У ФОКУСІ УВАГИ ОНКОЛОГІВ

Неепітеліальний рак яйників: клінічні практичні рекомендації ESMO щодо діагностики, лікування і контрольного спостереження

Скорочений виклад

N. Colombo, M. Peiretti, A. Garbi et al.
Annals of Oncology 23 (Sup. 7): vii20-vii26, 2012

Захворюваність і епідеміологія

Неепітеліальні злоякісні пухлини яйників становлять ~10% всіх пухлин яйників. Гермінативні пухлини (ГП) переважно діагностують у перші 20 років життя, натомість стромальні пухлини статевого тяжа (СПСТ) частіше трапляються в зрілих жінок (середній вік діагнозу гранульозоклітинної пухлини становить 50 років, 90% пухлин ювенільного типу трапляються в препубертатних дівчат, натомість пухлини з клітин Сертолі-Лейдіга переважно діагностують у жінок віком до 40 років). Щорічна скорегована захворюваність становить 3,7/1000000 і 2,1/1000000 жінок відповідно для ГП і СПСТ.

Діагноз та патогістологія / молекулярна біологія

Першими симптомами й ознаками неепітеліальних пухлин яйників переважно є тупий біль у тазу, відчуття тиску в тазу в зв’язку з наявністю пухлини в тазу і нерегулярність місячних. З діагностичних методів застосовують ультразвукове дослідження таза, комп’ютерну томографію черевної порожнини і таза (КТ) і рентгенографію легень. В пацієнтів молодого віку також необхідно визначати титр хоріонічного гонадотропіну сироватки крові (хГТ), α-фетопротеїну (АФП) і лактатдегідрогенази (ЛДГ), а також виконувати загальний аналіз крові й функціональні тести печінки і нирок. Гранульозоклітинні пухлини виділяють інгібін, і ця речовина може бути корисним маркером для цього типу пухлини. В разі підозри на гонадобластому перед операцією необхідно встановити каріотип у всіх дівчат до початку менархе, враховуючи можливість появи цих пухлин у дисгенетичних статевих залозах. Первинні неепітеліальні пухлини яйників, що розвиваються зі специфічних для яйника клітин (гермінативні клітини, клітини гранульози, теки, стромальні фібробласти і стероїдні клітини), є найтиповішими пухлинами яйників; інші гонадні пухлини розвиваються з неспецифічних для яйника клітин. Класифікація ГП добре відома (таблиця 1). Ці пухлини відтворюють етапи розвитку, починаючи з диференційованих статевих клітин до тканин дорослого типу. Всі примітивні ГП, утворені недиференційованими статевими клітинами, а також пухлини з екстраембріональною диференціацією є злоякісними. Тератоми є найпоширенішими ГП; більшість з них утворені зрілими тканинами, і вони є доброякісними (дермоїдні кісти). В незрілих тератомах ембріональні тканини мають злоякісний потенціал і їх ступінь диференціації має прогностичне значення. Інші рідкісні злоякісні ГП утворюють гетерогенну групу, до якої належать соматичні раки, що походять з дермоїдних кіст, і деякі монодермальні тератоми. Примітивні ГП і незрілі тератоми чутливі до хіміотерапії, і для їх лікування можна застосувати хірургічні операції зі збереженням плідності. Враховуючи їх чутливість до хіміотерапії і все частіше застосування хірургічних операцій зі збереженням плідності, критичне значення має точний патогістологічний діагноз. В зв’язку з рідкісністю цих пухлин яйників завжди треба прагнути до перегляду гістологічних препаратів пухлини експертами-патогістологами [рівень III]. Діагноз можна встановити на основі рутинного гістологічного матеріалу; враховуючи велику кількість морфологічних особливостей для підтвердження діагнозу, в сумнівних випадках можна застосувати імуногістологічні маркери (таблиця 2) і флюоресцентну гібридизацію in situ хромосоми 12p. Найчастіше застосовують Salla4 і OCT3/4, і зовсім недавно було виявлено експресію SOX2 в ембріональних карциномах і примітивній нейроектодермі тератоми. Пухлини строми статевого тяжа і пухлини зі стероїдних клітин утворюють гетерогенну групу новоутворень (таблиця 3) і відрізняються за своєю здатністю виробляти клінічно суттєві кількості стероїдних гормонів. Ці пухлини з елементами статевого тяжа є злоякісними, і гранульозоклітинні пухлини є найпоширенішим гістологічним типом. Пухлини, які походять лише зі строми яйників, є переважно доброякісними, з них >50% є фібромами. На відміну від ГП, СПСТ і пухлини зі стероїдних клітин трапляються в будь-якому віці і їх часто діагностують у перименопаузі або в менопаузі; однак для певних особливих пухлин віковий діапазон більш обмежений. Оскільки пацієнти переважно молоді і в більшості випадків пухлини односторонні, для вирішення тактики лікування і, бажано, збереження плідності необхідний точний діагноз. Комбінована хіміотерапія лише незначно поліпшила прогноз для злоякісних новоутворень. В морфологічно сумнівних випадках для підтвердження діагнозу гранульозоклітинної пухлини дорослого типу можна застосувати імунну панель a-інгібіну, калретиніну і FOXL2, в деяких випадках — з мутаційним аналізом FOXL2 (402C-G). Недавно було продемонстровано, що мутація FOXL2 (402C-G) наявна в усіх гранульозоклітинних пухлинах дорослого типу. Для певної частини СПСТ характерна негативна реакція на FOXL2 при імунному забарвленні (сіткоподібна або низькодиференційована СПСТ), однак у цих пухлинах часто виявляють експресію a-інгібіну і/або калретиніну. Серед рідкісних пухлин, в тому числі неспецифічних пухлин яйників, найчастішим типом є дрібноклітинна карцинома гіперкальціємічного типу; ця пухлина є найпоширенішим типом недиференційованої карциноми в пацієнтів віком <40 років і найпоширенішим типом пухлин яйників, асоційованих з гіперкальціємією. Ці пухлини переважно односторонні і їх слід диференціювати від примітивних ГП і гранульозоклітинних пухлин.

Таблиця 1. Класифікація гермінативних пухлин (ГП)

Таблиця 2. Імуногістохімія примітивних гермінативних пухлин (ГП)

Таблиця 3.
Класифікація стромальних пухлин статевого тяжа (СПСТ) і пухлин зі стероїдних клітин

Встановлення стадії і оцінка ризику

Система встановлення стадії неепітеліальних пухлин яйників була створена на основі системи для епітеліальних пухлин, розробленої Міжнародною федерацією акушерства і гінекології. Хірургічні втручання можуть бути відкритими, а також, в окремих випадках, лапароскопічними або роботизованими. Необхідно ретельно оглянути черевну порожнину. Для хірургічного встановлення стадії необхідно виконати оментектомію, біопсію очеревини з діафрагми, паракольних каналів, таза і зробити змиви з очеревини. Немає одностайної думки про роль систематичної лімфаденектомії. Лімфодиссекцію слід виконувати лише в разі очевидного залучення лімфатичних вузлів. При СПСТ немає необхідності виконувати заочеревинну ревізію, оскільки частота виявлення заочеревинних метастазів на ранніх стадіях хвороби дуже мала [III, A]. Необхідно виконувати вишкрібання порожнини матки в пацієнтів з гранульозоклітинними пухлинами. Пухлини з клітин Сертолі-Лейдіга часто мають малий злоякісний потенціал, хоч інколи низькодиференційований тип може мати більш агресивний перебіг. Ці пухлини типово виробляють андрогени, і клінічну вірилізацію спостерігають у 70–85% пацієнток. Нині адекватною хірургічною операцією в лікуванні пацієнтів з ГП вважають одностороннє видалення придатків матки зі збереженням другого яйника і матки. Такий підхід є адекватним навіть при поширених пухлинах, враховуючи чутливість пухлин до хіміотерапії. Немає потреби в систематичному виконанні біопсії другого яйника при його нормальному макроскопічному вигляді [III, A]. Консервативне хірургічне лікування також є адекватним у молодих пацієнтів зі СПСТ I стадії. В жінок у менопаузі і пацієнток з поширеною стадією хвороби або двостороннім залученням яйників слід виконувати гістеректомію з обома придатками і ретельно дотримуватися принципів хірургічного встановлення стадії. Молодий вік і рання стадія СПСТ є найважливішими предикативними факторами ліпшого специфічного для хвороби виживання; в дослідженнях з тривалим контрольним спостереженням було засвідчено різницю в 10-річному показнику виживання між стадіями I до II і III до IV відповідно 84% до 95%, 50% до 65% і 17% до 33%. Розмір пухлини оцінювали як ще один прогностичний фактор: в кооперованому дослідженні на матеріалі 83 пацієнток Чан (Chan et al.) продемонстрував, що розмір пухлини ≥10 см асоційований з гіршим виживанням в однофакторному і багатофакторному аналізах. Стадія є важливим прогностичним фактором для ГП; однак, враховуючи чутливість цих пухлин до хіміотерапії, навіть поширені стадії хвороби можуть мати добрий прогноз.

План лікування

Ранні стадії

ГП. Діагноз ГП в більшості випадків (60–70%) встановлюють на ранній стадії. Прогноз у пацієнтів з I стадією хвороби відмінний з тривалим безрецидивним статусом у >90% випадків. Чисті дисгерміноми IA стадії можна лікувати з застосуванням лише хірургічного методу. Частота розвитку рецидиву в цій групі пацієнтів відносно мала (15–25%), і їх можна успішно лікувати після виявлення рецидиву з високою ймовірністю вилікування (рисунок 1). Пацієнти з високодиференційованою незрілою тератомою IA не потребують ад’ювантної хіміотерапії після адекватного хірургічного встановлення стадії. Необхідність ад’ювантної хіміотерапії в стадіях IA G2-G3 і IB-IC є дискусійним питанням. Деякі опубліковані дані засвідчують, що після хірургічної операції зі збереженням плідності з приводу незрілих тератом різного ступеня диференціації можна рекомендувати лише регулярне спостереження (III, A), натомість хіміотерапію застосовувати в разі виявлення рецидиву. Однак такий підхід підтримують не всі клініцисти. В цілому роль хіміотерапії в лікуванні недисгерміномних ГП яйників IA і B стадій залишається дискусійною: вичікувальної тактики в таких пацієнток дотримуються в лікарні Чарінг Кросс (Charing Cross Hospital) і лікарні Маунт Вернон (Mount Vernon Hospital). Згідно з даними з англомовної літератури, найпоширенішою комбінацією є поєднання блеоміцину, етопозиду і цисплатину (BEP) [III, A].

Рис. 1. Лікування гермінативних пухлин (ГП) яйників. X — рекомендовано, *Адекватне хірургічне встановлення стадії, (X) — рекомендовано деякими авторами, – — нема лікування.

Поширені стадії і рецидиви

СПСТ. Про виконання хірургічної операції зі збереженням плідності слід розмірковувати також на поширених стадіях хвороби з частотою вилікування >95%. В таких хворих доцільно виконувати циторедуктивні операції з метою максимального видалення основної маси пухлини, однак без великих операцій на суміжних органах, враховуючи високу чутливість цих пухлин до хіміотерапії. Протягом останніх 10 років хіміотерапією вибору були схеми з препаратами платини, з них найчастіше застосовують схему BEP. Оптимальна тривалість хіміотерапії чітко нез’ясована; загалом застосовують три цикли BEP після повного видалення пухлини і чотири-п’ять циклів (блеоміцин слід вилучити зі схеми з метою зменшення ризику розвитку легеневої токсичності) в пацієнтів з макроскопічними залишками пухлини [III, A]. Дисгерміноми дуже чутливі до променевої терапії, однак її застосовують вибірково в зв’язку з негативним впливом на плідність. В пацієнтів, які в минулому отримували препарати платини, у разі розвитку рецидиву з інтервалом >6 місяців (чутливий до препаратів платини рецидив) схему іфосфамід/платина (IP) з або без паклітакселу (P; Таксол) можна застосувати як лікування другої лінії. Іншими активними схемами хіміотерапії є: вінбластин–іфосфамід–цисплатин (VeIP), цисплатин, вінбластин і блеоміцин (PVB). Пацієнти з резистентними до платини пухлинами можуть отримувати вінклістин–актиноміцин [VAC] або паклітаксел–гемцитабін як схеми хіміотерапії порятунку. Роль вторинних циторедуктивних операцій в пацієнтів з рецидивом або прогресуванням ГП яйників залишається дискусійною. Вона може дати користь у деяких групах пацієнтів, особливо в хворих з незрілою тератомою і синдромом тератоми, що росте. Роль нових таргетних препаратів при ГП чітко не з’ясована. Потенційно перспективними таргетними препаратами, роль яких досліджують при пухлинах яєчок, є інгібітори тирозинкінази (іматиніб і сунітиніб) і антиангіогенні препарати (бевацизумаб). Варіантами лікування можуть бути таргетні препарати в монотерапії або в складі комбінованих схем, однак їх роль необхідно вивчити в проспективних дослідженнях [II–IV].

План лікування

Ранні стадії

СПСТ. Діагноз більшості СПСТ (60–95%) встановлюють на ранній стадії хвороби. Прогноз гранульозоклітинної пухлини яйників на стадії IA після хірургічної операції позитивний, і в такому разі нема необхідності застосовувати ад’ювантну терапію. Застосування будь-якого післяопераційного лікування в пацієнтів з ранньою стадією СПСТ дискусійне. Поки що відносна користь ад’ювантної хіміотерапії не засвідчена. Деякі автори пропонують застосовувати ад’ювантну терапію в пацієнтів зі стадією IC і високим мітотичним індексом, і в цьому разі лікуванням вибору є хіміотерапія на основі препаратів платини [II–III] (рисунок 2). Найчастіше застосовують схему BEP. Альтернативними схемами хіміотерапії є: етопозид плюс цисплатин; циклофосфамід, доксорубіцин (Адріаміцин) і цисплатин; паклітаксел і карбоплатин або монотерапія препаратами платини [рівень II–III]. При пухлинах з клітин Сертолі-Лейдіга варто розмірковувати про застосування післяопераційної ад’ювантної хіміотерапії в пацієнтів з I стадією і низькодиференційованими або гетерогенними пухлинами [рівень II–III].

Рис. 2. Лікування стромальних пухлини статевого тяжа (СПСТ) яйників. X — рекомендовано, – — нема лікування.

Поширені стадії і рецидиви

СПСТ. Циторедуктивні операції, якщо їх можна виконати, залишаються найефективнішим методом лікування метастатичних або рецидивних гранульозоклітинних пухлин. Хіміотерапію на основі препаратів платини нині застосовують у пацієнтів з поширеними стадіями СПСТ або рецидивами, і загальна частота відповіді на лікування становить 63–80%. На жаль, у більшості пацієнток з поширеною стадією хвороби ремісія нетривала. Нині в ад’ювантному післяопераційному лікуванні пацієнток з рецидивом СПСТ рекомендують застосовувати принаймні три цикли хіміотерапії за схемами BEP або карбоплатин/паклітаксел (III-A). В пацієнтів з пухлинами зі стероїдних клітин, які належать до плеоморфного типу, при високому мітотичному індексі, з великими за розміром або поширеними за стадією хвороби новотворами можна застосовувати додаткову післяопераційну хіміотерапію на основі препаратів платини; відповідними схемами лікування є BEP (якщо її ще не застосовували) або комбінація таксани–платина. Нині триває рандомізоване дослідження II фази Групи онкологічної гінекології, в якому порівнюють ефективність схеми BEP на противагу комбінації паклітакселу з карбоплатином у пацієнтів з вперше діагностованим рецидивним метастатичним СПСТ яйників, які ще не отримували хіміотерапії. Альтернативними варіантами хіміотерапії є: схеми PVB, етопозид–цисплатин, циклофосфамід–доксорубіцин–цисплатин і VAC. Є мало даних щодо ролі хіміотерапії в пацієнтів з персистуючими пухлинами Сертолі-Лейдіга, однак були повідомлення про відповідь на лікування на основі оцінки зміни розмірів пухлини. Враховуючи функціональну гормональну природу гранульозоклітинних пухлин, які виробляють рецептори до стероїдних гормонів, має бути певний сенс у застосуванні гормонального лікування. Є повідомлення про відповідь на застосування агоністів релізинг-гормону гонадотропіну, тамоксифену, прогестинів та інгібіторів ароматази. Також досліджували застосування антиангіогенних препаратів у пацієнток з рецидивом гранульозоклітинної пухлини дорослого типу, обґрунтуванням чого була підвищена експресія судинного ендотеліального фактору росту і васкуляризація цих пухлин. Недавній досвід лікування в Онкологічному центрі М. Д. Андерсон (MD Anderson Cancer Center) засвідчує потенційну активність бевацизумабу, хоч аналіз було виконано на дуже малій групі пацієнток. Нині триває дослідження II фази Групи онкологічної гінекології з застосуванням бевацизумабу в пацієнток з рецидивом стромальних пухлин статевого тяжа [III–IV].

Оцінка відповіді на лікування і контрольне спостереження

Сироваткові пухлинні маркери (хГТ, AФП, ЛДГ, CA-125 та інгібін) можуть корелювати з відповіддю пухлини на хіміотерапію. Зокрема, інгібін виробляють гранульозоклітинні пухлини, і ця речовина є корисним пухлинним маркером, рівень якого знижується після видалення пухлини і збільшується при розвитку рецидиву. Рівень CA-125 не збільшується при ГП, однак інколи його можна застосувати для виявлення рецидиву в пацієнток з нормальним рівнем AФП/BХГТ. КТ черевної порожнини, таза і легень (в разі підозри на наявність метастазів у легені) і ультразвукове дослідження таза застосовують найчастіше, і ці методи є найдостовірнішими для оцінки відповіді на хіміотерапію в пацієнтів з пухлинами, які можна візуалізувати променевими методами обстеження (таблиця 4). Приблизно 75% рецидивів ГП стаються протягом першого року після лікування; найчастішими локалізаціями рецидиву є черевна порожнина, рідше — заочеревинні лімфатичні вузли. Натомість повільний характер СПСТ з тенденцією до розвитку пізніх рецидивів (медіана часу до розвитку рецидиву ~4 до 6 років) потребує тривалішого контрольного спостереження. В низці публікацій можна натрапити на описи рецидивів, що сталися через >20 років (до 37 років) після встановлення діагнозу. Найчастішими локалізаціями рецидиву є верхня половина черевної порожнини (55–70%) і таз (30–45%). Під час контрольних візитів треба зібрати анамнез, виконати фізикальне обстеження з оглядом органів таза і визначенням пухлинних маркерів кожні 3 місяці протягом 2 років, надалі кожні 6 місяців протягом третього, четвертого і п’ятого років або до прогресування хвороби. Ультразвукове обстеження таза слід виконувати кожні 6 місяців в пацієнток після хірургічної операції зі збереженням плідності, натомість КТ черевної порожнини і таза переважно виконують за клінічними показаннями. Роль ПЕТ-сканування в оцінці відповіді пухлини чи контрольному спостереженні чітко не засвідчена.

Таблиця 4. Резюме рекомендацій