КОНСУЛЬТАНТ

Макроцитоз

Макроцитоз — мієлопроліферативне захворювання, яке характеризується наявністю надмірної кількості нормальних, активних мастоцитів. Зазвичай вони містятся в шкірі, але іноді системно уражають інші органи. Макроцитоз часто діагностують через кілька років від початку захворювання, іноді це призводить до фатальних наслідків. Мастоцитоз трапляється в будь-якому віці: у немовлят і старших людей. Симптоматика мастоцитозу виникає тоді, коли фармакологічні або фізичні подразники викликають дегрануляцію мастоцитів з виділенням гістаміну, простагландинів, лейкотрієнів та інших медіаторів. Ці епізодичні атаки проявляються гіперемією шкіри і кропив’янкою, а в крайніх випадках — колапсом, який може становити загрозу для життя.

Класифікація та епідеміологія

Збільшення кількості мастоцитів у шкірі буває (1) генералізованим (дифузний і еритродермальний мастоцитоз); (2) накопичення мастоцитів у множинних вогнищах (пігментозна кропив’янка (urticaria pigmentosa) і персистуюча плямиста еруптивна телеангіоектазія (telangiectasia macularis eruptiva perstans)); (3) одиночне накопичення мастоцитів (солітарна мастоцитома). Збільшення кількості мастоцитів у кістковому мозку, ШКК, печінці, селезінці, ЦНС, серці або крові трапляється рідше, ніж ураження шкіри.

Поширеність мастоцитозу в загальній популяції невідома; за даними Longley J. et al. (1995), частота цієї патології становить один випадок на 1000–8000 нових пацієнтів дерматологічної клініки. Мастоцитоз уражає представників усіх рас, чоловіки і жінки хворіють з однаковою частотою. Пік захворюваності припадає на перший рік життя і раннє дитинство, а другий пік — на середній вік. Перебіг захворювання може бути доброякісним, з мінімальною транзиторною симптоматикою, яка може ніколи не змусити хворого звернутися за медичною допомогою, або становити загрозу для життя хворого.

Клінічний випадок

Багато пацієнтів з мастоцитозом мають тривалий анамнез з хронічною симптоматикою, яка інколи проявляється раптовими загостреннями. За даними Horan R. F. et al. (1991), між початком симптоматики і встановленням правильного діагнозу минає в середньому 10 років. З наведеного нижче клінічного випадку випливає, як легко можна пропустити діагноз мастоцитозу.

53-річна пацієнтка звернулася до стоматолога з приводу дентального абсцесу, їй призначили пеніцилін. Перед виходом з кабінету стоматолога вона прийняла дві таблетки пеніциліну. Після цього вона пішла на паркінг і сіла в автомобіль, який тривалий час стояв на сонці. Вона їхала до будинку матері протягом 5 хвилин. Пацієнтка потім згадувала, що під час їзди її нудило і вона почувалася, “ніби перебувала в тунелі”. Відразу після приїзду до матері вона втратила свідомість. Матір викликала бригаду швидкої медичної допомоги.

Бригада медиків виявила в пацієнтки гіперемію шкіри, профузне потовиділення, свистяче дихання, вона не реагувала на подразники. Систолічний тиск становив 80 мм рт. ст. Призначено внутрішньовенну інфузію, оксигенотерапію, введено адреналін і одягнуто медичні антишокові штани (MAST).

На момент прибуття у відділення невідкладної допомоги хвора була при свідомості. Пальпаторний тиск становив 52 мм рт. ст. Хвора заявила, що коли вона втратила свідомість у домі матері, у неї не було задишки, болю чи відчуття тиску в грудях. На ЕКГ виявлено дифузні зміни сегмента ST, характерні для ішемії міокарда. Розпочато інфузію допаміну, також введено метилпреднізолон, циметидин, димедрол і метоклопрамід. Введено дві дози адреналіну. Артеріальний тиск збільшився до 90/50 мм рт. ст. На повторній ЕКГ виявлено позитивну динаміку. Пацієнтка була госпіталізована у відділення інтенсивної терапії для підтримки артеріального тиску та виключення інфаркту міокарда.

Згодом пацієнтка згадала про подібний епізод втрати свідомості чотири роки тому, хоча той випадок не був пов’язаний з прийомом пеніциліну. Тоді внаслідок серії атак, під час яких хвора майже втрачала свідомість, вона була госпіталізована, але згодом виписана без визначеного діагнозу. Вона повідомила про висипку, яка утримувалася протягом 7–8 років, а після дії тепла і під час емоційного стресу починала свербіти і виникала гіперемія. Пацієнтка не приймала жодних ліків і не мала медикаментозної алергії, раніше приймала пеніцилін без проблем.

На момент прибуття у відділення інтенсивної терапії тиск пацієнтки становив 90/55 мм рт. ст.; вона отримувала інфузію допаміну з швидкістю 5 мкг/хв. Пульс становив 94/хв; частота дихання — 14/хв; не було гарячки і дистрес-синдрому.

Під час обстеження серця та легенів жодної патології не виявлено. При пальпації живота — гепатоспленомегалія відсутня. На шкірі була макулярна висипка, найбільше елементів висипки жовто-коричневого та оранжево-рожевого кольору було виявлено на сідницях, тулубі та стегнах (див. рис. 1). При штриховому подразненні пігментованої шкіри виникає симптом Дар’єра (еритема та пухирі). Лабораторні показники були нормальні, за винятком вмісту калію на рівні 2,8 ммоль/л.

img 1

Рис. 1. Шкірні прояви мастоцитозу в пацієнта з наведено клінічного випадку (зліва). Елементи висипки при збільшенні (справа).

До наступного ранку вдалося поступово відмінити допамін, виключити інфаркт міокарда, ішемічні зміни на ЕКГ минули. Результати ЕхоКГ та стресового тесту з талієм були в межах норми. Патологоанатом спочатку описав результат гістологічного дослідження біопсії шкіри у ділянці висипки як легке запалення, але після інформування про запідозрений клінічний діагноз виконав забарвлення за Гімза-Романовським і таким чином підтвердив діагноз макроцитозу.

Попередній діагноз на момент виписки з лікарні: шкірний мастоцитоз. Хворій було призначено циметидин, лоратидин, пацієнтку навчили користуватися ручкою для ін’єкцій адреналіну, уникати алкоголю, пеніциліну, аспірину та надмірної спеки.

Патофізіологія

Мастоцити з'являються з клітин-попередників у кістковому мозку і звідти поширюються по сполучній тканині всього організму. У шкірі ці клітини концентруються навколо периферичних нервів і розміщуються поряд кровоносними та лімфатичними судинами.

Після активації IgE або іншими стимулами мастоцити починають виділяти готові медіатори запалення. Ці медіатори запускають лейкоцитарно-кініновий каскад, який викликає реакції гіперчутливості негайного та сповільненого типу і різноманітні шкірні та системні прояви мастоцитозу (див. таблицю 1). Концентрація медіаторів різниться залежно від локалізації, як і стимули, необхідні для їх виділення у різних ділянках організму. Активацію мастоцитів можуть викликати багато медикаментів, токсинів і фізичних стимулів (див. таблицю 2).

Таблиця 1. Медіатори, які виділяють мастоцити, та їх фізіологічна дія

Медіатори, які виділяють мастоцити Фізіологічна дія
Медіатори, які містяться в секреторних гранулах
Гістамін Вазодилятація, еритема, набряк, свербіж, кропив’янка, бронхоконстрикція, підвищення кислотності шлункового соку, кишкові кольки, подальша дегрануляція мастоцитів, активація лейкоцитів
Протеоглікани
Гепарин Остеопороз, інгібіція локального згортання крові, подовження часткового тромбопластинового часу
Нейтральні протеази
Триптаза Інгібіція локального згортання крові, бронхоконстрикція, остеопороз
Хімаза Інгібіція локального згортання крові, активація мастоцитів, поява пухирів (?)
Катепсин G і карбоксипептидаза Синтез кінінів, фіброз печінки (?)
Кислі гідролази Ураження кісток, остеопороз
Ліпідні медіатори
Лейкотрієни Бронхоконстрикція, підвищена васкулярна проникність та скоротливість
Простагландин D2 Свербіж, біль, ринорея, артеріальна гіпотензія, еритема, остеопороз
Фактор, який активує тромбоцити Поява еритеми та пухирів, біль, свербіж
Цитокіни
Фактор некрозу пухлин Активація клітин запального процесу
Інтерлейкіни Фактор міграції нейтрофілів

Таблиця 2.
Фізичні стимули та речовини, які можуть активувати мастоцити (за Longley J. et al., 1995)

  • Емоційний стрес
  • Фізичні стимули (наприклад, спека, холод, тертя, фізичне навантаження, сонячне світло, статевий акт)
  • Бактеріальні токсини
  • Біологічні отрути (укус бджоли)
  • Біологічні поліпептиди (наприклад, омари, раки, медузи, аскариди)
  • Полімерні очні краплі (які містять декстран)
  • Імунологічні стимули (наприклад, IgE)
  • Анафілотоксини, пов’язані з комплементом
  • Медикаменти
    • Ацетилсаліцилова кислота (аспірин)
    • Амфотерицин B
    • d-тубокурарин
    • Декстрометорфан
    • Етанол
    • Галій
    • Наркотики (наприклад, морфін, меперидин, кодеїн)
    • НСПЗП
    • Поліміксин B
    • Хінін
    • Рентгенконтрастні речовини, які містять йод
    • Резерпін
    • Скополамін

Примітка. Не всі стимули будуть діяти на кожного пацієнта.

Шкірний мастоцитоз

На шкірний мастоцитоз припадає 90% випадків мастоцитозу, які не пов’язані з гематологічними захворюваннями (Gruchalla R. S., 1995). Найчастіший вид шкірного мастоцитозу — пігментнозна кропив’янка, яка трапляється приблизно в 2/3 пацієнтів з цією патологією. Захворювання може проявитися при народженні, протягом перших місяців життя або в будь-якому віці після народження. Приблизно в третини пацієнтів характерні висипання вперше з’являються в дорослому віці.

Пігментозна кропив’янка

Жовтувато-коричневі або червоно-коричневі макули, типові для пігментозної кропив’янки, спочатку з’являються на тулубі і швидко поширюються симетрично в центральному напрямі. Долоні, стопи, обличчя та скальп зазвичай залишаються чистими. Елементи висипки можуть бути невеликого розміру і нагадувати веснянки або перетворюватися на папули, вузлики або бляшки. Можливе ураження слизових. Після дії фізичних подразників (тепла, холоду або тиску) виникає локалізована кропив’янка (симптом Дар’єра). Після фізичного подразнення часто виникає генералізований або локальний свербіж, дерматографізм, локалізована еритема і генералізована гіперемія шкіри. Міхурі, булли (рідко з локальним крововиливом) і поверхневі ерозії трапляються лише у пацієнтів віком менш як 2 роки. Якщо не виникає суперінфекція, рубці утворюються нечасто.

У пацієнтів із значною кількістю мастоцитів буває біль у животі, нудота, блювання та діарея, тяжкість яких може спричинити мальабсорбцію. Також мастоцитоз може супроводжуватися болем голови, артеріальною гіпотензією, яка призводить до запаморочення, геморагічним діатезом, виразковою хворобою шлунка і психологічними змінами, такими як подразливість і порушення концентрації.

Якщо пігментозна кропив’янка починається до 1-річного віку або в ранньому дитинстві, у 50% пацієнтів ураження шкіри може поступово зменшитися до пубертатного віку (Kettelhut B. V. et al., 1994). У решти відзначається значне поліпшення, висипка зникає, а частота і тяжкість симптоматики зменшуються. Після регресії дитячого захворювання може залишитися резидуальна пігментація. На відміну від захворювання у дітей, пігментозна кропив’янка, яка розпочалася у дорослому віці, утримується протягом усього життя пацієнта.

img 2

Рис. 2. Пігментозна кропив’янка.

Солітарна мастоцитома

Солітарні мастоцитоми частіше трапляються у новонароджених і дітей, ніж у дорослих. У дорослих вони бувають рідко, бо одужання зазвичай трапляється в ранні періоди життя. Вузол звичайно буває великого розміру (3–4 см), часто виникає на кінцівках, симптом Дар’єра позитивний. Оскільки кількість мастоцитів збільшена незначно, системна симптоматика буває нечасто. Вторинні мастоцитоми також бувають нечасто; якщо вони з’являються, то зазвичай не пізніше, ніж через 2 місяці від появи першого ураження.

img 3

Рис. 3. Мастоцитома.

Дифузний еритродермічний мастоцитоз

Дифузний еритродермічний мастоцитоз — це рідкісна форма шкірного мастоцитозу, яка переважно трапляється у дітей віком менш як 3 роки. Після народження шкіра немовляти може виглядати нормальною, але швидко виникає генералізоване потовщення, яке нагадує лимонну кірочку. Часто виникають булли та пухирі, тяжка системна симптоматика. Як правило, настає спонтанне одужання, хоч утримується ризик персистенції захворювання та розвитку системної симптоматики, яка утримуватиметься після досягнення пубертатного віку.

img 4

Рис. 4. Дифузний еритродермічний мастоцитоз.

Персистуюча плямиста еруптивна телеангіоектазія

Персистуюча плямиста еруптивна телеангіоектазія (telangiectasia macularis eruptiva perstans) — рідкісне захворювання, яке діагностують переважно в дорослих. Така назва захворювання відображає те, що ця форма мастоцитозу не супроводжується свербежем. Елементи висипки меншого розміру, ніж при пігментозній кропив’янці.

img 5

Рис. 5. Персистуюча плямиста еруптивна телеангіоектазія.

Системний мастоцитоз

Згідно з критеріями ВООЗ, для встановлення діагнозу системного мастоцитозу необхідна наявність одного великого або трьох малих критеріїв:

  • Великий критерій: мультифокальні інфільтрати мастоцитів у кістковому мозку і/або інших органах (крім шкіри)
  • Малі критерії:
    • початковий загальний рівень триптази перевищує 20 нг/мл;
    • >25% мастоцитів в аспіраті кісткового мозку або біоптаті тканини з атиповою веретеноподібною формою клітин;
    • експресія CD25 або CD2 на мастоцитах кісткового мозку, крові або інших уражених тканинах;
    • виявлення мутації кодона 816 c-kit у крові, кістковому мозку або інших уражених тканинах.

Системний мастоцитоз може супроводжуватися ураженням шкіри, але не завжди. Системне ураження може передувати розвитку пігментозної кропив’янки (наявна у 85% пацієнтів з системним мастоцитозом), але найчастіше виникає після висипки. З віком частота системного ураження зростає, сягаючи 15–30% дорослих пацієнтів із шкірними проявами (Azaña J. M. et al., 1994).

Можливі прояви системного мастоцитозу:

  • анемія і коагулопатія
  • найчастіший симптом з боку ШКК — біль у животі, дещо рідше трапляються діарея, нудота та блювання
  • симптоматика рефлюкс-езофагіту
  • свербіж та гіперемія шкіри
  • анафілактичні реакції.

Під час фізикального обстеження можна виявити такі ознаки:

  • прояви анемії (наприклад, блідість)
  • гепатомегалію (27%)
  • спленомегалію (37%)
  • лімфаденопатію (21%)
  • кропив’янку (41%)
  • остеоліз та патологічні переломи (рідко)

Пацієнти з системним захворюванням часто скаржаться на короткочасні спалахи кропив’янки, гіперемії шкіри, свербежу, серцебиття, болю голови, запаморочення, ринореї, нудоти, блювання, спастичного або пекучого болю в животі після вживання гарячої, холодної або гострої їжі. Часто буває гастрит, езофагіт та виразкова хвороба шлунка. Зазвичай після приступу настає період летаргії.

Часто відзначається безсимптомна гепатоспленомегалія і лімфаденопатія. Після шкіри кістковий мозок є другим найчастішим органом-мішенню, його інфільтрація мастоцитами може викликати біль у кістках, анемію та патологічні переломи. Ураження кісток також може проявлятися остеосклерозом і остеопорозом.

Встановлення діагнозу

Діагностувати мастоцитоз важко, особливо в пацієнтів, у яких немає характерної висипки і симптому Дар’єра. Крім того, багато лікарів не ознайомлені з цим захворюванням і тому не можуть запідозрити цей діагноз. Навіть при підозрі на мастоцитоз результати тестів можуть бути хибнонегативними через технічні проблеми.

Критерії для встановлення діагнозу мастоцитозу: (1) гістологічне дослідження ураження шкіри (при наявності); (2) гістологічне підтвердження системного ураження з гематологічною патологією або без неї; (3) біохімічні маркери активності мастоцитів. Наявність усіх трьох критеріїв у кожного пацієнта не обов’язкова.

Біопсія

Якщо наявне ураження шкіри, для підтвердження діагнозу мастоцитозу необхідно виконати біопсію, оскільки симптом Дар’єра не патогномонічний. Для місцевої анестезії слід ввести анестетик без адреналіну під ділянку біопсії (але не безпосередньо у ділянку біопсії). Завдання травми або ін’єкція адреналіну може викликати дегрануляцію мастоцитів, у результаті чого їх ідентифікація може стати ускладненою. Оскільки за допомогою фарбування мікропрепарату звичайними барвниками можна не виявити надмірної кількості мастоцитів, необхідно застосовувати спеціальні барвники: толуїдиновий синій, Романовського-Гімза або флюоресцинізотіоціанат-авідин. У скеруванні слід повідомити патологоанатома про запідозрений діагноз мастоцитозу.

У біоптаті печінки або кісткового мозку у пацієнтів із системним мастоцитозом часто виявляють надмірну кількість мастоцитів. Перед забором зразка кісткового мозку слід проінформувати патологоанатома про запідозрений діагноз, оскільки для підтвердження мастоцитозу необхідні спеціальні методики для фіксації мікропрепарату.

Зміни лабораторних показників

Для системного мастоцитозу характерні такі зміни лабораторних показників: гіпохолестеролемія (10–20% пацієнтів, імовірно, внаслідок підвищеного рівня гепарину), при системному захворюванні — тромбоцитопенія, еозинофілія (12–25% пацієнтів), підвищення рівня лужної фосфатази і печінкових ферментів (Horan R. F. et al., 1991). Якщо немає характерних пігментних елементів висипки, слід виконати біопсію булли (при наявності).

У хворих часто підвищений рівень циркулюючих біохімічних медіаторів, особливо коли під час приступу активується велика кількість мастоцитів. Хоча для підтвердження діагнозу мастоцитозу застосовують кілька біохімічних тестів крові і сечі, одним із найбільш чутливих є підвищення рівня триптази в плазмі крові. Інші індикатори дегрануляції мастоцитів: хронічне підвищення рівня гістаміну і його метаболіту — N-метилгістаміну у крові й сечі, наявність у сечі хронічно підвищеного рівня метаболітів простагландину D2 і подовжений частковий тромбопластиновий час, визначений відразу після приступу (Roberts L. J. et al., 1980, 1991). Діагностична цінність рівня гепарину в сироватці крові невисока. У пацієнтів із шкірною формою проведення тестів не обов’язкове.

Діагностичний алгоритм

У таблиці 4 подано діагностичний алгоритм для дорослих пацієнтів з підозрою на мастоцитоз. Шкірний мастоцитоз у дітей має доброякісний перебіг. Тому інше обстеження, крім біопсії шкіри, не потрібне. При наявності системної симптоматики або якщо захворювання виникло після 5-річного віку, діагностичне обстеження дітей таке саме, як дорослих.

Таблиця 4. Діагностичний алгоритм для дорослих пацієнтів із підозрою на мастоцитоз

Для пацієнтів із шкірним мастоцитозом рекомендовані такі методи обстеження:

  • Біопсія шкіри
  • Розгорнутий загальний аналіз крові
  • Біопсія кісткового мозку

Якщо запідозрено системне ураження, показане таке обстеження, залежно від симптоматики:

  • Біохімічний аналіз сечі
  • Сцинтиграфія кісток
  • Ендоскопія ШКК
  • Нейропсихіатричне обстеження
  • Біопсія печінки
  • КТ органів черевної порожнини

Якщо шкірний мастоцитоз виникає в дорослому віці, для виключення первинного гематологічного захворювання показана біопсія кісткового мозку, особливо у хворих похилого віку з системною симптоматикою, лімфаденопатією або гепатоспленомегалією. Варто виконати сцинтиграфію кісток із технецієм для оцінки вихідного стану кісток, щоб не сплутати з іншою патологією кісток. Для діагностики остеопорозу показана денситометрія кісток. Вважають, що остеопороз у пацієнтів із мастоцитозом викликаний підвищеним рівнем простагландину D2 і гепарину.

Ендоскопія ШКК показана пацієнтам із симптоматикою верхніх відділів травного тракту, резистентною до лікування. Для підтвердження діагнозу системного мастоцитозу без ураження шкіри пацієнтам показані біопсія кісткового мозку та біохімічні тести. Ризик наявності супутнього злоякісного утворення у дорослих пацієнтів із мастоцитозом коливається в діапазоні від 2% у хворих, які мають лише пігментозну кропив’янку, до 70% у симптоматичних пацієнтів похилого віку з системним мастоцитозом при відсутності ураження шкіри (Tharp M. D., 1995). Роль періодичної диспансеризації чітко не встановлена, проте такий підхід може бути корисним для того, щоб мати можливість регулярно виконувати розгорнутий загальний аналіз крові.

Лікування

Пацієнти з симптоматичним мастоцитозом повинні знати про свої провокуючі фактори та їх уникати. Зокрема, слід повністю уникати надмірних температур, алкоголю та певних медикаментів (див. таблицю 3).

Мета фармакологічного лікування мастоцитозу полягає в стабілізації клітинних мембран для зменшення тяжкості приступів і блокування дії медіаторів запалення. Інші підходи до лікування включають хірургічне видалення ізольованих мастоцитом, топічне застосування кортикостероїдів і псоралену з ультрафіолетом типу A (PUVA) для зменшення пігментації множинних елементів висипки. Специфічного лікування цього захворювання немає, хоча в дітей можна досягти клінічного поліпшення.

Для зменшення свербежу, еритеми, булл та кропив’янки призначають антагоністи гістамінових H1-рецепторів: гідроксизин, доксепін та хлорфенірамін. Також можна призначати неседативні антигістамінні препарати. Дозу титрують до досягнення найоптимальнішого режиму. Диспепсія невиразкової етіології, яка іноді трапляється при мастоцитозі, часто зникає під впливом дії H1-блокаторів (Golkar L. et al., 1997).

H2-блокатори застосовують для зниження кислотності шлункового соку, яка часто супроводжує супутню виразкову хворобу в пацієнтів із системним макроцитозом. Не всі мастоцити мають H1-рецептори, тому H2-блокатори також можуть полегшувати шкірну симптоматику.

За допомогою прийому кромоліну натрію в дозі 200 мг 4 рази на день орально можна зменшити біль у животі та діарею. Хоча всмоктування кромоліну в кишківнику обмежене, доведено, що цей препарат зменшує біль у кістках та голові, водночас поліпшуючи когнітивну здатність та полегшуючи шкірну симптоматику (Leaf F. A. et al., 1996). Поліпшення стану хворого може настати аж через кілька тижнів лікування. Для зняття кишкових колік можна призначити антихолінергічні препарати.

У випадку анафілактичної реакції слід призначити H1- і H2-блокатори. Пацієнти з мастоцитозом повинні носити медичний браслет із попередженням про це захворювання і шприц, наповнений розчином адреналіну. Невідкладна допомога при шоці, пов’язаному з мастоцитозом, така ж сама, як і анафілактичного шоку. Часто необхідно вводити адреналін, антигістамінні, вазопресори та проводити інфузійну терапію.

Для зняття гіперемії, пов’язаної з підвищенням рівня простагландинів під час приступу, призначають аспірин, проте слід враховувати властивість аспірину та інших НСПЗП викликати дегрануляцію клітин. Тому лікування аспірином показане пацієнтам із серцево-судинним колапсом, у яких профілактичне призначення H1- та H2-блокаторів виявилося неефективним. Терапію розпочинають в умовах стаціонару в низьких дозах. До початку терапії аспірином пацієнт повинен отримувати антигістамінні препарати (Austen K. T., 1992).

Застосування PUVA-терапії має косметичний ефект на ураження шкіри та тимчасове зменшення симптоматики. Ефективність сильнодіючих кортикостероїдів у формі топічного нанесення або ін’єкцій в елементи висипки транзиторна, але таке застосування кортикостероїдів показане при солітарній мастоцитомі. Системне введення кортикостероїдів може бути показане при тяжкому перебігу шкірної форми мастоцитозу, мальабсорбції або асциті на фоні системного мастоцитозу (Frieri M. et al., 1985).

Підготував Богдан Борис

Література

  1. Alto WA, Clarcq L. Cutaneous and Systemic Manifestations of Mastocytosis. Am Fam Physician. 1999 Jun 1;59(11):3047-3054.
  2. Austen KT. Systemic mastocytosis. N Engl J Med. 1992;326:639–40.
  3. Azaña JM, Torrelo A, Mediero IG, Zambrano A. Urticaria pigmentosa: a review of 67 pediatric cases. Pediatr Dermatol. 1994;11:102–6.
  4. Frieri M, Alling DW, Metcalfe DD. Comparison of the therapeutic efficacy of cromolyn sodium with that of combined chlorpheniramine and cimetidine in systemic mastocytosis: results of a double-blind clinical trial. Am J Med. 1985;78:9–14.
  5. Golkar L, Bernhard JD. Mastocytosis. Lancet. 1997;349:1379–85.
  6. Gruchalla RS. Southwestern Internal Medicine Conference: mastocytosis: developments during the past decade. Am J Med Sci. 1995;309:328–38.
  7. Hogan DJ. Mastocytosis. http://emedicine.medscape.com/article/1057932-overview
  8. Horan RF, Austen KF. Systemic mastocytosis: retrospective review of a decade’s clinical experience at the Brigham and Women’s Hospital. J Invest Dermatol. 1991;96:5S–14S.
  9. Kettelhut BV, Metcalfe DD. Pediatric mastocytosis. Ann Allergy. 1994;73:197–202.
  10. Koyamangalath Krishnan. Systemic Mastocytosis. http://emedicine.medscape.com/article/203948-overview
  11. Longley J, Duffy TP, Kohn S. The mast cell and mast cell disease. J Am Acad Dermatol. 1995;32:545–61.
  12. Longley J, Duffy TP, Kohn S. The mast cell and mast cell disease. J Am Acad Dermatol 1995;32:545–61.
  13. Roberts LJ 2d, Oates JA. Biochemical diagnosis of systemic mast cell disorders. J Invest Dermatol. 1991;96:19S–25S.
  14. Roberts LJ 2d, Sweetman BJ, Lewis RA, Austen KF, Oates JA. Increased production of prostaglandin D2 in patients with systemic mastocytosis. N Engl J Med 1980;303:1400–4.
  15. Tharp MD. Mast cell disease and its diagnosis. J Invest Dermatol. 1995;104:885–6.