У ФОКУСІ УВАГИ ОНКОЛОГІВ
Метастатичний недрібноклітинний рак легень (НДКРЛ):
клінічні практичні рекомендації ЄТМО (ESMO) з діагностики, лікування і контрольного спостереження
ЗАХВОРЮВАНІСТЬ І ЕПІДЕМІОЛОГІЯ
Первинний рак легень є найпоширенішим видом раку після немеланоцитарного раку шкіри, він є основною причиною смерті від злоякісних пухлин у світі. Рак легень залишається основною причиною смерті серед чоловіків з 1960 року, натомість у жінок він зрівнявся за смертністю з раком грудної залози в жінок починаючи з 90-х років минулого століття. Захворюваність і смертність від раку легень продовжують зростати в цілому світі. В розвинених країнах смертність почала зменшуватися серед чоловіків, що відображає зменшення поширеності куріння, і досягла плато серед жінок у більшості країн Європи і Сполучених Штатах Америки — регіонах, де смертність від раку легень серед жінок і чоловіків зрівнюється. Очікується збільшення смертності від раку легень серед жінок (+7%) в ЄС в 2012 році. Недрібноклітинний рак легень (НДКРЛ) становить 80–85% серед усіх раків легень, натомість захворюваність на дрібноклітинний рак легень зменшується протягом останніх двох десятиліть. Куріння є основною причиною раку легень, спричиняючи 80% випадків захворювання. Різниця в захворюваності на рак легень у різних країнах відображає відмінності в стадії і ступені поширення епідемії куріння, і зареєстровані грубі показники захворюваності становлять 2/100 000–80/100 000 і 1/100 000–39/100 000 відповідно в чоловіків і жінок. Відомо також про інші фактори ризику, в тому числі експозицію до азбесту, миш’яку, радону і нетютюнових поліциклічних ароматичних вуглеводнів, а також цікаві гіпотези про домашні джерела забруднення повітря (наприклад, печі з вугільним опаленням чи пара від приготування їжі), що можуть бути причиною відносно високої захворюваності на рак легень серед жінок, що не має зв’язку з курінням. Поширеність раку легень у США у жінок, які не курили, становить 19% порівняно з 9% в аналогічній групі чоловіків. Жінки переважають над чоловіками в популяції пацієнтів молодого віку, що наводить на думку про статеві відмінності в чутливості до легеневих канцерогенів. Останнім часом спостерігають збільшення частки пацієнтів з НДКРЛ, які ніколи не курили, особливо в країнах Азії. Ці нові епідеміологічні дані стали причиною виділення “раку легень, що не пов’язаний з курінням”, в окрему нозологічну одиницю, і в таких пацієнтів відомо про специфічні молекулярні й генетичні особливості пухлин.
ДІАГНОСТИКА
Патогістологічний діагноз слід встановлювати відповідно до класифікації Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ). Однак до класифікації раку легень Міжнародної асоціації з дослідження раку легень (МАДРЛ) включено нові рекомендації, а також обговорення важливих проблем, таких як цитологія і мала кількість матеріалу біопсії, чого нема в класифікації ВООЗ. Рішуче рекомендуємо використовувати в роботі ці рекомендації. Розподіляти НДКРЛ на особливі підтипи необхідно для вирішення тактики лікування, і тому це слід завжди намагатися робити. Необхідно застосовувати предикативну імуногістохімію, яка дає змогу зменшити частку неуточненого НДКРЛ (НДКРЛ-НУ) серед уперше виявлених випадків раку легень до менше 10%. Для прийняття індивідуалізованих рішень щодо лікування пацієнтів необхідно отримати адекватну кількість матеріалу біопсії для гістологічного і молекулярного дослідження. Слід розмірковувати над повторною біопсією в разі прогресування хвороби. При НДКРЛ вдалось ідентифікувати певні генетичні зміни, що призводять до ключових онкологічних подій, і дві з них дають можливість застосувати вибіркову системну терапію, націлену на ці біохімічні шляхи. Активуючі (сенсибілізуючі) мутації рецептора епідермального фактору росту (РЕФР) є предикативними щодо відповіді пухлини на застосування інгібіторів тирозинкінази РЕФР (ІТК) гефітинібу і ерлотинібу, що приводить до збільшення частоти відповіді (ЧВ) і виживання без прогресування хвороби (ВБП) при ліпшій переносимості лікування і ліпшій якості життя (ЯЖ) порівняно з хіміотерапією в першій лінії лікування, що засвідчено в низці рандомізованих досліджень. Частота мутацій РЕФР в європеоїдній популяції становить ~10%, і вона вища в пацієнтів, які ніколи не курили, хворих на аденокарциному, жінок і пацієнтів зі Східної Азії. Мутаційний статус РЕФР слід систематично аналізувати за стандартною методикою секвенування в пацієнтів з поширеним НДКРЛ неплоскоклітинного гістологічного типу [II, A]. Таке тестування не рекомендують виконувати в пацієнтів із безсумнівним діагнозом плоскоклітинного раку, за винятком пацієнтів, які ніколи не курили або курили мало (<15 пачок на рік) [II, A]. Було ідентифіковано ген EML4-ALK, що є результатом інверсії в хромосомі 2, який виявився онкогенним фактором. Його частіше виявляють у пацієнтів, які ніколи не курили, хворих на аденокарциному і в молодих пацієнтів; його поширеність в аденокарциномах, ймовірно, становить ~5%. На активність ALK можна ефективно впливати з допомогою ІТК кризотинібу, і в разі наявності цього препарату слід обговорювати можливість рутинного тестування на перестановки в гені ALK. Тестування можна зосередити на пацієнтах із неплоскоклітинною гістологією і хворих, які ніколи не курили або курили мало, особливо в разі відсутності активуючих (сенсибілізуючих) мутацій РЕФР або KRAS [II, A]. Однак до протоколу тестування можна включати курців і виконувати його в комплексі з мутаційним аналізом РЕФР/KRAS. Нині стандартом є виявлення транслокації за методикою флюоресцентної гібридизації in situ (FISH), однак імуногістохімія може відігравати роль у виключенні негативних випадків.
ВСТАНОВЛЕННЯ СТАДІЇ ТА ОЦІНКА РИЗИКУ
Необхідно зібрати повний анамнез, включно з курінням і супутніми захворюваннями, втратою ваги, загальним станом (ЗС) і фізикальним обстеженням.
Таблиця 1. Класифікація пухлина–лімфовузли–метастази
TX | Лише позитивна цитологія |
---|---|
T1 | ≤3 см |
T1a | ≤2 см |
T1b | >2–3 см |
T2 | Основний бронх ≥2 см від карини з інвазією в вісцеральну плевру, частковий ателектаз |
T2a | >3–5 см |
T2b | >5–7 см |
T3 | >7 см; грудна стінка, діафрагма, перикард, медіастинальна плевра, основний бронх <2 см від карини, тотальний ателектаз, окремі вузли в тій самій частці |
T4 | Середостіння, серце, великі судини, карина, трахея, стравохід, хребці; окремі пухлинні вузли в іншій частці однієї легені |
N1 | Перибронхіальні та ворітні вузли з того ж боку |
N2 | Підкаринальні та середостінні лімфовузли з того ж боку |
N3 | Середостінні або ворітні вузли з іншого боку, скаленні чи надключичні вузли |
M1 | Віддалені метастази |
M1a | Окремі пухлинні вузли в протилежній частці; плевральні вузли або злоякісний випіт у плевральній або перикардіальній порожнинах |
M1b | Віддалені метастази |
Таблиця 2. Розподіл за стадіями
Субклінічна карцинома | TX | N0 | M0 |
Стадія 0 | Tis | N0 | M0 |
Стадія IA | T1a,b | N0 | M0 |
Стадія IB | T2a | N0 | M0 |
Стадія IIA | T2b | N0 | M0 |
T1a,b | N1 | M0 | |
T2a | N1 | M0 | |
Стадія IIB | T2b | N1 | M0 |
T3 | N0 | M0 | |
Стадія IIIA | T1a,b, T2a,b | N2 | M0 |
T3 | N1, N2 | M0 | |
T4 | N0, N1 | M0 | |
Стадія IIIB | T4 | N2 | M0 |
Any T | N3 | M0 | |
Стадія IV | Any T | Any N | M1 |
Лабораторні тести: До стандартних тестів належать рутинні аналізи крові, показників функції нирок і печінки, необхідні також кісткові біохімічні тести. Рутинно визначати рівень сироваткових маркерів, таких як раково-ембріональний антиген (РЕА), не рекомендують.
Променева діагностика
- Комп’ютерна томографія (КТ) легень і верхнього поверху живота.
- Обстеження центральної нервової системи (ЦНС) виконують у пацієнтів із неврологічними симптомами й ознаками.
- Обстеження головного мозку слід виконувати в пацієнтів, що є кандидатами для місцево-регіонального лікування. Магнітно-резонансна томографія (МРТ) більш чутлива порівняно з КТ.
- Скенування кісток і рентгенологічне обстеження кісток (включно з МРТ) необхідно виконувати в разі клінічної підозри на наявність кісткових метастазів, які не можна візуалізувати на КТ.
- Позитрон-емісійна томографія (ПЕТ) в поєднанні з КТ скенуванням має найвищу чутливість щодо медіастинальних лімфатичних вузлів і оцінки наявності віддалених метастазів.
НДКРЛ класифікують відповідно до 7-го видання системи Міжнародного протиракового союзу (Union for International Cancer Control (UICC)), з розподілом на стадії, як це продемонстровано в таблицях 1 і 2. Розміри вогнищ вимірюють згідно з критеріями RECIST версії 1.1. При наявності солітарного метастатичного вогнища на скенограмах, включно з випотом у плевральній чи перикардіальній порожнинах, слід докласти всіх зусиль для цитологічного або гістологічного підтвердження IV стадії хвороби. Оцінка резектабельності чи можливості застосування радикальної променевої терапії можлива в разі наявності солітарного вогнща в мозку чи наднирнику або олігометастатичного ураження легень. При цьому необхідно здійснити функціональну оцінку серцево-легеневої системи, рентгенологічне обстеження мозку, ПЕТ і, якщо це потрібно для прийняття рішення, інвазивне дослідження статусу медіастинальних лімфатичних вузлів.
ЛІКУВАННЯ IV СТАДІЇ НДКРЛ
При плануванні стратегії лікування слід врахувати гістологію, молекулярну патологію, вік, загальний стан, супутні захворювання і бажання пацієнта. Рішення щодо тактики лікування в ідеалі необхідно обговорити на багатодисциплінарній конференції. Системну терапію слід пропонувати всім пацієнтам з IV стадією НДКРЛ і показником ЗС 0–2 [I, A]. На будь-якій стадії НДКРЛ треба наголошувати на припиненні куріння, оскільки це поліпшує результати лікування.
Лікування першої лінії
Комбіновані схеми хіміотерапії на основі препаратів платини збільшують виживання, поліпшують ЯЖ і полегшують симптоми в пацієнтів із показником ЗС на рівні 0–1. Було засвідчено подібну ефективність низки різних схем хіміотерапії. Очікуваний профіль токсичності слід аналізувати при виборі схеми хіміотерапії з врахуванням таких факторів:
- В низці метааналізів було засвідчено більшу ЧВ при застосуванні комбінованих схем із цисплатином порівняно зі схемами з карбоплатином. Загальне виживання (ЗВ) суттєво більше при застосуванні цисплатину в підгрупі пацієнтів із неплоскоклітинним раком і в пацієнтів, які отримували схеми третього покоління, включно з гемцитабіном і таксанами в одному метааналізі [I, B]. Хіміотерапія з цисплатином асоційована з більшою частотою розвитку токсичних ефектів з боку травного каналу, нервової системи і нирок; натомість гематологічні токсичні ефекти частіше спостерігають при застосуванні карбоплатину.
- Пеметрекседу віддають перевагу над гемцитабіном у пацієнтів із неплоскоклітинним раком, що базується на результатах попередньо запланованого підгрупового аналізу одного великого рандомізованого дослідження, що засвідчив переваги в виживанні [II, B]. Застосування пеметрекседу обмежене неплоскоклітинним НДКРЛ в будь-якій лінії лікування.
- Згідно з результатами рандомізованого клінічного дослідження, бевацизумаб поліпшує ЗВ порівняно з комбінацією паклітаксел–карбоплатин у пацієнтів із неплоскоклітинним НДКРЛ і показником ЗС на рівні 0–1, і цей препарат можна пропонувати пацієнтам після виключення протипоказань [I, A]. Додавання цього препарату до схеми гемцитабін–цисплатин поліпшувало ЧВ і ВБП, однак не впливало на ЗВ в подальшому дослідженні III фази, натомість у двох метааналізах було продемонстровано значне поліпшення ЧВ, ВБП і ЗВ при застосуванні бевацизумабу з хіміотерапією на основі платини порівняно з лише хіміотерапією на основі платини у відповідних пацієнтів з неплоскоклітинним НДКРЛ. Отже, можна розмірковувати над застосуванням комбінації бевацизумабу з хіміотерапією на основі платини у відповідних пацієнтів [I, A].
- В рандомізованому дослідженні III фази було продемонстровано ліпші показники ЗВ при застосуванні цетуксимабу з вінорелбін–цисплатином у пацієнтів з НДКРЛ і експресією РЕФР з показником ЗС на рівні 0–2 незалежно від гістологічного типу пухлини; однак ці результати не привели до офіційного затвердження препарату [I, B]. В підгруповому аналізі було з’ясовано, що кількісне визначення експресії РЕФР з допомогою імуногістохімії (H-показник) дає змогу виділити підгрупу пацієнтів з високим ступенем експресії РЕФР, в яких застосування цетуксимабу в поєднанні з хіміотерапією може мати користь. Однак немає проспективних даних щодо H-показника.
- Комбіновані схеми хіміотерапії без платини в поєднанні з препаратами третього покоління слід застосовувати лише в разі протипоказань до препаратів платини. В низці метааналізів було засвідчено меншу ЧВ при застосуванні комбінацій без платини, і в одному з них виживання пацієнтів було гірше [I, A].
Час початку і тривалість паліативного лікування першої лінії:
Хіміотерапію треба починати, коли загальний стан пацієнта добрий. В більшості пацієнтів рекомендують застосовувати чотири цикли хіміотерапії, особливо якщо планують підтримуюче лікування, максимально — шість циклів [II, B].
Пацієнти з показником ЗС ≥2
Хіміотерапія збільшує виживання і, можливо, поліпшує якісь життя в пацієнтів з НДКРЛ і показником ЗС на рівні 2 при порівнянні з найліпшим симптоматичним лікуванням (НСЛ) [I, B]. Іншими варіантами лікування є монотерапія гемцитабіном, вінорелбіном і таксанами. Перевагу комбінації карбоплатину з паклітакселом над монотерапією було засвічено в підгруповому аналізі в трьох великих дослідженнях III фази, і профіль токсичності був допустимий. Результати проспективного дослідження III фази з рандомізацією 217 пацієнтів у групи монотерапії пеметрекседом і застосування комбінації карбоплатину з пеметрекседом були представлені на конгресі ASCO в 2012 році, і вони засвідчили значні переваги за показниками ЗВ при лікуванні комбінацією з двох препаратів, один з яких — платина. Отже, комбінації на основі препаратів платини можна також вважати альтернативними [II, B]. Пацієнтам з поганим ЗС (показник ЗС 3–4) слід рекомендувати НСЛ [II, B] при відсутності пухлин з активуючими (сенсибілізуючими) мутаціями РЕФР.
Пацієнти похилого віку
Результати двох рандомізованих досліджень III фази засвідчили, що монохіміотерапія є стандартом першої лінії лікування пацієнтів похилого віку з поширеним НДКРЛ. В недавньому проспективному рандомізованому дослідженні з порівнянням щомісячних циклів карбоплатину в поєднанні з щотижневим введенням паклітакселу на противагу монотерапії вінорелбіном або гемцитабіном у пацієнтів віком 70–89 років із показником ЗС на рівні 0–2 було продемонстровано ліпше виживання при застосуванні комбінованої схеми хіміотерапії. Переваги спостерігали в усіх вікових підгрупах, однак також було зареєстровано більшу токсичність (зокрема, нейтропенічну лихоманку і смерть від сепсису). Хіміотерапії на основі препаратів платини віддають перевагу в пацієнтів похилого віку з показником ЗС 0–1, а також у дібраних пацієнтів з показником PS2, при адекватній функції інших органів, натомість монохіміотерапія може залишатися рекомендованим підходом до лікування пацієнтів похилого віку або хворих з іншими супутніми хворобами, в яких ризик розвитку побічних ефектів від лікування високий [I, B].
Застосування ІТК
Першу лінію лікування ІТК (ерлотиніб або гефітиніб) слід застосовувати в пацієнтів з пухлинами, які мають активуючі (сенсибілізуючі) мутації РЕФР, враховуючи суттєво ліпші показники ЧВ, ВБП і ЯЖ порівняно з хіміотерапією першої лінії [I, A]. Пацієнтам з показником ЗС 3–4 також можна пропонувати лікування РЕФР ІТК [II, A]. Доцільність продовження лікування після прогресування хвороби нез’ясована. В пацієнтів з диким типом (ДТ) гена РЕФР не рекомендують застосовувати РЕФР ІТК в першій лінії лікування, оскільки таке лікування є менш ефективним порівняно з хіміотерапією [I, A]. В пацієнтів із НДКРЛ і перестановкою гена ALK варто розмірковувати над застосуванням протягом хвороби кризотинібу — подвійного ALK і MET ІТК. Поки що не було здійснено прямого порівняння такого лікування з хіміотерапією, і оптимальна стратегія лікування нез’ясована.
Лікування метастазів у головний мозок
Є кілька підходів до лікування обмеженої кількості метастатичних вогнищ у легенях, включно з хірургічним і радіохірургічним методами, а також їх поєднанням з тотальним опроміненням головного мозку (ТОГМ). ТОГМ залишається стандартом лікування в разі неможливості застосування місцевих методів. Відповідь вогнищ у мозку на лікування практично не відрізняється від інших немозкових локалізацій метастазів. ЗВ не змінювалося при відтермінуванні ТОГМ після хіміотерапії першої лінії на основі цисплатину в рандомізованому дослідженні III фази [II, B]. В пацієнтів з НДКРЛ і мутаціями РЕФР варто проспективно дослідити роль ТОГМ у комбінації з РЕФР ІТК, застосування яких асоційоване з відповіддю мозкових вогнищ на лікування. Отже, системна терапія є раціональним підходом до лікування пацієнтів із відсутністю мозкових симптомів або їх відносною легкістю після раннього застосування променевої терапії в разі розвитку або прогресування симптомів на фоні лікування [II, B].
Підтримуюче лікування
Так звана “продовжена підтримка” і “замінна підтримка” є термінами, які використовували, відповідно, для застосування препарату, що входив до схеми лікування першої лінії, і впровадження нового препарату після закінчення хіміотерапії на основі платини. В двох недавніх рандомізованих дослідженнях III фази з застосуванням замінної підтримки було продемонстровано поліпшення ВБП і ЗВ при застосуванні пеметрекседу або ерлотинібу на противагу плацебо після чотирьох циклів хіміотерапії на основі препаратів платини. У випадку з пеметрекседом цей ефект спостерігали лише в пацієнтів з неплоскоклітинним гістологічним типом пухлини. В підгруповому аналізі було виявлено більшу ефективність у пацієнтів зі стабілізацією хвороби (СХ) після індукційного лікування порівняно з пацієнтами, в яких було зареєстровано регресію. Ці результати стали причиною включення пункту в інструкцію з застосування препарату про замінну підтримку ерлотинібом у пацієнтів зі СХ після індукційного лікування. В жодному з досліджень не зосереджувалися на питанні стратегії “раннього лікування другої лінії” на противагу подібному лікуванню другої лінії при розвитку прогресування. Рішення про підтримуючу терапію має базуватися на гістології, відповіді на хіміотерапію двома препаратами, залишковій токсичності після хіміотерапії першої лінії, ЗС і бажанні пацієнта [I, B]. Всі пацієнти з активуючими (сернсибілізуючими) мутаціями РЕФР мають отримувати РЕФР ІТК в ролі підтримуючої терапії, якщо їх не застосовували в схемах першої лінії [II, A]. В рандомізованих дослідженнях із застосуванням продовженої підтримки було засвідчено поліпшення ВБП, однак не ЗВ. Недавно в великому рандомізованому дослідженні III фази з застосуванням продовженої підтримки пеметрекседом на противагу плацебо після чотирьох індукційних циклів цисплатину з пеметрекседом було продемонстровано поліпшення ВБП і ЗВ. Отже, в пацієнтів з неплоскоклітинною гістологією рекомендують продовжувати прийом пеметрекседу після закінчення першої лінії хіміотерапії цисплатином плюс пеметрексед [I, B]. Слід зазначити, що в двох дослідженнях із застосуванням цетуксимабу і бевацизумабу, які застосовували одночасно з хіміотерапією і продовжували використовувати в монотерапії до прогресування хвороби, було продемонстровано переваги в виживанні, однак специфічну роль підтримуючої терапії не можна визначити в такому контексті.
Друга лінія лікування
Пацієнтам із клінічними або рентгенологічними ознаками прогресуванням після першої лінії хіміотерапії незалежно від застосування підтримуючої чи ад’ювантної хіміотерапії з показником ЗС 0–2 слід пропонувати хіміотерапію другої лінії. Не було продемонстровано переваг застосування комбінованих схем порівняно з монохіміотерапією. Монотерапія поліпшує симптоми хвороби і виживання. Еквівалентними схемами терапії другої лінії є пеметрексед (лише для пацієнтів з неплоскоклітинною гістологією) або доцетаксел [I, B]. Було засвідчено, що ерлотиніб поліпшує ЗВ як препарат другої або третьої лінії лікування в пацієнтів зі всіма гістологічними типами НДКРЛ, які не є кандидатами для подальшої хіміотерапії, включно з пацієнтами з показником ЗС на рівні 3. В рандомізованому дослідженні було засвідчено, що ерлотиніб є еквівалентним порівняно з пеметрекседом чи доцетакселом для рефрактерних пацієнтів (прогресування на фоні чотирьох циклів стандартної хіміотерапії з двох препаратів на основі платини) [I, B]. Гефітиніб виявився не гіршим порівняно з доцетакселом у великому рандомізованому дослідженні з ліпшим профілем безпеки і ЯЖ. Мало того, згідно з неопублікованими даними, застосування пеметрекседу чи ерлотинібу приводить до практично однакових результатів. Всі пацієнти з активуючими (сенсибілізуючими) мутаціями РЕФР повинні отримувати РЕФР ІТК у другій лінії терапії, якщо вони не отримували цей препарат раніше [I, A]. В разі наявності перестановки ALK слід розмірковувати над застосуванням кризотинібу, якщо пацієнти не отримували цей препарат у схемах першої лінії, хоч офіційне затвердження препарату Європейським агентством ліків ще не завершене. Немає даних щодо оптимальної тривалості лікування другої лінії, яке слід індивідуалізувати. Варто зазначити, що лікування можна продовжити в разі контролю хвороби і при незначній токсичності [II, B].
Подальші лінії лікування
Пацієнти з прогресуванням на фоні другої лінії хіміотерапії можуть бути кандидатами для подальшого лікування. Клінічні докази наявні лише для ерлотинібу, який показаний в пацієнтів з ДТ РЕФР, які до того не отримували РЕФР ІТКs, з показником ЗС на рівні 0–3 [II, B]. Всі пацієнти з активуючими (сенсибілізуючими) мутаціями РЕФР повинні отримувати РЕФР ІТК в будь-якій лінії лікування, якщо до того його не отримували [I, A].
Роль мінімально інвазивних операцій при раку НДКРЛ IV стадії
Ендоскопічний метод можна застосовувати в симптоматичному лікуванні, тобто в разі симптомної обструкції великих дихальних шляхів чи постобструктивної інфекції, і в такому разі можна виконувати ендоскопічну циторедукцію з допомогою лазера, кріотерапії чи встановлення стента [III, C]. Ендоскопію застосовують для діагностики і лікування (ендобронхіальним шляхом чи шляхом ендоваскулярної емболізації) кровохаркання [III, C)]. Судинне стентування можна застосовувати при компресії верхньої порожнистої вени в пацієнтів з НДКРЛ [II, B].
Роль паліативних операцій при НДКРЛ IV стадії
Рецидиви гідротораксу можна лікувати плевродезом. Оптимальним склерозуючим препаратом є тальк, який ефективніший, ніж блеоміцин чи тетрациклін [II, B]; торакоскопічне нанесення тальку (пудрування) ефективніше, ніж склерозування рідким тальком [II, B]. Хірургічний метод може бути показаний в разі значних місцевих ускладнень, пов’язаних з первинною пухлиною чи метастазами, наприклад, абсцесами, неконтрольованим масивним кровохарканням, компресією спинного мозку чи патологічними переломами кісток.
Роль променевої терапії
Променева терапія відіграє важливу роль у контролі симптомів при метастазах у кістки та головний мозок. Вона також ефективна в лікуванні болю, пов’язаного з вростанням метастазів у грудну клітку, м’які тканини чи нервові волокна. Неврологічні симптоми внаслідок компресії спинного мозку можна полегшими з допомогою ранньої променевої терапії. Променева терапія показана в разі розвитку кровохаркання, симптомної компресії дихальних шляхів чи їх обструкції, а також після операцій на ЦНС або іноді — кістках [II, B].
Роль застосування бісфосфонатів
Золедронова кислота зменшує частоту розвитку скелетних ефектів (СЕ; патологічний перелом, опромінення кісток, або операції на кістках, або компресія спинного мозку); її рекомендують застосовувати в IV стадії хвороби з метастазами в кістки [II, B]. Денозумаб має аналогічну ефективність [I, A], спостерігають певні переваги цього препарату над золедроновою кислотою щодо профілактики розвитку СЕ в пацієнтів із раком легень [II, B].
Роль ранніх паліативних втручань
Ранні паліативні втручання рекомендують застосовувати паралельно зі стандартним онкологічним лікуванням [I, A]. Є мало доказів того, що паліативні втручання суттєво поліпшують ЯЖ. В рандомізованому дослідженні з оцінкою впливу запровадження спеціалізованого паліативного лікування відразу після встановлення діагнозу IV стадії хвороби на ЯЖ амбулаторних пацієнтів було продемонстровано поліпшення ЯЖ і настрою, менше застосування агресивного лікування і поліпшення медіани виживання.
ОЦІНКА ВІДПОВІДІ
Оцінювати відповідь рекомендують після двох або трьох циклів хіміотерапії з застосуванням тих самих рентгенологічних методів, з допомогою яких було виявлено пухлинні вогнища. Не рекомендують рутинно виконувати контрольні ПЕТ у зв’язку з високою чутливістю і відносно малою специфічністю. Вимірювати і реєструвати відповідь на лікування треба за критеріями RECIST 1.1. Однак адекватність критеріїв RECIST в оцінці відповіді на РЕФР або ALK ІТК в разі генетично зумовленого НДКРЛ дискусійна.
ЛІКУВАННЯ ОЛІГОМЕТАСТАТИЧНОГО НДКРЛ
Пацієнтів з IV стадією НДКРЛ і солітарними метастазами в головний мозок, наднирники чи легеню можна радикально лікувати. Для цього потрібна індивідуальна оцінка з врахуванням часу появи метастазів щодо первинної пухлини (метахронні метастази мають ліпший прогноз порівняно з синхронними метастазами), ЗС пацієнта і супутніх захворювань, а також місцевого поширення первинної пухлини.
- В разі появи солітарного метастазу в головний мозок можна виконувати хірургічне видалення з подальшою ТОГМ або застосувати радіохірургічний метод з ТОГМ або без нього. ТОГМ після хірургічної операції збільшує ЗВ [II, A], натомість такий ефект не спостерігають після радіохірургічного методу [II, B]. Променевий метод у комбінації з ТОГМ має переваги над лише ТОГМ у пацієнтів з менш ніж трьома метастазами в мозок. Іншими варіантами лікування є хірургічна резекція первинної пухлини легень у поєднанні з системною хіміотерапією [II, B] або хіміопроменеве лікування, якому віддають перевагу в разі місцево поширеної первинної пухлини, наприклад, при солітарному ураженні лімфовузлів колектора N2 [III, B].
- В разі виявлення солітарного (гістологічно верифікованого) метастазу в наднирник у дібраних пацієнтів можна очікувати більшого виживання після резекції наднирника і первинної пухлини [II, B].
- Солітарні вогнища в іншій легені в більшості випадків, слід вважати синхронними іншими первинними пухлинами, і лікувати з допомогою хірургічного методу з ад’ювантною хіміотерапією (за показаннями), променевою терапією чи хіміопроменевою терапією [II, A].
КОНТРОЛЬНЕ СПОСТЕРЕЖЕННЯ
Оптимальний підхід до спостереження за пацієнтами з НДКРЛ після лікування, включно з роллю рентгенологічного обстеження, залишається нез’ясованим, і цьому питанню присвячено дуже мало публікацій. Враховуючи агресивну природу хвороби, рекомендують дотримуватися досить частого графіку контрольних оглядів, принаймні кожні 6 тижнів після першої лінії лікування, однак частота залежить від індивідуальних варіантів повторного лікування [III, B]. Враховуючи чіткі переваги лікування другої лінії в пацієнтів із відповіддю на першу лінію хіміотерапії і збереженням доброго ЗС, радіологічний контроль слід здійснювати кожні 6–12 тижнів для можливості раннього початку другої лінії лікування.
Таблиця 3. Резюме рекомендацій
Тема | Рекомендації |
---|---|
Діагностика | • Патогістологічний діагноз слід встановлювати відповідно до класифікації аденокарцином за системами ВООЗ і МАДРЛ.
• Визначення специфічного підтипу НДКРЛ необхідне для прийняття клінічних рішень, і тому це треба зробити якомога раніше. • Предикативну імуногістохімію можна застосовувати для зменшення частоти діагностики НДКРЛ-НУ до менше 10% з вперше виявлених випадків. • Для прийняття індивідуальних лікувальних рішень треба отримати адекватну кількість матеріалу для гістологічного діагнозу і молекулярного тестування. • В разі прогресування хвороби слід розмірковувати над виконанням повторних біопсій. • Треба систематично аналізувати мутаційний статус РЕФР у пацієнтів з поширеним НДКРЛ та неплоскоклітинною гістологією [II, A]. • Тестування не рекомендують виконувати в пацієнтів з точним діагнозом плоскоклітинного раку, за винятком пацієнтів, які ніколи не курили або курили мало (<15 пачок на рік) [II, A]. • На активність АLK можна ефективно впливати з допомогою ІТК кризотинібу, і в разі наявності препарату слід розмірковувати над виконанням рутинного тестування на перестановку. • Тестування можна виконувати прицільно в пацієнтів з неплоскоклітинною гістологією і в осіб, які ніколи не курили або курили мало, особливо при відсутності активуючих (сенсибілізуючих) мутацій РЕФР або мутацій KRAS [II, A]. • Стандартом є виявлення транслокацій за методикою FISH, однак імуногістохімія може мати значення для відсіювання негативних випадків. |
Встановлення стадії та оцінка ризику | • Слід ретельно задокументувати анамнез, включно з курінням, супутніми захворюваннями, втратою ваги, ЗС і результатами фізикального обстеження.
• Лабораторні тести: рекомедують виконувати стандартні аналізи гематологічної, ниркової і печінкової функцій, а також біохімічні кісткові аналізи. Не рекомендують виконувати рутинні сироваткові маркери, такі як РЕА. • Слід виконувати КТ скенування легень і верхньої частини живота з контрастним підсиленням. • Скенування ЦНС виконують лише в пацієнтів із неврологічними симптомами чи ознаками. • Скенування головного мозку слід виконувати в пацієнтів, які є кандидатами для місцево-регіонального лікування. Магнітно-резонансна томографія (МРТ) чутливіша, ніж КТ. • Скенування скелета або кістки необхідне в разі клінічної підозри на наявність кісткових вогнищ, які неможливо оцінити на КТ. • ПЕТ-КТ скенування має найбільшу чутливість, і цей метод рекомендують застосовувати для обстеження лімфатичних вузлів середостіння і виявлення віддалених метастазів. • Стадію НДКРЛ встановлюють відповідно до системи UICC (7-ме видання) з розподілом на стадії за категоріями, що наведені в таблицях 1 і 2. Вимірювання розмірів пухлин треба виконувати згідно з критеріями RECIST версії 1.1. • В разі наявності солітарного метастатичного вогнища на скенограмах слід докласти всіх зусиль до цитологічної або гістологічної верифікації IV стадії хвороби. • Оцінку резектабельності чи придатності для радикальної променевої терапії слід робити в контексті солітарного метастазу в головний мозок або наднирник чи олігометастатичного ураження легень: для прийняття рішення треба оцінити стан серцево-легеневої системи, виконати скенування головного мозку, ПЕТ і в разі потреби — інвазивну оцінку медіастинальних лімфатичних вузлів. |
Стратегія лікування | • Стратегія лікування має базуватись на гістології, молекулярній патології, віці, ЗС, супутніх захворюваннях і бажанні пацієнта.
• Рішення щодо лікування слід обговорювати на багатодисциплінарних онкологічних конференціях. • Системну терапію слід пропонувати всім пацієнтам з IV стадією хвороби з ЗС 0–2 [I, A]. • На будь-якій стадії НДКРЛ слід рекомендувати кинути курити, оскільки це поліпшує результати лікування. |
Лікування першої лінії | • В підгрупі пацієнтів з неплоскоклітинним гістологічним типом пухлини і в пацієнтів, які отримували схеми третього покоління, включно з гемцитабіном і таксанами, препаратом вибору є цисплатин [I, B].
• Пеметрекседу віддають перевагу над гемцитабіном у пацієнтів із неплоскоклітинним гістологічним типом пухлини [II, B]. Застосування пеметрекседу слід обмежувати пацієнтами з неплоскоклітинним гістологічним типом НДКРЛ в будь-якій лінії лікування. • Бевацизумаб у поєднанні зі схемою паклітаксел–карбоплатин можна застосовувати в пацієнтів з неплоскоклітинним гістологічним типом НДКРЛ і PS0–1 після виключення протипоказань [I, A]. • Над застосуванням бевацизумабу та інших схем хіміотерапії на основі платини можна розмірковувати в відповідних пацієнтів з неплоскоклітинним гістологічним типом НДКРЛ [I, A]. • Комбіновані схеми хіміотерапії без платини з препаратами третього покоління слід застосовувати лише тоді, якщо лікування препаратами платини протипоказане [I, A]. • Час і тривалість паліативного лікування першої лінії: хіміотерапію треба починати поки загальний стан пацієнта добрий. В більшості пацієнтів рекомендують застосовувати чотири цикли хіміотерапії, максимально — шість циклів [II, B]. Пацієнти з показником ЗС ≥2: • Хіміотерапія збільшує виживання і, можливо, поліпшує ЯЖ в пацієнтів з НДКРЛ і показником ЗС на рівні 2 при порівнянні з НСЛ [I, B]. Варіантами лікування є монотерапія гемцитабіном, вінорелбіном і таксанами. Альтернативними схемами можна вважати комбінації на основі платини [II, B]. • Пацієнтам із поганим ЗС (3–4) слід пропонувати найліпшу симптоматичну терапію [II, B] в разі відсутності пухлин з активуючими (сенсибілізуючими) мутаціями РЕФР. Пацієнти похилого віку: • Монохіміотерапія є стандартом першої лінії лікування у клінічно недібраних пацієнтів похилого віку з НДКРЛ. • Застосування комбінованих схем асоційоване з ліпшим виживанням у пацієнтів віком 70–89 років з показником ЗС на рівні 0–2. • Хіміотерапія на основі платини є оптимальним варіантом для пацієнтів похилого віку з показником ЗС 0–1, а також у дібраних пацієнтів із показником ЗС 2, якщо збережена функція органів. Монотерапія може залишатися рекомендованим лікуванням у пацієнтів похилого віку з тяжким станом або супутніми захворюваннями, в яких частіше можуть розвиватися побічні ефекти від лікування [I, B]. Застосування ІТКs: • Першу лінію лікування ІТК (ерлотиніб або гефітиніб) слід застосовувати в пацієнтів із пухлинами, які мають активуючі (сенсибілізуючі) мутації РЕФР [I, A]. • Пацієнтам із мутаціями РЕФР і показником ЗС 3–4 також можна пропонувати РЕФР ІТК [II, A]. • В пацієнтів з РЕФР ДТ не рекомендують застосовувати РЕФР ІТКs у першій лінії лікування, оскільки таке лікування менш ефективне порівняно з хіміотерапією [I, A]. • Пацієнтам із НДКРЛ і перестановками ALK протягом перебігу хвороби слід пропонувати кризотиніб — подвійний ІТК ALK і MET. Лікування метастазів у мозок: • ТОГМ залишається стандартом лікування обмеженої кількості метастатичних вузлів у головному мозку, якщо місцеві підходи до лікування неможливі. • Відтермінування ТОГМ після хіміотерапії на основі цисплатину не впливає на ЗВ, згідно з рандомізованим дослідженням III фази. • Системна терапія є добрим варіантом лікування в пацієнтів із невираженими симптомами мозкових метастазів при ранньому початку променевої терапії в разі розвитку або прогресування симптомів на фоні лікування [II, B]. • В пацієнтів з неплоскоклітинним гістологічним типом пухлини спостерігали поліпшення ВБП і ЗВ при застосуванні пеметрекседу в замінній підтримуючій терапії на противагу плацебо після чотирьох циклів хіміотерапії на основі платини. • Замінна підтримуюча терапія ерлотинібом на противагу плацебо приводила до збільшення ВБП і ЗВ при всіх гістологічних типах пухлин із найбільшою ефективністю в пацієнтів зі стабілізацією хвороби (СХ) після індукційного лікування, що стало причиною обмеження застосування препаратів у таких пацієнтів. • Рішення щодо підтримуючої терапії повинне базуватись на гістологічному типі, відповіді на хіміотерапію з двома препаратами, залишковій токсичності після хіміотерапії першої лінії, ЗС і бажанні пацієнта [I, B]. • Всі пацієнти з активуючими (сенсибілізуючими) мутаціями РЕФР повинні отримувати РЕФР ІТК в підтримуючій терапії, якщо ці препарати вони не отримували в першій лінії лікування [II, A]. • Продовжувати застосування пеметрекседу після першої лінії хіміотерапії за схемою цисплатин плюс пеметрексед рекомендують у пацієнтів з неплоскоклітинним гістологічним типом пухлини [I, B]. |
Друга лінія лікування | • Пацієнтам із клінічним і рентгенологічним прогресуванням після першої лінії хіміотерапії з показником ЗС 0–2 слід пропонувати хіміотерапію другої лінії.
• Варіантами лікування другої лінії є застосування пеметрекседу — для пацієнтів з неплоскоклітинним гістологічним типом пухлини або доцетакселу [I, B]. Ерлотиніб є іншим препаратом вибору в пацієнтів з ДТ РЕФР і показником ЗС на рівні 0–3 [II, B]. • Всі пацієнти з активуючими (сенсибілізуючими) мутаціями РЕФР повинні отримувати РЕФР ІТК в схемах другої лінії, якщо ці препарати вони не отримували раніше [I, A]. • Лікування можна продовжити, якщо хвороба контрольована і токсичність лікування допустима [II, B]. |
Подальші схеми лікування | • Ерлотиніб показаний в пацієнтів з ДТ РЕФР і показником ЗС 0–3, які до того не отримували РЕФР ІТК [II, B].
• Всі пацієнти з активуючими (сенсибілізуючими) мутаціями РЕФР повинні отримувати РЕФР ІТК в схемах будь-якої лінії, якщо ці препарати вони не отримували раніше [I, A]. |
Роль мінімально інвазивних підходів у пацієнтів з IV стадією НДКРЛ | • В разі розвитку симптомної обструкції дихальних шляхів або обструкційної інфекції можна розмірковувати над ендоскопічною деструкцією пухлини лазером, кріотерапією або встановленням стента [III, C].
• Ендоскопічний метод можна застосовувати в діагностиці та лікуванні (ендобронхіально або ендоваскулярно з емболізацією) кровохаркання [III, C]. • Судинне стентування можна застосовувати при компресії верхньої порожнистої вени в пацієнтів з НДКРЛ [II, B]. |
Роль паліативних втручань при IV стадії НДКРЛ | • Рецидиви гідротораксу можна лікувати з допомогою плевродезу.
• Оптимальним склерозуючим препаратом є тальк, який ефективніший, ніж блеоміцин чи тетрацикліну [II, B]; торакоскопічне розпилення тальку (пудрування) ефективніше, ніж склерозування рідким тальком [II, B]. |
Роль променевої терапії | • Променева терапія відіграє важливу роль у контролі симптомів, пов’язаних із кістковими і мозковими метастазами і також ефективна для полегшення болю при поширенні пухлини на грудну стінку, м’які тканини чи нерви.
• Неврологічні симптоми, пов’язані з компресією спинного мозку, можна полегшити при ранньому початку променевої терапії. • Променева терапія показана в разі розвитку кровохаркання, симптомної компресії чи обструкції дихальних шляхів, а також після операцій на ЦНС або іноді — кістках [II, B]. |
Роль застосування бісфосфонатів | • Золедронова кислота зменшує частоту СЕ (патологічних переломів, опромінення/операції на кістках або компресії спинного мозку), її рекомендують застосовувати на IV стадії хвороби з метастазами в кістки [II, B].
• Денозумаб однаково ефективний [I, A], спостерігають тенденцію до більшої ефективності порівняно з золедроновою кислотою в пацієнтів з раком легень з огляду на профілактику СЕ [II, B]. |
Роль раннього початку паліативного лікування | Рекомендують рано починати паліативне лікування паралельно зі стандартним онкологічним лікуванням [I, A]. |
Оцінка відповіді | • Оцінювати відповідь рекомендують після двох-трьох циклів хіміотерапії з застосуванням тих самих рентгенологічних методів обстеження, з допомогою яких було виявлено пухлинні вогнища.
• Не рекомендують застосовувати ПЕТ для рутинного контрольного спостереження в зв’язку з високою чутливістю і відносно малою специфічністю. • Вимірювати і реєструвати відповідь на лікування треба за критеріями RECIST 1.1. Однак адекватність критеріїв RECIST в оцінці відповіді на РЕФР або ALK ІТК в разі генетично зумовленого НДКРЛ дискусійна. |
Лікування олігометастатичного НДКРЛ | • Пацієнтів з IV стадією НДКРЛ і солітарними метастазами в головний мозок, наднирники чи легеню можна радикально лікувати.
• В разі появи солітарного метастазу в головний мозок можна виконувати хірургічне видалення з подальшою ТОГМ або застосувати радіохірургічний метод з ТОГМ або без нього. ТОГМ після хірургічної операції збільшує ЗВ [II, A], натомість такого ефекту не спостерігають після радіохірургічного методу [II, B]. Променевий метод у комбінації з ТОГМ має переваги над лише ТОГМ у пацієнтів з менш ніж трьома метастазами в мозок. Іншими варіантами лікування є хірургічна резекція первинної пухлини легень у поєднанні з системною хіміотерапією [II, B] або хіміопроменеве лікування, якому віддають перевагу в разі місцево поширеної первинної пухлини, наприклад, при солітарному ураженні лімфовузлів колектора N2 [III, B]. • В разі виявлення солітарного (гістологічно верифікованого) метастазу в наднирник у дібраних пацієнтів можна очікувати більшого виживання після резекції наднирника і первинної пухлини [II, B]. • Солітарні вогнища в іншій легені в більшості випадків слід вважати синхронними іншими первинними пухлинами і лікувати з допомогою хірургічного методу з ад’ювантною хіміотерапією (за показаннями), променевою терапією або хіміопроменевою терапією [II, A]. |
Контрольне спостереження | • Рекомендують здійснювати ретельне контрольне спостереження принаймні кожні 6 тижнів після лікування першої лінії, однак це залежить від індивідуальних варіантів повторного лікування [III, B].
• Рентгенологічний контроль слід здійснювати кожні 6–12 тижнів, щоб мати змогу рано почати лікування другої лінії. |
МАДРЛ — Міжнародна асоціація дослідження раку легень; ВООЗ — Всесвітня організація охорони здоров’я; НДКРЛ — недрібноклітинний рак легень; РЕФР — рецептор епідермального фактору росту; ІТК — інгібітор тирозинкінази; ЗС — загальний стан; КТ — комп’ютерна томографія; ЦНС — центральна нервова система; МРТ — магнітно-резонансна томографія; ПЕТ — позитрон-емісійна томографія; ЯЖ — якість життя; НСЛ — найліпше симптоматичне лікування; ДТ — дикий тип; ЗВ — загальне виживання; СЕ — скелетні ефекти; ТОГМ — тотальне опромінення головного мозку; НДКРЛ-НУ — НДКРЛ неуточнений.