировал терапевтические преимущества для группы комбинированного лечения (СШ 1,91; р = 0,01).

В-четвертых, исследователям до сих пор не удается идентифицировать перспективные биологические мишени при лечении МР/МАКПЖ. С 2002 года наблюдалась целая серия неутешительных результатов. Единственное исключение здесь представляет эрлотиниб, который является первым и единственным таргетным препаратом, для которого было продемонстрировано существенное улучшение выживания при добавлении его к гемцитабину у пациентов с распространенным раком поджелудочной железы. Дальнейшие исследования должны быть сфокусированы на новых комбинациях или многоцелевой комбинированной терапии, в которую инкорпорированы новые таргетные препараты, и исследователи должны попытаться идентифицировать потенциальные предиктивные факторы ответа на лечение.

Пятая находка нашего анализа касалась двойной химиотерапевтической комбинации на основе гемцитабина с добавлением третьего таргетного препарата. В проведенном анализе мы выявили незначительно лучший контроль заболевания при добавлении третьего таргетного препарата к двойной комбинации на основе гемцитабина, при этом было получено СШ 1,62 (95% ДИ 1,00–2,62), но различие не достигло статистической значимости (р = 0,05). Показатель ОВ в группе тройной схемы был также неутешительным (СШ –0,79; р < 0,00001). В исследовании Vervenne было продемонстрировано, что добавление бевацизумаба к эрлотинибу и гемцитабину не привело к существенному пролонгированию показателя ОВ, но было выявлено существенное улучшение показателя ВБП (р = 0,0002). Эти данные позволяют предположить, что многоцелевая терапия может представлять собой будущее направление в лечении распространенного рака поджелудочной железы. Указанную комбинацию нужно дополнительно оценить в более масштабных клинических исследованиях относительно эффективности и показателя стоимость-эффективность.

Подводя итог вышеизложенному, следует сказать, что целями лечения распространенного рака поджелудочной железы должны быть контроль прогрессирования опухоли, ослабление связанных с заболеванием симптомов, а также улучшение и поддержание качества жизни пациентов. Reni сравнил влияние комбинаций на основе гемцитабина с монотерапией гемцитабином на качество жизни пациентов. Исследование показало, что наибольшие различия между ветвями лечения свидетельствовали в пользу группы комбинированного лечения. Клинически релевантные улучшения качества жизни пациентов от исходного уровня чаще наблюдались после комбинированного лечения, чем после монотерапии гемцитабином, что свидетельствует о том, что комбинированные схемы не ухудшают качества жизни пациентов.

Вывод

В общем, положительные эффекты добавления капецитабина или оксалиплатина к химиотерапии гемцитабином при МР/МАКПЖ четко доказаны, и они состоят в пролонгировании выживания, улучшении контроля заболевания и улучшении либо стабилизации качества жизни пациентов по сравнению с монотерапией гемцитабином.