В ФОКУСЕ ВНИМАНИЯ ОНКОЛОГОВ

Долгосрочная эффективность золедроновой кислоты при профилактике скелетных осложнений у пациентов с метастатическим гормонорефрактерным раком простаты

Сокращенное изложение

Fred Saad, Donald M. Gleason, Robin Murray et al.
Journal of the National Cancer Institute, Vol. 96, No. 11, June 2, 2004

mini ad

Метастазы в кости возникают у большинства пациентов с распространенным раком простаты и представляют собой клинически значимую проблему при лечении таких пациентов. Метастатическое поражение костей ассоциируется с существенными показателями заболеваемости, включая выраженную костную боль и возникновение патологических переломов. Бифосфонаты стали интегральным компонентом лечения метастатического поражения костей, но еще до недавнего времени не была продемонстрирована клиническая польза при их применении у мужчин, имеющих рак простаты. Ранее мы уже сообщили результаты анализа данных, полученных за 15-месячный период в рандомизированном плацебо-контролированном клиническом исследовании бифосфоната (золедроновой кислоты) у мужчин, у которых возникли метастазы в кости вследствие гормонорефрактерного рака простаты. 15-месячный анализ этого исследования продемонстрировал, что, по сравнению с плацебо, доза золедроновой кислоты 4мг вызвала статистически значимое снижение частоты возникновения связанных со скелетом событий (ССС) и отсрочивала возникновение ССС. В этой статье мы представляем результаты анализа влияния золедроновой кислоты у этих пациентов на протяжении периода 24 месяцев.

В этом многоцентровом плацебо-контролированном исследовании 643 пациента с метастатическим гормонорефрактерным раком простаты были рандомизированно распределены на внутривенное введение золедроновой кислоты (4 мг или 8 мг) либо плацебо каждые 3 недели на протяжении 15 месяцев (основная фаза), и участникам предоставлялась возможность продолжить лечение на протяжении дополнительного 9-месячного периода (общий период исследования 24 месяца). У пациентов, получавших лечение золедроновой кислотой в дозе 8 мг, была отмечена более высокая частота повышенных уровней креатинина в сыворотке по сравнению с пациентами, получавшими лечение золедроновой кислотой в дозе 4 мг. Поэтому дозы золедроновой кислоты, превышавшие 4 мг, не рекомендовались к применению, и протокол исследования был изменен (доза препарата снижена с 8 мг до 4 мг). В дальнейшем эта группа получила название группа золедроновой кислоты 8/4 мг. Первичной конечной точкой исследования была пропорция пациентов, у которых возникло, по крайней мере, одно ССС, и эти события были проспективно определены как патологический перелом, компрессия спинного мозга, лучевая терапия либо хирургическое вмешательство на костях, или изменение противоопухолевой терапии с целью лечения костной боли. Проспективно запланированные вторичные конечные точки включали время до возникновения первого ССС, ежегодную частоту ССС, анализ множественных событий посредством использования модели Андерсена-Джилла и среднее изменение от исходного уровня балла по шкале BPI (brief pain inventory). Все анализы, представленные в этой статье, включают данные от момента рандомизации и до окончания фазы продолжения исследования (то есть за 24-месячный период), кроме случаев, когда указано другое.

Из 208 пациентов, завершивших основную 15-месячную фазу исследования, 186 пациентов продолжили исследование, а 122 пациента завершили 24-месячный период лечения (рис. 1). Ранее мы уже опубликовали исходные демографические характеристики и характеристики заболевания для пациентов, которые были включены в анализ безопасности. Группы лечения были хорошо сбалансированы на исходном уровне относительно всех связанных с пациентами переменных, включая особенности химиотерапии. Подобный процент пациентов в каждой группе лечения получал митоксантрон на протяжении исследования (25% для группы золедроновой кислоты 4 мг, 20% для группы золедроновой кислоты 8/4 мг и 24% для группы плацебо). При анализе 24-месячного периода лечения профили общей и почечной безопасности в группе золедроновой кислоты 4 мг и группе плацебо были подобными и не отличались от профилей, сообщенных в анализе 15-месячного периода лечения.

img 1

Рис. 1. Диаграмма хода исследования CONSORT.

В таблице 1 подведен итог данных эффективности через 24 месяца лечения для всех заранее запланированных анализов, а в таблице 2 подведен итог данных эффективности для исследовательских анализов. На протяжении всего 24-месячного периода исследования у меньшего числа пациентов в группе золедроновой кислоты 4 мг возникло, по крайней мере, одно ССС по сравнению с группой плацебо. Различия были статистически значимыми (38% по сравнению с 49%, различие = –11,0%, 95% ДИ = от –20,2% до –1,3%; Р = 0,028). Ежегодная частота возникновения ССС составила 0,77 в группе золедроновой кислоты 4 мг по сравнению с 1,47 в группе плацебо (Р = 0,005). Медиана времени до возникновения первого ССС была приблизительно на 6 месяцев более продолжительной для пациентов в группе золедроновой кислоты 4 мг, чем для пациентов в группе плацебо (488 дней по сравнению с 321 днем; Р = 0,009). Более того, когда бессимптомные переломы были исключены из 24-месячного анализа ССС, статистически значительно меньше пациентов в группе золедроновой кислоты 4 мг по сравнению с группой плацебо имели по крайней мере одно ССС (30% по сравнению с 41%, различие = –11,0%, 95% ДИ от –20,1% до –1,8%; Р = 0,019) (таблица 2). Также было продемонстрировано, что золедроновая кислота сохранила положительный эффект у пациентов, которые остались в исследовании до его завершения. На протяжении дополнительной фазы исследования (то есть с 15-ти до 24-х месяцев после рандомизации) у меньшего числа пациентов в группе золедроновой кислоты 4 мг по сравнению с группой плацебо возникло по крайней мере одно ССС (19% по сравнению с 38%, различие = –19,0%, 95% ДИ от –34,3% до –3,7%; Р = 0,017) (таблица 2).

Таблица 1. 24-месячный анализ проспективно запланированных конечных точек эффективности*

Конечная точка Группа лечения золедроновой кислотой Золедроновая кислота 4 мг по сравнению с плацебо Золедроновая кислота 4 мг по сравнению с плацебо Золедроновая кислота 8/4 мг по сравнению с плацебо
4 мг (n = 214) 8/4 мг (n = 221) Плацебо
(n = 208)
Различие (95% ДИ), % Р СР
(95% ДИ)
Р Различие (95% ДИ), % Р СР (95% ДИ) Р
Пациенты с ≥1 ССС на протяжении исследования (%) 81 (38) 91 (41) 101 (49) –11,0 (от –20,2 до –1,3) 0,028 –8,0
(от –16,8 до –2,0)
0,129
Медиана времени до первого ССС, дни 488 363 321 0,677 0,009 0,892 (от 0,671 до 1,187) 0,434
Средняя ежегодная частота ССС 0,77 1,05 1,47 НП 0,005 НП 0,098
Анализ множественных событий, СР§ 0,640 0,836 1,00 (референтное) 0,640 (от 0,485 до 0,845) 0,002 0,836 (от 0,641 до 1,090) 0,186
BPI, среднее изменение (метод наименьших квадратов) от исходного показателя через:
18 мес. 0,58 0,45 0,95 –0,37 (от –0,78 до –0,04) 0,075 –0,50 (от –0,91 до –0,09) 0,016
21 мес. 0,56 0,50 1,07 –0,51 (от –0,91 до –0,10) 0,014 –0,57 (от –0,98 до –0,17) 0,005
24 мес. 0,58 0,54 1,05 –0,47 (от –0,88 до –0,06) 0,024 –0,51 (от –0,92 до –0,11) 0,013
Среднее изменение от исходного уровня балла обез­боли­ваю­щего эффекта через 24 мес. 1,04 1,05 1,17 НП 0,491 НП 0,438

*ДИ = доверительный интервал; СР = соотношение риска; ССС = связанные со скелетом события; BPI = brief pain inventory score; НП = не применялось.

Показатели Р (двусторонние) для сравнения между ветвями исследования процента пациентов по крайней мере с одним ССС, а ежегодная частота ССС получена из теста Кохрана-Мантеля-Генцеля. Для сравнения времени до возникновения первого ССС использовался регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса. Ковариантный анализ использовался для сравнения среднего изменения от исходного уровня баллов костной боли в каждой группе лечения, при этом исходное значение выступало как коварианта, а лечение и слой как факторы.

Все случившиеся ССС (0–24 месяца)

§Анализ множественных событий был выполнен, используя модель Андерсена-Джилла.

Таблица 2. Результаты исследовательских анализов*

Исход Группа лечения Золедроновая кислота 4 мг по сравнению с плацебо Золедроновая кислота 8/4 мг по сравнению с плацебо
Золедроновая кислота 4 мг (n = 214) Золедроновая кислота 8/4 мг (n = 218) Плацебо (n = 208) Различие (95% ДИ), % Р Различие (95% ДИ), % Р
Пациенты с ≥1 ССС на протяжении исследования, n (%)
За исключением бессимптомны переломов 64 (30) 74 (33,5) 85 (41) –11,0 (от –20,1 до –1,8) 0,019 –7,4 (от –16,5 до 1,8) 0,125
15–24 месяца (только лишь дополнительная фаза) 14/74 (19) 13/54 (24) 22/58 (38) –19,0 (от –34,3 до –3,7) 0,017 –13,9 (от –31,0 до 3,3) 0,121
Перенесенное ССС до вклю­чения в ис­следо­вание 27/66 (41) 35/71 (49) 40/78 (51) –10,4 (от –26,7 до 6,0) 0,215 –2,0 (от –18,1 до 14,1) 0,809
Отсутствие перенесенного ССС до вклю­чения в ис­следо­вание 54/147 (37) 56/149 (38) 61/130 (47) –10,2 (от –21,8 до 1,4) 0,087 –9,3 (от –20,9 до 2,3) 0,116
Золедроновая кислота по сравнению с плацебо
Золедроновая кислота§
(n = 435)
Плацебо (n = 208) Различие (95% ДИ), % Р Различие (95% ДИ), % Р
Пациенты с ≥1 ССС на про­тяже­нии ис­следо­вания, n (%) 172 (40) 101 (49) –9,0% (от –17,2% до –0,9%) 0,031
Медиана времени до первого ССС, дни 423 321 0,779 (от 0,609 до 0,996) 0,047

*ДИ = доверительный интервал;

ССС = связанные со скелетом события;

СР = соотношение риска.

Показатели Р (двусторонние) для сравнения между видами лечения получены из теста Кохрана-Мантеля-Генцеля.

С момента рандомизации. §Данные отображают объединенные группы 4 мг и 8/4 мг.

Пациенты в группе золедроновой кислоты 8/4 мг имели меньше ССС, чем пациенты в группе плацебо для всех тестированных сравнений; однако многие из различий между этими двумя группами лечения не достигли статистической значимости, несмотря на то, что частота отмены исследуемого лечения в этих группах была подобной. Не совсем понятны причины отсутствия статистической значимости различий, особенно, если учесть тот факт, что в группах 4 мг и 8/4 мг препарат оказывал подобные фармакологические эффекты на биохимические маркеры резорбции кости. Поэтому мы проанализировали комбинированную группу (4 мг плюс 8/4 мг золедроновой кислоты) и выявили, что статистически значительно меньше пациентов, получавших золедроновую кислоту, имели ССС, чем пациенты, получавшие плацебо (40% по сравнению с 49%, различие = –9,0%, 95% ДИ от -17,2% до –0,9%; Р = 0,031). Кроме того, медиана времени до возникновения первого ССС была более чем на 3 месяца более продолжительной для пациентов, получавших золедроновую кислоту, чем для пациентов в группе плацебо (423 дня по сравнению с 321 днем; Р = 0,047) (таблица 2).

Мы также изучили то, были ли пациенты, имевшие в анамнезе ССС, более предрасположены к возникновению последующих ССС, а также то, мог ли незначительный дисбаланс между группами лечения относительно анамнеза ССС повлиять на клинические исходы исследования. На момент рандомизации 30,8% и 32,1% пациентов в группах золедроновой кислоты соответственно 4 мг и 8/4 мг имели в анамнезе ССС по сравнению с 37,5% пациентов в группе плацебо. Поэтому мы выполнили стратифицированный анализ, чтобы изучить частоту возникновения ССС на протяжении исследования среди пациентов, которые ранее перенесли либо не перенесли ССС, а также пользу от лечения в каждой подгруппе. Этот анализ показал, что пациенты, перенесшие до рандомизации ССС, имели более высокую частоту возникновения ССС на протяжении исследования, чем пациенты, не перенесшие до рандомизации ССС (таблица 2). Тем не менее, по сравнению с пациентами из группы плацебо меньшее число пациентов в каждой группе золедроновой кислоты перенесли ССС на протяжении 24-месячного периода исследования, несмотря на их анамнез относительно ССС до вовлечения в исследование. По сравнению с плацебо золедроновая кислота в дозе 4 мг также удлинила медиану времени до возникновения первого ССС на протяжении исследования в обеих подгруппах. Эти результаты соответствуют данным недавнего исследования, продемонстрировавшего, что золедроновая кислота обеспечивает статистически значимый продолжающийся лечебный эффект у пациентов, которые перенесли первое ССС уже на протяжении исследования.

Поскольку пациенты, имеющие рак простаты, часто переносят множественные ССС на протяжении периода заболевания, мы также провели анализ Андерсена-Джилла множественных событий, в котором учитываются все клинически релевантные ССС на протяжении 24-месячного исследования, а также время возникновения событий, чтобы обеспечить более всестороннюю оценку заболеваемости со стороны скелета. Результаты этого анализа показали, что золедроновая кислота в дозе 4 мг вызвала статистически значимое снижение на 36% непрерывного риска развития ССС, и это подтверждается соотношением риска 0,640 (95% ДИ = 0,485–0,845; Р = 0,002) по сравнению с результатами в группе плацебо (таблица 1).

Периодическое определение баллов по шкале BPI (через 3-месячные интервалы) также продемонстрировало статистически значимое и продолжительное ослабление костной боли у пациентов, получавших лечение золедроновой кислотой (обе группы 4 мг и 8/4 мг), по сравнению с результатами в группе плацебо. В действительности, изменения от исходного уровня баллов боли продемонстрировали четкую зависимость от дозы препарата (таблица 1).

Как ранее уже сообщалось, побочные эффекты (а именно, легкая или умеренная утомляемость, миальгия и лихорадка) чаще возникали у пациентов, получавших золедроновую кислоту, чем у пациентов из группы плацебо на протяжении основной фазы исследования; однако частота этих побочных эффектов была подобной между группами золедроновой кислоты и плацебо на протяжении дополнительной фазы исследования. Более того, частота отмены исследуемого лечения вследствие возникновения побочных эффектов существенно не различалась между тремя группами лечения.

Подводя итог, можно сказать, что долгосрочное лечение золедроновой кислотой в дозе 4 мг является безопасным, продемонстрировало статистически значимое снижение частоты скелетных осложнений и обеспечивает продолжительное ослабление костной боли у пациентов с метастазами в кости, возникшими вследствие гормонорефрактерного рака простаты. Золедроновая кислота является единственным бифосфонатом, продемонстрировавшим статистически значимое снижение частоты скелетных осложнений в рандомизированном плацебо-контролированном исследовании. Результаты исследовательских анализов позволяют предположить, что золедроновая кислота обеспечивает продолжительный клинический эффект – несмотря на анамнез пациента относительно возникновения ССС до его вовлечения в исследование – на протяжении всего 24-месячного периода исследования. Хотя оптимальная продолжительность терапии золедроновой кислотой не известна, имеющиеся доказательства позволяют предположить, что пациенты продолжают получать пользу на протяжении всего периода времени, пока принимают препарат. Поэтому, подобно рекомендациям для пациенток с раком грудной железы, можно обоснованно лечить пациентов золедроновой кислотой настолько долго, сколько они переносят лечение или до того момента, когда у пациента возникает существенное ухудшение общего состояния.