У ФОКУСІ УВАГИ ОНКОЛОГІВ

Лікування кісткових метастазів:
останні досягнення та сучасний стан

Скорочений виклад

K. Dennis, V. Vassiliou, T. Balboni et al.
J Radiat Oncol (2012) 1:201–210

mini ad

Вступ

Скелет є найчастішою локалізацією метастазів. Аналіз посмертних розтинів засвідчує, що метастази в кістках наявні в двох третин пацієнтів з раком грудної і передміхурової залоз та в більше як третини хворих на рак нирки, щитоподібної залози і легень. Виживання хворих після встановлення діагнозу кісткових метастазів значно збільшилось за останні роки, особливо в пацієнтів з раком грудної і передміхурової залоз, які можуть жити протягом багатьох років після виявлення метастазів. В зв’язку з цим такі пацієнти мають високий ризик розвитку скелетних симптомів і ускладнень протягом тривалого періоду часу. Кісткові метастази часто зумовлюють біль, погіршують функціональну незалежність, призводять до розвитку гіперкальціємії, зумовлюють компресію нервових структур, таких як спинний мозок чи його кінський хвіст, і погіршують цілісність скелета, призводячи до патологічних переломів. Ці події погіршують якість життя, можуть відтерміновувати початок протипухлинного лікування і є фінансовим тягарем для пацієнта, а в деяких ситуаціях можуть бути небезпечними для життя.

Неускладнені кісткові метастази, що зумовлюють біль

Біль — це симптом, який найчастіше турбує пацієнтів з кістковими метастазами, і золотим стандартом його полегшення за подібну частоту зменшення болю лишається дистанційна променева терапія (ДПТ). Променева терапія також може відновити і зберегти фізичний функціональний стан, забезпечити місцевий контроль хвороби, підтримати і поліпшити цілісність скелета та зменшити ризик переломів. В низці досліджень було продемонстровано, що променева терапія однією (ОФ) чи багатьма фракціями (БФ) дає змогу зменшити біль, пов’язаний з неопроміненими кістковими метастазами. Типовими схемами лікування є застосування дози 8 Гр однією фракцією, 20 Гр п’ятьма фракціями, 24 Гр шістьма фракціями і 30 Гр десятьма фракціями. В недавньому метааналізі результатів 25 досліджень з порівнянням ОФ і БФ схем було продемонстровано подібну частоту полегшення болю на рівні 60% і 61%, а частоту повного припинення болю на рівні 23% і 24% відповідно для ОФ і БФ схем. Для схем з БФ характерна менша частота повторного лікування порівняно з ОФ схемами (8% на противагу 20%), однак багато клініцистів заперечують вигоду і фінансову ефективність ОФ схем, здатність безпечного й ефективного повторного опромінення, якщо таке показане, і стійкість полегшення болю при застосуванні ОФ схем, особливо серед пацієнтів з меншою очікуваною тривалістю життя. Автори практичних рекомендацій щодо паліативної променевої терапії кісткових метастазів Американського товариства променевої онкології (АТПО) не змогли знайти жодних доказів, що одна фракція опромінення в дозі 8 Гр на ділянку спінальних або неспінальних скелетних метастазів приводить до зменшення частоти полегшення болю або збільшення частоти віддалених токсичних ефектів. Однак неодноразовий аналіз світової практики засвідчив, що променеві терапевти частіше застосовують БФ схеми при неускладнених кісткових метастазах. Факторами, які пов’язують з упередженням на користь БФ схем, є: неакадемічні заклади охорони здоров’я, практичне навчання в США, членство в АТРО на теренах США і фінансова структура з оплатою за кожну окрему медичну послугу. Враховуючи очікуваний ріст захворюваності на кісткові метастази в популяції похилого віку і різний вплив ОФ і БВ схем на пацієнтів і платників за медичні послуги, ці фактори потребують подальшого вивчення. Рекомендації щодо стандартів променевої терапії, а саме енергії пучка, розташування джерела і планування полів, розроблені Міжнародним консенсусом з питань кінцевих результатів паліативної променевої терапії для майбутніх клінічних досліджень при кісткових метастазах, які недавно були оновлені. Для неспінальних мішеней слід використовувати ізодозу для одного поля опромінення і серединну площину для зустрічних полів опромінення. Для спінальних мішеней можна застосовувати одне поле опромінення на середину або передню частину тіла хребця. Згідно з критеріями відповідності Американської колегії радіології для неспінальних кісткових метастазів, можна застосовувати рентгенологічну симуляцію, комп’ютерну томографію або клінічну симуляцію для планування лікування. В них також зазначено, що немає даних, які б засвідчували переваги променевої терапії з модуляцією інтенсивності, стереотактичної променевої терапії (СТПТ) чи протонової терапії в такій клінічній ситуації. Аналогічно в практичних рекомендаціях АТПО зазначено, що застосування, ефективність і безпеку СТПТ при неускладнених кісткових метастазах продовжують вивчати, і застосовувати СТПТ за такими показаннями можна лише в межах клінічного дослідження. Роль висококонформальної променевої терапії в лікуванні кісткових метастазів є сферою активних клінічних досліджень. Безсумнівно, що різкий градієнт дози при СТПТ дає змогу досягти ескалації дози і ліпшого збереження нормальних тканин порівняно зі звичайною променевою терапією. В дослідженні III фази 0631 онкологічної групи променевої терапії з застосуванням променевої терапії під рентгенологічним контролем / СТПТ при локальних спінальних метастазах рандомізують пацієнтів з неопроміненими спінальними метастазами в контрольну групу з застосуванням стандартної дистанційної променевої терапії в дозі 8 Гр однією фракцією чи експериментальну групу з застосуванням променевого ножа / СТПТ в дозі 16 або 18 Гр однією фракцією. Пацієнтів групували за типом пухлини (радіорезистентні на противагу іншим типам) і дозою променевого ножа / СТПТ (16 на противагу 18 Гр на вибір лікаря). Первинним кінцевим результатом був контроль болю в пролікованих локалізаціях через 3 місяці після променевої терапії, і дослідники зробили припущення, що в експериментальній групі буде засвідчено збільшення частки пацієнтів з полегшенням болю на 40% порівняно з контрольною групою. Тривають розробки інших досліджень з застосуванням СТПТ в нелікованих пацієнтів, а також у післяопераційному лікуванні чи повторному опроміненні.

Неускладнені кісткові метастази в довгих кістках зі значним ваговим навантаженням і ризиком перелому

Метастатичні вогнища в довгих кістках зі значним ваговим навантаженням, таких як стегнова кістка, можуть призводити до патологічних переломів, які зумовлюють значну інвалідизацію і скорочують виживання. Більшість вогнищ високого ризику мають літичний характер і спочатку призводять до мікропереломів, які зумовлюють біль; однак склеротичні вогнища, які відповідають певним критеріям, можуть бути однаково проблемними. Порівняно з хірургічною корекцією перелому, що стався, профілактичні операції дають змогу швидко полегшити біль із меншою травмою й інтраопераційною крововтратою, поліпшити післяопераційне пересування хворого без підтримки і дають змогу скоротити тривалість госпіталізації та збільшити частоту виписки пацієнтів додому замість реабілітаційних центрів. Вони також дають змогу оптимізувати лікування до операції, що поліпшує вибір кандидатів для операції і зменшує частоту розвитку післяопераційних ускладнень. Було розроблено шкали оцінки з метою передбачення ризику переломів, що дало б змогу застосувати профілактичні заходи, включно з хірургічною корекцією. Геррінгтон (Harrington) рекомендує виконувати хірургічну операцію на стегновій кістці за такими критеріями: (1) наявність вогнища в проксимальній частині стегна розміром ≥2,5 см в будь-якому вимірі або в поєднанні з авульсією меншого трохантера, (2) наявність вогнища в стегновій кістці з деструкцією >50% окружності кортикального шару кістки або (3) наявність болю при навантаженні, зумовленого вогнищем у стегновій кістці, яке перебуває в стабільному стані, збільшується або рецидивує після адекватної променевої терапії. Система Міреля (Mirels’), яку застосовують найчастіше, дає змогу оцінити ризик перелому в зв’язку з метастатичним вогнищем у кістці шляхом обчислення показника від 0 до 12 на основі чотирьох рентгенологічних і клінічних факторів ризику. Вогнища з показником сім або менше можна лікувати променевою терапією, натомість вогнища з показником вісім або більше потребують хірургічного втручання (таблиця 1). Було засвідчено високу чутливість цієї системи, однак її специфічність виявилась низькою в подальших дослідженнях. Системи Геррінгтона і Міреля мають важливе значення, оскільки їх легко запам’ятати і в них враховують відомі клінічні критерії, однак ці системи слід застосовувати лише як допоміжні, оскільки бракує зрілих даних про їх клінічну верифікацію, вони мають погану чутливість і не враховують інші важливі фактори, що вартують оцінки при плануванні хірургічного лікування, такі як показник загального стану пацієнта, наявність метастазів у вісцеральних органах, супутні захворювання, очікувана тривалість одужання, тривалість життя, якісний стан неураженої частини кістки і відхилення в оцінці показників різними особами. Також необхідно враховувати потенційні ускладнення операції. До них належать жирова чи пухлинна емболія, інфекції, гематоми, пізні зміщення і неуспішна фіксація кістки. Загрозу перелому чи явний перелом головки стегнової кістки, шийки стегна чи міжтрохантерної частини можна лікувати з допомогою геміартропластики. В разі залучення вертлюжної впадини ліпше виконувати тотальну артропластику стегна, часто з укріпленням цементом. Застосування внутрішньомедулярних штифтів показане в разі залучення діафіза чи дистальної частини стегна. Також можна виконувати екстрамедулярну фіксацію білясуглобових пошкоджень з допомогою пластин і шурупів, часто також з укріпленням цементом. Після операції показана променева терапія з метою знищення мікроскопічних вогнищ пухлини, контролю потенційних макроскопічних залишків хвороби, стимуляції загоєння кістки, відновлення нормальної функції кінцівки і зменшення потреби в виконанні повторної операції. Однак здатність променевої терапії стимулювати утворення нової кісткової тканини піддали сумніву в дослідженні, в якому було продемонстровано ліпші післяопераційні результати в неопромінених пацієнтів порівняно з опроміненими хворими. Якщо можливо з огляду на нормальні тканини, поле опромінення повинне повністю охоплювати хірургічні імпланти, і в такому разі часто застосовують БВ схеми променевої терапії. В жодному дослідженні не порівнювали різні розміри полів післяопераційного опромінення, різні часові інтервали між операцією і променевою терапією чи різні схеми фракціонування, також не було опубліковано жодних результатів післяопераційного однофракційного опромінення. Для пацієнтів з пошкодженнями високого ризику, які не є кандидатами для хірургічного лікування, схеми БФ променевої терапії дають змогу зменшити біль, прискорити мінералізацію і зменшити ризик перелому. Безболісні метастази з ризиком перелому за іншими критеріями підлягають променевій терапії. В майбутніх дослідженнях треба було б уточнити оцінку ризику перелому з допомогою КТ або МРТ, які дають змогу кількісно оцінити структурну цілісність кістки. Успішні нові моделі мають бути неінвазивними, практичними, доступними і верифікованими в проспективних клінічних дослідженнях.

Таблиця 1. Система оцінки за Мірелем для діагностики загрози патологічного перелому

Змінна Показник
1 2 3
Локалізація Верхня кінцівка Нижня кінцівка Перитрохантерна
Біль Легкий Помірний Функціональний
Вогнище Бластне Змішане Літичне
Розмір <1/3 діаметра 1/3–2/3 діаметра >2/3 діаметра

Кісткові метастази з загальним показником ≤7 можна лікувати лише променевою терапією, натомість метастази з показником ≥8 потребують хірургічного втручання

Патологічні переломи довгих кісток

Над виконанням хірургічних операцій, наведених вище в тексті, слід завжди розмірковувати при переломах, які порушують функцію кінцівки або спричиняють біль, навіть у пацієнтів з короткою очікуваною тривалістю життя. Променева терапія як самостійний метод не може відновити стабільності скелета, і вона переважно неефективна для полегшення механічного болю. Післяопераційну променеву терапію слід застосовувати після хірургічного втручання, як було вже зазначено.

Ускладнені кісткові метастази з патологічними компресійними переломами і/або м’якотканинним компонентом

Незважаючи на те, що патологічним переломам довгих кісток, які несуть вагове навантаження, заслужено приділяють багато уваги, переломи таких складових аксіального скелета, як хребці і ребра, стаються набагато частіше і можуть бути причиною значної кількості ускладнень. Аналогічно вогнища з м’якотканинним компонентом, що поширюється за межі кортикального шару залученої кістки, можуть призводити до багатьох проблем, особливо коли вони зачіпають нервові структури. В такій клінічній ситуації часто розвивається нейропатичний біль, який важко контролювати, незважаючи на прогрес у сфері ад’ювантного застосування неопіоїдних знеболювальних препаратів. Нестабільність скелета може призводити до розвитку механічного болю в цих вогнищах. Цю проблему найліпше вирішувати з допомогою хірургічного методу в відповідних кандидатів з можливим подальшим застосуванням фракційної консолідативної променевої терапії. Метою таких інтервенцій є стабілізація переломів, реконструкція кісток і декомпресія важливих структур. Незважаючи на те, що полегшення болю є найважливішою метою лікування, довготермінова стабільність скелета і місцевий контроль пухлини також мають важливе значення залежно від загального стану пацієнта й очікуваної тривалості життя. Механічний біль важко адекватно полегшити з допомогою променевої терапії незалежно від дози, однак при неможливості застосування інших методів перевагу віддають БФ схемам променевої терапії, оскільки відповідь метастазів на лікування залежить від дози променевої терапії. На жаль, у більшості досліджень з порівнянням ОФ і БФ схем не виконували тривимірний перегляд рентгенологічних даних, і невідомо, яка частка опромінених у цих дослідженнях вогнищ були ускладненими. В одному ретроспективному дослідженні на матеріалі 603 пацієнтів зі спінальними метастазами, які отримували променеву терапію в одному медичному центрі, метастатичні вогнища розподіляли на дві категорії — масивного типу (n=111) і немасивного (n=492), і масивними вважали пухлини, межі яких чітко виходили за межі хребця. Більшість пацієнтів оцінювали з застосуванням тривимірної комп’ютерної томографії, яку виконували з метою планування лікування. При багатофакторному аналізі немасивний тип пухлини був асоційований з ліпшим місцевим контролем, причому місцевим рецидивом вважали повторний ріст пухлини в опроміненій ділянці (виявлення з допомогою КТ або МРТ) або посилення болю чи появу моторного дефіциту в ділянці спинного мозку, яку було опромінено. Автори не наводили чіткого розподілу цих подій, однак зробили висновок, що масовий тип пухлини потребує більшої дози променевої терапії порівняно з немасовим типом. Значна увага прикута до оцінки ефективності ОФ і БФ схем СТПТ із застосуванням стандартизованих кінцевих показників для полегшення болю і місцевого контролю пухлини при ускладнених метастазах у хребет у ситуаціях, коли променеву терапію застосовують як самостійний метод або як ад’ювантний після хірургічної операції. Наявні публікації обмежені повідомленнями результатів кількох досліджень II фази з обмеженим контрольним спостереженням і ретроспективними аналізами результатів лікування пацієнтів у межах однієї установи.

Ускладнені кісткові метастази з компресією спинного мозку і/або кінського хвоста

Компресія спинного мозку і/або кінського хвоста метастазами в скелет є невідкладним станом, що потребує негайного багатодисциплінарного лікування. В популяційному дослідженні, здійсненому в канадській провінції Онтаріо в 1990–1995 роках, було з’ясовано, що 2,5% (n=3,458) з усіх онкологічних пацієнтів, які померли від раку, були госпіталізовані хоча б один раз із приводу компресії спинного мозку. Частота була в межах від 7,9% в пацієнтів з мієломою до 0,2% в пацієнтів з раком підшлункової залози. Метастази в грудний відділ хребта траплялись в близько 70% випадків злоякісної екстрадуральної компресії спинного мозку (ЗЕКСМ), рідше траплялися метастази в поперековому відділі (20%) і шийному відділі хребта (10%); однак часто такою ж спостерігали компресію на багатьох рівнях спинного мозку. Недавно було виконано систематичний огляд і оновлено практичні рекомендації щодо лікування пацієнтів із ЗЕКСМ, в яких визначено роль стероїдних гормонів, хірургічного методу лікування і променевої терапії. В пацієнтів із неврологічним дефіцитом у разі підозри чи діагнозу ЗЕКСМ рекомендують застосовувати стероїдні гормони. В літературі можна натрапити на широкий діапазон доз цих препаратів, і за пацієнтами необхідно здійснювати спостереження з огляду на можливі токсичні ефекти. Автори рекомендують початково застосовувати болюсне введення дексаметазону в дозі 8–10 мг з подальшим застосуванням дози 16 мг щодня, згідно з даними двох рандомізованих досліджень III фази з застосуванням променевої терапії як самостійного методу лікування при ЗЕКСМ. Таку підтримуючу дозу також рекомендують застосовувати в практичних рекомендаціях NICE при метастатичній компресії спинного мозку. Як альтернативу, в пацієнтів з глибоким парапарезом можна застосувати початковий болюс у дозі 100 мг з подальшим введенням по 96 мг щодня, що нагадує схему лікування в рандомізованому дослідженні III фази серед пацієнтів, в яких виконували хірургічну операцію з променевою терапією на противагу лише променевій терапії, і в дослідженні на матеріалі 20 пацієнтів, яких рандомізували у групи прийому по 96 або 16 мг щодня. Не слід відтерміновувати застосування хірургічного методу, оскільки прогрес у цій галузі надає пацієнтам низку варіантів лікування з різною тривалістю реабілітації. Хірургічна операція є ефективною для декомпресії і стабілізації спинного мозку, нервових корінців і хребта. Над виконанням операції з подальшою фракційною променевою терапією слід розмірковувати в пацієнтів з єдиним рівнем компресії, особливо при наявності кісткової компресії чи нестабільності хребта при умові, що в пацієнтів немає медичних протипоказань, вони операбельні і перебувають у доброму загальному стані. Зокрема, в рандомізованому дослідженні III фази на матеріалі 101 пацієнта було продемонстровано, що, порівняно з пацієнтами, які отримували лише променеву терапію, пацієнти, які перенесли декомпресійну хірургічну операцію з післяопераційною променевою терапією, частіше відновлювали рухову активність. Слід також зазначити, що в недавньому аналізі на матеріалі 324 пацієнтів з ЗЕКСМ, які перенесли операцію з подальшою променевою терапією або отримали лише променеву терапію, не було засвідчено різниці в результатах лікування між цими двома групами. Це свідчить про існування популяції пацієнтів з ЗЕКСМ, в яких можна не виконувати хірургічну операцію, хоча для чіткого визначення правильної тактики лікування необхідні подальші дослідження. Пацієнти з компресією лише кісткою чи з симптомами, які розвивались протягом тривалого періоду часу і не призвели до повного дефіциту протягом більше 12–24 год, мають найбільший шанс на успішну хірургічну операцію. Однак немає даних на підтримку застосування лише хірургічного методу. В пацієнтів, які отримують лише променеву терапію, переважно застосовують схеми фракціонування по 20 Гр за п’ять фракцій або 30 Гр за десять фракцій. Однак пацієнти з обмеженою очікуваною тривалістю життя мають отримувати одну фракцію 8 Гр, оскільки в рандомізованому дослідженні III фази на матеріалі 327 пацієнтів із поганим прогнозом (за такими критеріями, як погані гістологічні ознаки і/або поганий загальний стан пацієнта чи порушення функції) не було продемонстровано різниці між контрольною групою з застосуванням дози 16 Гр за дві фракції протягом 1 тижня й експериментальною групою з застосуванням дози 8 Гр за одну фракцію при аналізі таких кінцевих показників, як рухова активність, її тривалість, контроль сечовипускання, відповідь болю і загальне виживання. Клінічні дослідження можуть уточнити роль однофракційної променевої терапії в пацієнтів із ліпшим прогнозом при застосуванні променевої терапії як самостійного методу, а також її роль як післяопераційного методу.

Рецидив болю після променевої терапії

Опромінені кісткові метастази можуть потребувати повторного опромінення в зв’язку з недостатнім контролем болю, його рецидивом чи прогресуванням метастатичного вогнища. Аналіз сукупних даних 12 досліджень III фази засвідчив, що при застосуванні звичайної дистанційної променевої терапії спостерігають 8-процентну частоту повторного опромінення метастазів, для лікування яких застосовували БФ схеми, і 20-процентну частоту повторного опромінення метастазів після застосування ОФ схем. Додатковий систематичний огляд і метааналіз засвідчив 58-процентну частоту полегшення болю після повторного опромінення. Полегшення болю після повторного опромінення можна спостерігати в пацієнтів, які отримували ОФ і БФ схеми променевої терапії. Повторно можна застосовувати ОФ або БФ схеми, однак оптимальна схема фракціонування дози залишається нез’ясованою. Нині триває велике міжнародне дослідження еквівалентності III фази з рандомізацією пацієнтів у групи ОФ або БФ повторного опромінення, і публікація результатів цього дослідження має з’явитися в наступному році. СТПТ може відігравати важливу роль у майбутньому, оскільки низка повідомлень з окремих медичних центрів засвідчила, що можна безпечно та ефективно застосовувати повторне опромінення за СТПТ методикою.

Солітарні метастази або олігометастази

Пацієнти з солітарними метастазами в кістки часто потребують ретельного обстеження, особливо при відсутності онкологічного анамнезу. Слід врахувати можливість первинної чи вторинної пухлини кістки, оскільки їх лікування суттєво відрізняється. Виконання біопсії після багатодисциплінарного обговорення часто дає змогу чітко встановити діагноз. Значна увага нині сфокусована на олігометастатичних кісткових вогнищах, і СТПТ однією або багатьма фракціями має перспективу бути ефективним методом лікування. Пацієнтів з олігометастатичним фенотипом бажано лікувати в протоколах клінічних досліджень, оскільки доказів на підтримку чи заперечення ефективності різних методів лікування недостатньо.

Бісфосфонати

В останнє десятиліття бісфосфонати (БФ) почали застосовувати значно частіше, і ці препарати стали невідкладним компонентом онкологічного лікування пацієнтів зі скелетними метастазами. Нині є три покоління БФ, до першого з них належить клодронат, який характеризується слабкою антирезорбтивною активністю. Друге покоління БФ має помірну силу дії, і типовими представниками цього класу є памідронат та ібадронат. Найсильнішими БФ є препарати третього покоління, найвідомішим з яких є золедронат. Відносна сила дії клодронату і золедронату становить 1:857:16 700. Після внутрішньовенного введення БФ 25–40% введеної дози виводиться нирками, натомість решта препарату сильно зв’язується з кістковим матриксом, де він перебуває протягом багатьох місяців або навіть років. Бісфосфонати концентруються вибірково на межі резорбції кістки, де концентрація цих препаратів становить від 0,1 до 1 мM. Остеокласти захоплюють БФ шляхом активного ендоцитозу, що зменшує їх активність і життєздатність через механізм апоптозу. Бісфосфонати ефективні щодо зменшення ризику розвитку скелетних подій (СП) у пацієнтів з кістковими метастазами солідних пухлин і мієломи. Вони продемонстрували ефективність щодо зменшення скелетного болю і збереження або навіть поліпшення якості життя пролікованих пацієнтів.

Лікування бісфосфонатами відповідно до первинної пухлини

Рак грудної залози

При раку грудної залози свою ефективність продемонстрували пероральні (ібадронат і клодронат) і внутрішньовенні форми випуску препаратів. У великому метааналізі, здійсненому Вонгом і співавт. (Wong et al.), було засвідчено, що БФ зменшують ризик СП на 15% (коефіцієнт ризику (КР) 0,85), зокрема, КР для золедронової кислоти становив 0,59, памідронату — 0,77 і внутрішньовенного ібадронату — 0,80. Було засвідчено суттєве збільшення медіани інтервалу до розвитку СП, a також значне полегшення болю в шести з 11-ти досліджень.

Рак передміхурової залози

Було продемонстровано здатність золедронової кислоти суттєво зменшувати віддалений ризик розвитку СП порівняно з плацебо в пацієнтів з резистентним до гормонів раком передміхурової залози. Частка пацієнтів з розвитком СП під час дослідження зменшилась на 22%, і медіана інтервалу до розвитку СП збільшувалась на 5 місяців. Також було засвідчено зниження ризику СП на 36%.

Бісфосфонати при інших солідних пухлинах

В дослідженні Розена і співавт. (Rosen et al.) пацієнтів з кістковими метастазами недрібноклітинного раку легень чи інших солідних пухлин рандомізували в групи лікування золедроновою кислотою або плацебо. Лікування золедроновою кислотою приводило до значного зниження ризику розвитку СП на 31% і суттєвого збільшення медіани інтервалу до розвитку першого СП. Крім того, довготерміновий аналіз на матеріалі пацієнтів з раком нирки засвідчив, що прийом золедронової кислоти приводив до зменшення ризику розвитку СП на 41%.

Одночасне застосування бісфосфонатів і променевої терапії

Одночасне застосування бісфосфонатів і променевої терапії приводить до значного зменшення болю, посилення реосифікації і поліпшення якості життя пацієнтів із кістковими метастазами різних солідних пухлин. Це наслідок сумарного і синергістичного впливу двох методів лікування на функцію остеокластів.

Інгібітори лігандів RANK

Інгібітори лігандів RANK (RANKL) є таргетними препаратами, які розривають замкнуте коло, результатом якого є лізис кістки і її деструкція. Інгібітори RANKL зменшували остеолітичні та остеобластні скелетні зміни й асоційоване прогресування пухлин у низці тваринних моделей раку і кісткових метастазів, у тому числі раку грудної залози, передміхурової залози, легень і множинної мієломи. Денозумаб — це інгібітор RANKL, який затверджений в США для запобігання СП в пацієнтів з метастазами солідних пухлин у кістки. Препарат є повністю гуманізованим моноклональним антитілом проти рецептора RANKL. Він пригнічує остеокластну активність і заміну кісткової тканини на рівні внутрішньовенних БФ або навіть сильніше. Оптимальна схема дозування була визначена в дослідженнях II фази, і препарат вводять підшкірно по 120 мг кожні 4 тижні. В трьох подвійно сліпих дослідженнях порівнювали ефективність денозумабу і золедронату в пацієнтів з раком грудної залози, легень чи інших солідних пухлин, а також множинної мієломи. Первинним кінцевим результатом був інтервал до розвитку першої СП. В пацієнтів з раком грудної залози або резистентним до кастрації раком передміхурової залози денозумаб відтермінував розвиток першої СП на 18% порівняно з золедроновою кислотою, натомість у пацієнтів із солідними пухлинами і мієломою цей інтервал збільшувався на 16%. Було з’ясовано, що препарат також запобігає втраті кісткової тканини на фоні лікування і переломам, пов’язаним з антиандрогенною терапією.

Радіонуклідне лікування

Націлені на кістку радіоізотопні препарати (КРІП) особливо необхідні пацієнтам із поширеними скелетними метастазами, оскільки вони забезпечують вибіркову доставку іонізуючої радіації в ділянки підвищеної активності остеобластів. Внутрішньовенне застосування стронцію-89 (Sr-89), самаріуму-153 (Sm-153) і реніуму-186 (Re-186) затверджене для лікування скелетного болю внаслідок склеротичних або змішаних кісткових метастазів раку передміхурової чи грудної залоз або будь-якої іншої пухлини. Остеобластні вогнища можна виявити на сцинтиграфії скелета. Незважаючи на значну частоту полегшення болю в межах від 57% до 92% при використанні КРІП, вони не набули широкого застосування в онкологічній спільноті. Більшість пацієнтів, які отримують КРІП, вже мають прогресування хвороби на фоні хіміотерапії чи іншого медикаментозного лікування або вони не є кандидатами для дистанційної променевої терапії в зв’язку з опроміненням в анамнезі чи загрозою розвитку побічних ефектів. Цієї парадигми слід уникати, оскільки засвідчено безпеку й ефективність раннього застосування КРІП у лікуванні кісткового болю. Основними побічними ефектами КРІП є тимчасове посилення болю, що триває приблизно 72 години, і транзиторна мієлосупресія, що в основному проявляється зменшенням кількості тромбоцитів і лейкоцитів. В недавньому дослідженні Куросаки і співавт. (Kurosaka et al.) було засвідчено, що, крім полегшення болю застосування КРІП приводить до суттєвого поліпшення якості життя.

Кісткові радіоізотопні препарати і хіміотерапія

Потенційною перевагою одночасного прийому КРІП і хіміотерапії є вища ефективність лікування, що може бути наслідком підвищеної чутливості пухлинних клітин до хіміотерапії. Це добре відомий ефект, наслідком якого є більша чутливість пухлинних клітин до радіації, яку випромінюють КРІП. В низці досліджень із застосуванням такої комбінації було отримано позитивні результати. В дослідженні на матеріалі пацієнтів з болючими кістковими метастазами комбінували малі дози карбоплатину і Sr-89. Полегшення болю спостерігали в 74% пацієнтів, і в групі комбінованого лікування частота відповіді була статистично більшою порівняно з групою монотерапії Sr-89. Також спостерігали дещо ліпше виживання пацієнтів у групі комбінованого лікування. В жодній з груп не було зареєстровано суттєвої токсичності. В іншому дослідженні II фази з залученням пацієнтів із резистентним до гормонів раком передміхурової залози спочатку застосовували індукційну хіміотерапію з подальшим лікуванням доксорубіцином з Sr-89 або без нього в разі стабілізації або регресії хвороби. В цілому в 60% пацієнтів спостерігали зниження простато-специфічного антигену (ПСА) в сироватці крові, і в майже 52% пацієнтів спостерігали повне припинення болю. Медіана виживання також була статистично ліпшою в пацієнтів, які отримували комбіноване лікування (27,7 на противагу 16,8 місяця) (p=0,0014).

Недавно відновився інтерес до ефективності застосування комбінації КРІП і доцетакселу в пацієнтів з резистентним до кастрації раком передміхурової залози, і це питання вивчали в двох клінічних дослідженнях. В одному з них під керівництвом Фізазі (Fizazi et al.) пацієнти зі стабілізацією хвороби на фоні чотирьох циклів доцетакселу та естамустину отримували комбінацію доцетакселу і Sm-153. Реакцію ПСА спостерігали в 77% пацієнтів, натомість у 69% пацієнтів зменшився біль. Пацієнти добре переносили комбіноване лікування, і було досягнуто медіани виживання 29 місяців. Незважаючи на оптимістичність таких результатів, у сучасних клінічних рекомендаціях не рекомендують одночасно застосовувати КРІП і хіміотерапію поза межами протоколів клінічних досліджень.

Кісткові радіоізотопні препарати і бісфосфонати

Бісфосфонати і КРІП ефективні для зменшення кісткового болю, пов’язаного з метастазами в кістки. Їх одночасне застосування є суперечливим питанням, враховуючи можливість конкурентної взаємодії на поверхні гідроксиапатитних кристалів кістки, хоча в кількох дослідженнях із застосуванням такої комбінації було отримано оптимістичні результати. В ключовому дослідженні Сторто і співавт. (Storto et al.) пацієнти з кістковими метастазами раку передміхурової або грудної залози отримували шість інфузій золедронової кислоти кожні три тижні з подальшим введенням одної дози Sr-89 (група A), лише Sr-89 (група B) або лише золедронат протягом 8 місяців (група C). Спостерігали статистично суттєве зменшення болю в усіх групах, що було найбільш виражене в групі A (p<0,001). Мало того, в 68% пацієнтів у групі A було досягнуто полегшення болю на ≥4 пунктів порівняно з 15% і 9% відповідно в групах B і C.

Памідронат у дослідженні на матеріалі пацієнтів з кістковими метастазами раку грудної залози

В цьому дослідженні було продемонстровано, що застосування БФ не перешкоджає всмоктуванню КРІП і їх ефективності. Крім того, відповідь болю була подібна і статистично суттєва в обох групах. В подальшому дослідженні на матеріалі пацієнтів з метастазами раку грудної залози в кістки пацієнтки отримували Re-186 (група A), лише памідронат (група B) або комбіноване лікування (група C). Спостерігали добре полегшення болю з частотою 73,3%, 80% і 100% відповідно в групах A–C. Дослідники зробили висновок, що застосування комбінованого лікування дає змогу досягти ліпшого терапевтичного ефекту (p<0,05).

Якість життя, пов’язана зі здоров’ям

Кісткові метастази і їх лікування можуть негативно впливати на пов’язану зі здоров’ям якість життя (ПЗЯЖ), і нові методи лікування слід оцінювати з врахуванням цього важливого суб’єктивного і багатостороннього компонента. Недавньою розробкою є створення EORTC-QLQBM22 — анкети з 22-ма питаннями, які стосуються клінічно важливих факторів, що впливають на ПЗЯЖ пацієнтів з метастазами в кістки. Її слід застосовувати в поєднанні з анкетою загальної якості життя EORTC-QLQ-30. Анкету EORTC-QLQ-BM22 було апробовано і верифіковано на міжнародному рівні, і її використовують у межах клінічних досліджень. Більш стара анкета функціональної оцінки протипухлинного лікування і болю з 16 пунктів є ще одним інструментом, що стосується особливих проблем, пов’язаних з метастазами в кістки.

Висновки

Метастази в кістки — це часте ускладнення поширених стадій раку, вони погіршують якість життя пацієнтів через їх здатність призводити до симптомів та інших ускладнень. Слід ретельно розмірковувати над раннім застосуванням радіотерапевтичних, хірургічних, інтервенційних і системних підходів до лікування з метою полегшення симптомів і підтримання або поліпшення якості життя. Тактика лікування має бути індивідуальною і враховувати особливості наявних метастазів у кістки і загальну картину прогресування хвороби пацієнта. Необхідні подальші дослідження підходів до лікування з метою накопичення доказової бази для обґрунтування цих стратегій. Методологія досліджень має бути строгою, однак давати можливість залучення пацієнтів з різною очікуваною тривалістю життя. Важливе значення має оцінка пов’язаної зі здоров’ям якості життя з застосуванням апробованих інструментів.