МЕДИЦИНА, БАЗИРУЮЩАЯСЯ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ

Дефицит фенилаланин гидроксилазы:
рекомендации по диагностике и лечению

Сокращенное изложение

Jerry Vockley, Hans C. Andersson, Kevin M. Antshel et al.; для Американского колледжа медицинской генетики и комитета по лечению генетических заболеваний
Предварительная онлайн публикация в журнале “GENETICS in MEDICINE” (2 января 2014 года).

Дефицит фенилаланин гидроксилазы (ФАГ), который традиционно называли фенилкетонурией (ФКУ) вследствие накопления в моче пораженных индивидуумов характерных фенилкетонов, занимает важное место в истории медицины как первая врожденная ошибка метаболизма, которую удалось идентифицировать посредством популяционного скрининга, и это инициировало новую эру в диагностике и лечении генетических расстройств. ФКУ впервые была описана в 1934 году норвежским врачом Asbjorn Folling, но лишь в середине 1950-х годов первого пациента с дефицитом ФАГ начали лечить, применяя диету с низким содержанием фенилаланина. Хотя у этого первого пациента уже имелись необратимые нарушения развития, тем не менее у него наблюдалось клиническое улучшение и снизились уровни фенилаланина в крови. Приблизительно в это же время был идентифицирован лежащий в основе биохимический дефект, а именно снижение активности печеночной ФАГ. Дефицит ФАГ наиболее точно описывает спектр клинических фенотипов с диапазоном от ФКУ до гиперфенилаланинемии и именно поэтому этот термин мы будем использовать в этих рекомендациях. Тетрагидробиоптерин (ВН4) является необходимым кофактором для активности ФАГ, и редкие генетические дефекты на пути синтеза ВН4 или его переработки могут приводить к вторичному дефициту ФАГ и повышению уровней фенилаланина в крови. В этих рекомендациях не будет рассматриваться лечение этих дефектов, клиническая картина которых отличается от дефицита ФАГ и также существенно отличается лечение.

Дефицит ФАГ может проявляться спектром тяжести клинических проявлений и, чтобы помочь клиницистам в выборе плана лечения, было предложено несколько различных классификационных схем. Наиболее тяжелыми в клиническом плане являются индивидуумы, у которых наблюдается полный дефицит этого фермента и у которых уровни фенилаланина в крови без лечения в типичных случаях >1200 мкмоль/л (средний нормальный уровень: 60 мкмоль/л); этот фенотип в литературе получил термин “классическая ФКУ”. Следует отметить, что младенцы, который был выставлен диагноз и которым сразу назначили соответствующее лечение, могут иметь пиковый уровень фенилаланина в крови <1200 мкмоль/л и, тем не менее, у них может присутствовать полный дефицит ФАГ. В итоговом заявлении консенсусной конференции Национального института здоровья (2000 год) все пациенты, у которых уровни фенилаланина в крови без лечения превышали нормальные уровни, но были ниже чем 1200 мкмоль/л, были отнесены в категорию пациентов с гиперфенилаланинемией. В этих рекомендациях мы предлагаем применять унифицированную номенклатуру и, таким образом, выделяем спектр дефицитов ФАГ, не акцентируя внимания на специфическом уровне фенилаланина в крови, однако мы признаем, что наиболее тяжелые формы во многих случаях будут классифицированы как “классическая ФКУ”.

Скрининг новорожденных (СНР) относительно наличия дефицита ФАГ стали широко применять в Северной Америке и Объединенном Королевстве во второй половине 1960-х годов и в других развитых странах в начале 1970-х годов. С момента инициации СНР почти все случаи дефицита ФАГ диагностируются после положительного скринингового теста, что позволило обществу сэкономить существенные средства, а также принесло несомненную пользу пораженным индивидуумам. Диетотерапия, которая состоит из диетического ограничения фенилаланина и дополнительного применения аминокислотных смесей, не содержащих фенилаланина (медицинские продукты, “формулы”), эффективно предупреждает тяжелую умственную отсталость, ассоциирующуюся с нелеченным классическим дефицитом ФАГ. Через некоторое время даже при оптимальном лечении могут манифестировать малозаметные интеллектуальные и нейропсихиатрические проблемы. В дополнение к этому, пациенты, которые получали лечение с первых недель жизни посредством достижения хорошего метаболического контроля, но которые утратили этот контроль в более позднем детском возрасте или во взрослой жизни, могут испытывать обратимые и необратимые нейропсихиатрические последствия. Даже взрослые пациенты с тяжелой умственной отсталостью, у которых дефицит ФАГ был поздно диагностирован, демонстрируют улучшение в своем поведении при снижении уровней фенилаланина в кови. Беременность представляет особенную проблему у женщин с дефицитом ФАГ; высокие уровни фенилаланина являются токсичными для мозга развивающегося плода и, наряду с другими тератогенными эффектами приводят к четко выраженному синдрому материнской ФКУ.

Дефицит ФАГ является аутосомно-рецессивным заболеванием. Ген локализуется на хромосоме 12q23.1. Было описано более чем 500 различных мутаций в гене ФАГ; большинство из них являются точечными мутациями, но также наблюдались делеции, дупликации и инсерции. Большинство миссенс-мутаций приводят к патологическому складыванию белка ФАГ, повышенному обмену белка и/или снижению его активности. Хотя корреляции генотип-фенотип не являются совершенными, не вызывает сомнений, что генотип является наилучшим клинически доступным предиктором тяжести дефицита ФАГ; у детей одних родителей наблюдается тенденция к наличию подобных степеней дефицита этого фермента и подобной толерантности к фенилаланину в диете. У сложных гетерозигот менее тяжелая мутация имеет тенденцию определять клиническую тяжесть заболевания.Дефицит ФАГ довольно распространен у людей кавказской расы, у которых общая частота этого заболевания составляет 1 на 10 000 родившихся живыми;заболевание особенно распространено в Ирландии и Турции, где частота составляет соответственно 1 на 4500 и 1 на 2600.

СНР И ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ТЕСТЫ

Скрининг новорожденных

С разработкой теста ингибирования бактериального роста, с помощью которого определяли фенилаланин в крови на основании образцов крови, собранных на отрезках фильтровальной бумаги, стало возможным организовать программы по определению дефицита ФАГ у новорожденных. В настоящее время скрининг проводится, используя метод тандемной масс-спектрометрии.Повышенные концентрации фенилаланина в пятнах крови возможно количественно определить уже через 24 часа после рождения, а концентрации тирозина можно использовать, чтобы рассчитать соотношение фенилаланин:тирозин. Между дефицитом ФАГ и генерализованной аминоацидемией можно провести различие посредством количественного определения дополнительных аминокислот в скрининговой панели. Как компонент скрининга новорожденных относительно множественных врожденных ошибок метаболизма тандемная масс-спектрометрия, которая используется для выявления дефицита ФАГ, ассоциируется с хорошим соотношением стоимость-эффективность.

Хотя скрининг новорожденных с применением тандемной масс-спектрометрии является намного более точным в плане определения концентрации фенилаланина в крови, чем более старые методы скрининга, выявление повышенного уровня фенилаланина является неспецифическим и не указывает окончательно, что в наличии дефицит ФАГ. Большинство лабораторий, принимающих участие в СНР, определяют свои собственные предельные уровни, выше которых тест рассматривается как положительный и пациент в таком случае требует дальнейшей оценки. Международная база данных, в которую поступают результаты из 133 лабораторий, сообщает о среднем предельном уровне для фенилаланина 130 мкмоль/л (диапазон значений 65–234 мкмоль/л) и патологическим считается соотношение фенилаланин:тирозин >3.Выявление повышенных уровней должно стать триггером для дальнейшей оценки и такая оценка должна включать тесты, позволяющие идентифицировать дефекты синтеза или регенерации ВН4.

Диагностические тесты

Анализ аминокислот в плазме является стандартным методом для подтверждения повышенного уровня фенилаланина у новорожденных, у которых получен положительный результат при СНР. Образцы крови на анализ в типичных случаях берутся до того, как инициирована рестрикция фенилаланина в диете. При анализе проводят количественное определение фенилаланина, соотношения фенилаланин:тирозин и определяют полный профиль аминокислот. Результаты относительно СНР получают через несколько дней, после этого у новорожденных с подозрением на дефицит ФАГ проводят повторное определение концентрации фенилаланина в плазме.

Тестирование относительно дефицита кофактора

Оценка синтеза и регенерации ВН4 должна проводиться у всех новорожденных, у которых при СНР выявлены повышенные уровни фениаланина. Птерины должны измеряться в моче или крови.Поскольку при этом не будут выявляться все нарушения метаболизма тетрагидробиоптерина, нужно измерить дигидроптерин редуктазу в эритроцитах после получения образца цельной крови на фильтровальной бумаге. Количественный анализ неоптерина и биоптерина в моче может подтвердить результаты, полученные на образцах крови на фильтровальной бумаге.В наличии имеются референтные показатели для различных возрастных групп.Патологические уровни птерина и патологические соотношения должны стать триггером тестирования ферментов относительно возможных дефицитов: GTP-циклогидролазы, 1,6-пирувойл-тетрагидробиоптерин синтетазы, дигидроптеридин редуктазы или птерин карбиноламин-4альфа-дегидратазы. В дополнение к этому, имеются также другие дефекты на пути генерации/регенерации птерина, которые не манифестируются повышенным уровнем фенилаланина и их невозможно выявить в настоящее время при СНР.

Активность ФАГ

Активность фермента при дефиците ФАГ можно определить лишь в ткани печени или почки, поэтому такой тест не выполняется с целью скрининга или диагностики дефицита ФАГ.

Генотипирование

Ген ФАГ у человека локализуется в хромосоме 12q23.1, он простирается на 100 kb и состоит из 13 эксонов. Лишь приблизительно 25% генотипов ФАГ у человека являются гомоаллельными, в результате чего сложно выполнять корреляции генотип/фенотип. Было описано свыше 600 мутаций. Дефицит ФАГ является мультифакториальным расстройством, при котором требуется как экспозиция к фенилаланину в диете, так и генетический недостаток активности ФАГ. Индивидуумы с подобными мутантными генотипами ФАГ могут иметь несопоставимые фенотипы. Тем не менее, специфический генотип ФАГ в индивида все же является основной детерминантой метаболического фенотипа. Анализ мутации должен выполняться для всех младенцев с повышенным уровне фенилаланина в крови для получения информации, которая может повлиять на степень ограничения фенилаланина в диете и вероятность ответа на лечебное применение кофактора (ВН4; сапроптерин), при этом все результаты должны отсылаться в базу данных ФАГ.

Ключевые моменты

  • СНР относительно дефицита ФАГ в настоящее время проводится в США преимущественно с помощью тандемной масс-спектрометрии.

Рекомендации

  • Количественное определение аминокислот в крови должно выполняться как составная часть диагностического тестирования после получения положительного результата при СНР;
  • Дополнительное тестирование необходимо для определения причины повышенного уровня фенилаланина в крови и должно включать анализ метаболизма птерина;
  • Генотипирование ФАГ показано для улучшенного планирования терапии.

ИНИЦИАЦИЯ ТЕРАПИИ

Инициировать лечение ФКУ нужно как можно раньше, предпочтительно в пределах первой недели жизни, при этом ставят цель, чтобы уровень фенилаланина в крови находился в лечебном диапазоне в пределах первых 2 недель жизни. После установления диагноза уровень фенилаланина в крови должен быть снижен и достигнуть желаемого лечебного диапазона настолько быстро, насколько это возможно. В зависимости от начальных уровней фенилаланина в крови фенилаланин может быть исключен из диеты, пока его уровни в крови не достигнут лечебного диапазона после инициации и титрации диеты с ограничением фенилаланина.Кормление грудью часто возможно в комбинации с применением медицинской формулы. Ранняя инициация лечения требует быстрого проведения СНР, наблюдения в динамике и диагностических тестов; открытого общения между семьей и врачом первичного звена; а также доступа к соответствующей специализированной помощи.

Младенцы, у которых уровни фенилаланина в крови превышают 600 мкмоль/л, требуют назначения лечения.Во многих лечебных центрах Северной Америки в настоящее время лечение инициируют при уровне фенилаланина в крови 360 мкмоль/л или выше; однако доказательства, касающиеся клинических исходов у нелеченных пациентов с уровнями фенилаланина в крови между 360 и 600 мкмоль/л, противоречивы, в некоторых исследованиях продемонстрированы нормальные клинические исходы, а в других — незначительные нейрокогнитивные дефициты. Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы принимать информированные решения относительно назначения лечения индивидуумам с уровнями фенилаланина в крови, которые находятся в этой категории. Принимая во внимание потенциальный риск возникновения нейрокогнитивных последствий, рекомендуют назначать лечение младенцам, у которых стабильно поддерживаются уровни фенилаланина в крови >360 мкмоль/л; это делают после соответствующего обсуждения всех вопросов с родителями. Хотя порог возникновения нежелательных эффектов повышенных уровней фенилаланина в крови не был научно подтвержден, не рекомендуется назначать лечение младенцам, у которых уровни фенилаланина в крови находятся между 120 и 360 мкмоль/л, однако за такими пациентами нужно наблюдать на протяжении первых 2 лет жизни (как минимум), чтобы убедиться, что уровни фенилаланина не повышаются при более высоком потреблении протеинов. Если лечение не требовалось до достижения возраста 2 лет, после этого достаточно проводить мониторинг ежегодно или каждые 2 года для последующей оценки.

ДИЕТОТЕРАПИЯ

Потребности в нутриентах при дефиците ФАГ

Диетотерапия с ограничением потребления фенилаланина остается основой терапии дефицита ФАГ, и целью является снижение потребления природных белков и замена их источником протеина (смесь аминоксислот), в котором отсутствует фенилаланин. Контроль такого лечения должны обеспечивать опытный врач, понимающий суть нарушений метаболизма, и команда диетологов. Младенцы, у которых впервые диагностирован дефицит ФАГ, должны наблюдаться в клинике и у них часто контролируют уровни фенилаланина в крови, пока они не будут стабилизированы. Поскольку продукты, которые потребляются в норме как источник протеина, содержат другие необходимые нутриенты, важно, чтобы диета, модифицированная относительно дефицита ФАГ, обеспечивала все другие нутриенты, необходимые для нормального роста и поддержания здоровья. Референтное потребление отдельных компонентов с диетой в общей популяции модифицировано для индивидуумов с дефицитом ФАГ, для которых добавлены специфические рекомендации относительно потребления фенилаланина, тирозина и протеина (таблица). Широкий диапазон, который представлен для потребления фенилаланина, отображает влияние многих факторов на потребности в нем, включая остаточную активность фермента при дефиците ФАГ, возраст пациента, скорость его роста, чувствительность к лечению сапроптерином и т. п. Во всех случаях уровень фенилаланина в крови является окончательной детерминантой при модификации потребления фенилаланина с диетой.

Таблица. Рекомендованное GMDI/SERC потребление
фенилаланина, тирозина и протеина для индивидуумов с дефицитом ФАГ

Возраст ФЕН (мг/день) ТИР (мг/день) Протеина (г/кг)
Младенцы и дети в возрасте <4 летb
От 0 до <3 месяцевс 130–430 1100–1300 3–3,5
От 3 до <6 месяцев 135–400 1400–2100 3–3,5
От 6 до <9 месяцев 145–370 2500–3000 2,5–3
От 9 до <12 месяцев 135–330 2500–3000 2,5–3
От 1 года до <4 летd 200–320 2800–3500 ≥30
От 4 лет до зрелого возрастае
От 4 лет до зрелого возраста 200–1100е 4000–6000 120–140% от ТЕП для возрастаf
Беременность/лактацияg
Триместр 1 265–770 6000–7600 ≥70
Триместр 2 400–1650 6000–7600 ≥70
Триместр 3 700–2275 6000–7600 ≥70
Лактацияк 700–2275 6000–7600 ≥70

GMDI — Genetic Metabolic Dietitians International; SERC, Southeast Regional Newborn Screening and Genetics Collaborative; ФАГ — фенилаланин гидроксилаза; ФЕН — фенилаланин; ФКУ — фенилкетонурия; ТЕП — требуемое ежедневное потребление.

аРекомендации относительно протеина для индивидуумов, потребляющих медицинские продукты, состоящие из аминокислот, но без ФЕН, как часть их источника протеинов. bРекомендованное потребление для младенцев и детей в возрасте <4 лет представлено для индивидуумов с тяжелой формой дефицита ФЕН, которые получают лечение одной лишь диетой, ограниченной относительно ФЕН. Рекомендации относительно энергии и потребления жидкости не отличаются от нормальной популяции. сПотребности в ФЕН для недоношенных младенцев с дефицитом ФАГ могут быть более высокими. dТолерантность к ФЕН как обычно стабильна до достижения 2–5-летнего возраста, поскольку потребности в ФЕН основываются на комбинации размера (увеличивается с возрастом) и скорости роста (уменьшается с возрастом). Для каждого индивидуального пациента потребление ФЕН корректируют, основываясь на частом мониторинге уровня ФЕН в крови. еДиапазон потребления ФЕН представлен для всего спектра дефицита ФАГ (от легкого до тяжелого). fРекомендованное потребление протеина больше, чем ТЕП, поскольку это необходимо для поддержания нормального роста при дефиците ФАГ. gРекомендации несколько выше для беременных женщин в возрасте ≤19 лет. кРекомендуется, чтобы для всех женщин потребление нутриентов на протяжении лактации было таким же, как на протяжении третьего триместра беременности.

Медицинские продукты, которые применяются при дефиците ФАГ

За исключением лишь самых легких форм дефицита ФАГ для достижения более низких уровней фенилаланина в крови нужно настолько ограничить природную диету в фенилаланине (и протеине), что в результате будет недостаточно протеина, чтобы поддержать нормальный рост и здоровье ребенка. Поэтому пациент должен потреблять дополнительно специальные медицинские продукты, состоящие из аминокислот, но без фенилаланина, для обеспечения потребностей в протеине, калориях и других нутриентах. Модифицированные продукты с низким содержанием протеина и медицинские питательные напитки, не содержащие фенилаланина, жизненно необходимы для пациентов с дефицитом ФАГ и должны рассматриваться как лекарства. Специально модифицированные медицинские продукты, содержащие смесь аминокислот, но без фенилаланина, на протяжении многих лет были основой диетотерапии дефицита ФАГ и они созданы таким образом, чтобы соответствовать установленным потребностям в диетических компонентах, а также индивидуальным потребностям и предпочтениям пациента (например, вкус и консистенция). Гликомакропептид, являющийся природным побочным продуктом процесса изготовления сыра, имеет очень низкое содержание фенилаланина, поэтому недавно были разработаны несколько медицинских продуктов с использованием гликомакропептида как источника протеинов.Доступность самых разнообразных медицинских продуктов дает пациентам и их опекунам большой выбор, облегчающий комплаенс с ограничением в диете фенилаланина; однако выбор медицинских продуктов может также оказывать влияние на состояние питания пациента, поэтому необходим тщательный мониторинг.

Модифицированные продукты с низким содержанием протеина являются еще одной категорией медицинских продуктов, которые имеют важное значение в диетотерапии дефицита ФАГ, так как они являются важным источником калорий и обеспечивают насыщаемость пациентов, получающих низкопротеиновую диету и продукты без фенилаланина. Многие из этих продуктов, например, выпечка и макароны приготовлены из крахмала (а не как обычно из муки), полученного из пшеницы и других зерновых с целью снижения содержания протеина (и фенилаланина). Модифицированные продукты з низким содержанием протеина, которые имитируют продукты с более высоким содержанием протеина, помогают увеличить разнообразность продуктов питания, а также нормализовать внешний вид диеты с низким содержанием фенилаланина. Доступ к таким продуктам с низким содержанием протеина составляет определенную проблему, поскольку они более дорогие, чем немодифицированные продукты с более высоким содержанием протеина и их стоимость не всегда покрывают страховые компании.

Цели и мониторинг терапии

Манипуляции с диетой, которые необходимы для поддержания соответствующих уровней фенилаланина в крови, требуют частых коррекций, чтобы диета соответствовала скорости роста пациента, возрасту, а также возможным коморбидным состояниям. Важно проводить мониторинг уровней фенилаланина и тирозина в крови, а также убеждаться в том, что диета соответствует другим питательным потребностям. Особенно важно, чтобы было обеспечено достаточное потребление необходимых для организма жирных кислот и витаминов/минералов, поскольку потребляемые медицинские продукты могут не содержать достаточных количеств указанных компонентов для индивидуального пациента.

Уровни фенилаланина в крови должны поддерживаться у всех пациентов в диапазоне 120–360 мкмоль/л. В настоящее время не имеется доказательств того, что необходимо добиваться нормализации уровней фенилаланина в крови, но уровни в диапазоне 60–120 мкмоль/л не должны рассматриваться как “слишком низкие”, особенно у пациентов, у которых потребление фенилаланина строго не ограничено. Адекватный мониторинг уровней фенилаланина в крови у таких пациентов должен устранить какой-либо потенциальный риск, ассоциирующийся с пролонгированными низкими уровнями фенилаланина в крови (<30 мкмоль/л). Уровни фенилаланина в крови варьируют в зависимости от используемого аналитического метода; поэтому при сравнении показателей на протяжении длительного периода времени важно учитывать применяемый метод определения фенилаланина. Младенцы, у которых впервые диагностировано заболевание, должны часто доставляться в клинику для мониторинга уровней фенилаланина и тирозина, пока уровни фенилаланина не стабилизируются. Впоследствии нужно проводить мониторинг уровней фенилаланина в крови по крайней мере еженедельно до достижения возраста 1 года, и частота определения фенилаланина должна увеличиваться в периоды быстрого роста, а также в периоды, когда меняется диета, например, введение в рацион питания твердых продуктов. После 1 года и до достижения возраста 12 лет в большинстве случае достаточно определять фенилаланин 1 раз в 2 недели или 1 раз в месяц. У подростков и взрослых, которые стабильны и хорошо контролируются, достаточно выполнять тестирование ежемесячно. В случаях, когда формальная оценка состояния питания указывает на субоптимальную диету или наблюдается слишком большая зависимость от медицинских продуктов, нужно рассмотреть возможность определения аминокислот в плазме (полная панель), транстиретина, альбумина, общего анализа крови с формулой, ферритина, 20-ОН витамина D, витамина В12, незаменимых жирных кислот в эритроцитах, микроэлементов (цинк, медь и селен), витамина А, обширной метаболической панели и фолиевой кислоты. Минерализация костей может быть субоптимальной вследствие низкого потребления кальция (ограничение природных молочных продуктов при использовании низкопротеиновой диеты). Рентгеновская абсорбциометрия в настоящее время не используется рутинно для мониторинга плотности костной ткани у таких пациентов.

ФАРМАКОТЕРАПИЯ

В 2007 году FDA одобрила первый фармакологический препарат для лечения дефицита ФАГ, сапроптерина дигидрохлорид. Сапроптерин (Kuvan, BioMarin Pharmaceutical, Novato, CA) является синтетической формой природного кофактора, тетрагидробиоптерина. Хотя у них и не имеется дефицита эндогенного тетрагидробиоптерина, некоторые пациенты с дефицитом ФАГ, у которых имеется остаточная активность фермента, отвечают на назначение сапроптерина повышением метаболизма фенилаланина с превращением его в тирозин. Механизм, посредством которого усиливается остаточная активность ФАГ не известен, но есть предположения, что ВН4 может выступать в роли фармакологического сопровождающего, улучшая процесс складывания и повышая стабильность мутантного протеина. Приблизительно 25–50% пациентов с дефицитом ФАГ отвечают на лечение сапроптерином.С наибольшей вероятностью отвечают пациенты с легким дефицитом ФАГ, поскольку для функционирования сапроптерина требуется наличие некоторых стабильных белков; тем не менее, был идентифицирован положительный ответ на лечение даже у пациентов, у которых имелся полный дефицит ФАГ. Определенный генотип может быть предиктором ответа на сапроптерин, однако в настоящее время не выявлена идеальная корреляция генотип-фенотип.Поэтому, каждый пациент с дефицитом ФАГ должен получить пробное лечение сапроптерином, чтобы оценить его индивидуальный ответ на лечение, за исключением тех, которые имеют две нулевые мутации в положении trans.

Сапроптерин назначается как обычно один раз в день в дозе 5–20 мг/кг. Чаще всего для инициации лечения и поддерживающей терапии применяется доза 20 мг/кг. При проведении клинических исследований не были идентифицированы серьезные побочные эффекты сапроптерина. Перед тем, как инициировать рутинное лечение сапроптерином, нужно провести тест, чтобы определить, или пациент отвечает на лечение.В Европе такое тестирование обычно выполняется после установления диагноза, однако в США такая практика отсутствует. Если тестирование выполняется в раннем младенческом возрасте, рекомендуют сначала снизить уровни фенилаланина в крови до 480–600 мкмоль/л. Сапроптерин использовался для лечения пациентов в возрасте до 4 лет с дефицитом ФАГ, а также у пациентов с дефектами синтеза биоптерина. Ответ на лечение сапроптерином обычно определяют посредством измерения исходного уровня фенилаланина в крови в тот день, когда инициирован медикамент (исходный уровень), после этого пациенту вводится ежедневно препарат в дозе 20 мг/кг. Далее с регулярными интервалами дополнительно измеряют уровень фенилаланина в крови, как правило через 24 часа, 1 неделю, 2 недели, и иногда также через 3 и 4 недели. Тестирование при дозах <20 мг/кг может недооценить частоту ответа на лечение и поэтому не рекомендуется. У респондеров ожидается существенное снижение уровня фенилаланина в крови сразу после инициации лечения при условии, что диета остается стабильной на протяжении периода тестирования. Необходимо клиническое суждение для того, чтобы определить, что представляет собой существенное или благоприятное снижение в индивидуального пациента, но в литературе часто цитируется показатель 30% как доказательство эффективного снижения уровня фенилаланина в крови. У большинства пациентов, ответивших на применение сапроптерина, отмечается быстрое снижение уровня фенилаланина в крови, но иногда отмечается период замедления реакции на препарат в 2–4 недели. Пациенты с исходным уровнем фенилаланина возле нижней границы лечебного диапазона (180 мкмоль/л или ниже) редко демонстрируют существенное снижение уровня фенилаланина, даже если они отвечают на лечение сапроптерином. У таких пациентов ответ на лечение определяют, добавляя поэтапно фенилаланин к диете, чтобы определить, достигается ли повышение толерантности к фенилаланину, то есть поддерживаются ли низкие уровни фенилаланина в крови при увеличении его количества в диете.Улучшение нейропсихиатрических симптомов или повышение толерантности к фенилаланину без снижения его уровня в крови в любого пациента является достаточным оправданием для продолжения терапии. Для пациентов, которые способны поддерживать уровни фенилаланина в крови в желаемом диапазоне при помощи одной лишь диетотерапии, основная польза от лечения сапроптерином состоит в том, что этот препарат позволяет увеличить количество протеина в диете и толерантность к фенилаланину у респондеров, а это позволяет включить больше природного протеина в диету. У некоторых пациентов это позволяет существенно увеличить количество фенилаланина в диете (в два-три раза по сравнению с исходным уровнем), при этом повышается качество жизни. Для большинства пациентов, ответивших на лечение сапроптерином, польза от лечения оправдывает долгосрочную терапию этим препаратом.

Большие нейтральные аминокислоты (БНАК) были предложены для лечения дефицита ФАГ, основываясь на их способности блокировать всасывание фенилаланина (который является большой нейтральной аминокислотой) из кишечника и его проникновение через гематоэнцефалический барьер. В единственном клиническом исследовании было продемонстрировано снижение уровня фенилаланина в крови приблизительно на 40% после замещения стандартных медицинских продуктов с низким содержанием фенилаланина медицинскими продуктами, которые были дополнены БНАК в дозе 0,5 или 1,0 г/кг веса тела.Необходимо провести более масштабные исследования, чтобы подтвердить эту находку, продемонстрировать влияние лечения на симптомы, не связанные с уровнем фенилаланина в крови, а также определить долгосрочную безопасность такого лечения. Лечение БНАК в настоящее время ограничено старшими пациентами (подростками и взрослыми), такое лечение не должно применяться у беременных женщин, поскольку очень ограничено наше понимание эффектов БНАК на рост плода и развитие у плода центральной нервной системы. Кроме того, БНАК противопоказаны в виде монотерапии у беременных женщин, поскольку такое лечение не снижает достаточно уровень фенилаланина в крови до того диапазона, который является безопасным для развития плода.

Вполне вероятно, что и другие фармакологические агенты в будущем станут доступными для лечения ФКУ. Ближе всего к клиническому использованию находится PEG-PAL (полиэтиленгликоль-конъюгированная фенилаланин аммиак лиаза), препарат вошел в 3 фазу клинических исследований в 2013 году. Имеются предварительные данные, что препарат эффективно снижает уровни фенилаланина в крови даже у пациентов, которые потребляют диету без ограничений. Препарат вводится ежедневно в виде подкожной инъекции и он метаболизирует фенилаланин в крови посредством механизма, независимого от ФАГ и, таким образом, теоретически должен быть эффективен в любого пациента с дефицитом ФАГ. В исследовании 2 фазы было сообщено о возникновении иммунологических реакций. Фенилаланин аммиак лиаза является бактериальным ферментом, который вызывает деградацию фенилаланина до трансциннамовой кислоты; трансциннамовая кислота и ее окончательный продукт бензоевая кислота конъюгируются с глицином и выводятся с мочой.

В будущем лечение дефицита ФАГ будет индивидуализировано с помощью различных медикаментов и альтернативных медицинских продуктов, которые позволят сконструировать оптимальное лечение. Первичной целью терапии должно быть снижение уровня фенилаланина в крови и любые вмешательства, включая медикаменты или комбинированные методы лечения, позволяющие достичь этой цели в индивидуального пациента без других негативных последствий, должны рассматриваться как соответствующая терапия. Вторичные цели лечения должны включать улучшение толерантности к фенилаланину в диете, ослабление симптомов и улучшение качества жизни. Эффекты адъювантной терапии на толерантность к фенилаланину требуют постоянного тщательного клинического и лабораторного мониторинга.

Ключевые моменты

  • Сапроптерин является в настоящее время единственным одобренным FDA медикаментом для лечения дефицита ФАГ и этот препарат может быть полезным в снижении уровней фенилаланина у пациентов, ответивших на лечение;
  • Опыт применения сапроптерина у пациентов в возрасте до 4 лет ограничен;
  • Возможный ответ на лечение сапроптерином невозможно точно предсказать по генотипу и, таким образом, ответ должен документироваться посредством формального тестирования.

Рекомендации

  • Любая комбинация методов лечения, позволяющая добиться более низкого уровня фенилаланина у конкретного пациента, является подходящей; методы лечения могут комбинироваться и лечение каждого пациента должно быть индивидуализировано;
  • Снижение уровня фенилаланина в крови, увеличение толерантности к фенилаланину в диете или улучшение клинических симптомов — все перечисленное является валидными показаниями к продолжению терапии.

ПОЖИЗНЕННОЕ ЛЕЧЕНИЕ

В наличии имеются сильные доказательства, свидетельствующие в поддержку того, что лечение и поддержание метаболического контроля на протяжении всей жизни необходимы для оптимального функционирования пациентов с дефицитом ФАГ. Хотя выраженная степень снижения интеллекта не возникает у пациентов, у которых заболевание хорошо контролируется во младенчестве и детском возрасте, в более поздних периодах жизни при ослаблении контроля уровня фенилаланина могут развиваться разнообразные нежелательные нейрокогнитивные и психиатрические исходы, включая дефициты исполнительного функционирования и психиатрические симптомы, такие как тревога, депрессия и фобии.Такие более поздние эффекты могут приводить к инвалидизации либо снижать общий образовательный уровень и социоэкономический статус. Кроме того, возникновение таких симптомов серьезно осложняет возврат к метаболическому контролю у пациента с дефицитом ФАГ, поскольку приверженность к лечению требует ежедневного планирования и организации, а это в свою очередь зависит от интактного исполнительного функционирования. Поэтому рекомендуют поддерживать у пациентов метаболический контроль также после их перехода в период взрослой жизни. Поскольку клинический спектр дефицита ФАГ широкий и потребности пациентов существенно варьируют на протяжении их жизни, важно, чтобы лечение было индивидуализировано для каждого пациента.

Раньше допускалась либерализация диеты, ограниченной относительно фенилаланина, и релаксация контроля уровня фенилаланина в крови. Но после того, как было накоплено большее количество информации относительно эффектов повышенных уровней фенилаланина на функцию мозга, такая практика не является больше приемлемой.В этих рекомендациях мы делаем акцент на том, что уровни фенилаланина в крови должны поддерживаться в диапазоне 120–360 мкмоль/л у пациентов всех возрастных групп. Хотя опубликованные доказательства вреда, ассоциирующегося с поддержанием при лечении уровней фенилаланина в крови в диапазоне 360–600 мкмоль/л, не являются последовательными, также не имеется убедительных доказательств, что такие уровни не оказывают нежелательного клинического эффекта. Также неизвестно, или взрослые, у которых без ограничения фенилаланина в диете уровни фенилаланина в крови находятся в диапазоне 360–600 мкмоль/л, требуют лечения. С улучшением лечения дефицита ФАГ и появлением большего выбора в плане имеющихся в наличии методов лечения, что позволяет легче снижать уровни фенилаланина в крови, нашей целью должен быть пожизненный контроль уровня фенилаланина в крови для следующей генерации пациентов с этим состоянием.

Пациенты с дефицитом ФАГ, которые получали лечение в раннем периоде жизни, но у которых такое лечение было прекращено, представляют собой серьезную клиническую дилемму. Многие из этих пациентов давно потеряли контакт с соответствующей клиникой, а некоторые из них даже не осознают, что они имеют заболевание, для которого рекомендуется пожизненное лечение. Индивидуумы с этой патологией могут иметь крайне ограниченное понимание природы дефицита ФАГ и у них отсутствуют знания о прогрессе, достигнутом в диетотерапии, и о наличии фармакологических методов лечения. У них также могут иметься существенные нейрокогнитивные дефициты и они могут не осознавать, что эти проблемы связаны с диагнозом дефицита ФАГ. Мы предлагаем в этих рекомендациях, чтобы клиники делали усилия в плане возобновления контакта с этими “амбулаторными пациентами” и убеждали их возобновить лечение.

Пациенты, у которых поздно было начато лечение дефицита ФАГ и у которых имеется тяжелое когнитивное нарушение, также представляют собой специфическую дилемму. Хотя маловероятно, что будет выявлено улучшение в когнитивных способностях, даже если посредством диетотерапии успешно снизить уровни фенилаланина в крови, имеются анекдотические доказательства, указывающие на то, что пациенты могут демонстрировать бихевиоральные улучшения, а также улучшение психиатрической симптоматики и контроля судорог.Поэтому пробное лечение оправдано у таких пациентов. Если имеется такая возможность, можно провести тест ответа на сапроптерин в тот период, когда пациент получает диету без ограничения фенилаланина. Если не было продемонстрировано ответа на этот препарат либо если предпочтение было отдано диетотерапии, следует вводить поэтапные изменения в диету, пока уровень фенилаланина в крови не будет находиться в желаемом диапазоне. Рекомендуют проводить лечение минимум на протяжении 6 месяцев с мониторингом уровня фенилаланина в крови и под тщательным наблюдением членов семьи либо опекунов. Возможность прекращения лечения должна рассматриваться в том случае, если после этого промежутка времени не было выявлено положительных изменений.

У девочек и женщин, у которых лечение не было инициировано, но у которых имеется персистентное повышение уровней фенилаланина в крови (в диапазоне 360–600 мкмоль/л), должен проводиться мониторинг и они должны получать необходимую информацию, поскольку лечение должно быть назначено до возникновения беременности и на протяжении последней. Чтобы избежать истощения, пациентка должна регулярно посещать клинику, где ей помогут инициировать диету и назначат медицинские продукты в ожидании беременности.

Ключевые моменты

  • Пациенты, которые прекратили лечение, вероятно испытают нейропсихологическое улучшение после возобновления терапии;
  • Пациенты, у которых поздно начали лечить дефицит ФАГ либо лечение вообще не было начато, могут получить пользу от инициации терапии.

Рекомендации

  • Лечение дефицита ФАГ должно быть пожизненным у пациентов, у которых без лечения уровень фенилаланина в крови превышает 360 мкмоль/л;
  • У пациентов всех возрастных групп рекомендуют поддерживать при лечении уровень фенилаланина в крови в диапазоне 120–360 мкмоль/л.

ДЕФИЦИТ ФАГ У МАТЕРИ

Успешное внедрение в клиническую практику СНР относительно дефицита ФАГ привело к улучшению клинических исходов, а это, в свою очередь, привело к увеличению числа женщин с этим расстройством, которые рождают детей. Повышенные уровни фенилаланина у матери оказывают на развивающийся плод физикальные и когнитивные тератогенные эффекты (синдром материнской ФКУ), которые включают микроцефалию, замедление роста плода, врожденные пороки сердца, несемейные черты лица и умственная инвалидизация.С момента идентификации синдрома материнской ФКУ высказывалось беспокойство относительно той степени, до которой неадекватное лечение матерей может нивелировать положительные социальные и экономические эффекты ранней идентификации этого расстройства посредством СНР.Приблизительно 65% матерей с дефицитом ФАГ неадекватно контролируют уровень фенилаланина в крови до 8 недель гестации.

Клинические черты

Умственная инвалидизация является наиболее последовательной чертой синдрома материнской ФКУ, поскольку возникает у >90% детей, которые родились у женщин, никогда не контролировавших уровень фенилаланина в крови на протяжении беременности. Данные из исследования синдрома материнской ФКУ, которые были собраны организацией AHRQ, позволили идентифицировать пороговый уровень фенилаланина в крови матери (360 мкмоль/л), выше которого наблюдается линейная взаимосвязь между уровнем фенилаланина в матери и снижением когнитивных исходов у отпрысков. Появляется все больше доказательств наличия негативных бихевиоральных исходов, включая экстернализированное поведение, у детей, родившихся у женщин с субоптимальным контролем фенилаланина в крови на протяжении беременности.Микроцефалия является наиболее распространенной мальформацией плода, ассоциирующейся с повышенными уровнями фенилаланина у материна протяжении гестации. Частота возникновения микроцефалии возрастает до 5–18%, если контроль уровня фенилаланина достигнут до 10-й недели гестации, но этот показатель стабильно повышается до 67%, если контроль уровня фенилаланина не достигнут до 30-й недели гестации.Повышенный риск возникновения врожденных пороков сердца связан со временем развития сердца у плода и временем достижения контроля уровня фенилаланина у матери. Поскольку сердце плода развивается до 8–10 недели гестации, стабильно повышенные уровни фенилаланина у матери (>600 мкмоль/л) на протяжении ранней гестации ассоциируются с повышенным риском возникновения этой мальформации между 8 и 12%. Риск возникновения врожденных пороков сердца может также повышаться вследствие низкого потребления протеина и дефицита витамина В12. Частота задержки внутриутробного развития плода не повышается, если контроль уровня фенилаланина в матери достигнут до 10-й недели гестации; однако частота ее повышается, если контроль уровня фенилаланина достигнут в более позднем периоде гестации.

Дополнительного внимания требуют женщины с дефицитом ФАГ, которые на протяжении своей жизни плохо контролировали уровень фенилаланина в крови. Более низкий показатель IQ у матери (<85) ассоциируется с более поздним достижением контроля уровня фенилаланина в периоде гестации и худшими клиническими исходами для плода, однако при достижении оптимального контроля уровня фенилаланина у матери независимо от показателя ее IQ клинические исходы для плода улучшаются.

Ключевые моменты

  • Развитие плода является оптимальным, когда уровни фенилаланина у матери составляют <360 мкмоль/л до зачатия ребенка;
  • Наблюдается линейная взаимосвязь между уровнями фенилаланина у матери, превышающими 360 мкмоль/л на протяжении гестации, и снижением показателя IQ у ребенка;
  • Повышенные уровни фенилаланина в крови матери в первые 8–10 недель гестации ассоциируются с повышенным риском возникновения врожденного порока сердца и замедленным ростом плода.

Рекомендации

  • Рекомендуют достигать уровней фенилаланина у матери до зачатия ребенка <360 мкмоль/л.

Контроль состояния на протяжении беременности

Фенилаланин транспортируется через плаценту и в результате уровни его у плода превышают уровни фенилаланина у матери. Современные данные поддерживают целевые уровни фенилаланина у матери в диапазоне 60–360 мкмоль/л, хотя в международных рекомендациях предлагается поддерживать уровень фенилаланина <240 мкмоль/л.Хотя в исследованиях было продемонстрировано, что даже такие низкие уровни фенилаланина как 100 мкмоль/л являются безопасными на протяжении гестации, сохраняется определенная обеспокоенность, что персистентно низкие уровни фенилаланина у матери, особенно на протяжении второго и третьего триместров могут ассоциироваться с повышенным риском задержки внутриутробного развития плода. Нежелательные эффекты повышенного уровня фенилаланина у матери на развивающийся плод оправдывают повышенное внимание и вмешательство на протяжении гестации, при этом акцент делается на оптимальном контроле до зачатия ребенка. Женщины, которые забеременели без соответствующего контроля уровня фенилаланина, нуждаются в существенной поддержке, чтобы быстро достичь оптимальных уровней фенилаланина. Это может требовать интенсивного вмешательства, включая госпитализацию, чтобы инициировать диетотерапию. Не все медикаменты и медицинские продукты, доступные для использования в индивидуумов с дефицитом ФАГ, подходят для использования на протяжении беременности. Если говорить специфически, БНАК не должны использоваться на протяжении беременности, поскольку они не снижают прогнозировано уровни фенилаланина в крови матери. Сапроптерин является медикаментом из класса С и может использоваться на протяжении беременности, если негативные эффекты от его неприменения превышают его потенциальные побочные эффекты. Не имеется доказательств ассоциированной с сапроптерином тератогенности или нежелательных эффектов на беременность, при этом увеличивается число отдельных сообщений об успешных исходах беременности при использовании этого препарата. Принимая во внимание известные негативные эффекты повышенного уровня фенилаланина у матери на клинические исходы беременности, мы советуем в наших рекомендациях, чтобы женщины, принимавшие сапроптерин до беременности, оставались на этом медикаменте, а женщинам, которые не принимали этот препарат до беременности, но могут получить от него пользу, предлагали лечение сапроптерином на протяжении беременности. В идеале реакцию на лечение сапроптерином нужно проверить до возникновения беременности, чтобы избежать колебаний уровней фенилаланина в крови матери, а также учитывая сложность интерпретации такой реакции на протяжении беременности.

Беременным женщинам с дефицитом ФАГ должна оказываться вся рутинная пренатальная помощь. Повышенные уровни фенилаланина у матери не оказывают влияния на ценность рутинных сывороточных скрининговых тестов относительно других патологических состояний. Нужно проводить мониторинг роста плода на протяжении всей гестации. Рекомендуют проводить ультразвуковое исследование плода в ранние периоды гестации, поскольку имеется риск задержки внутриутробного развития плода в более поздние периоды, а также возможность развития микроцефалии. Также рекомендуется скрининговое ультразвуковое исследование относительно аномалий плода. Эхокардиографическое исследование сердца плода должно выполняться на 18–22 неделях гестации. Потребности матери в фенилаланине существенно изменяются на протяжении гестации, поэтому нужно часто определять его уровень в крови и корректировать диету. Следует избегать чрезмерного ограничения диеты у матери, поскольку неадекватное потребление протеина и калорий может способствовать повышению уровней фенилаланина в ее крови. Патологические уровни тирозина не ассоциировались с негативными клиническими исходами беременности. Также нужно проводить мониторинг потребления витаминов и минералов, поскольку стандартные комплексы витаминов, которые принимаются с медицинскими продуктами по поводу дефицита ФАГ, могут обеспечивать чрезмерные количества витамина А, который ассоциируется с врожденными дефектами. Недостаточное потребление витамина В12 может способствовать повышению риска врожденных пороков сердца.

После родов потребности матери в фенилаланине снижаются по сравнению с повышенными анаболическими потребностями в третьем триместре, поэтому должен продолжаться тщательный метаболический мониторинг и контроль диеты. Использование медицинских продуктов может обеспечить повышенные потребности в калориях и протеине для грудного кормления (640 ккал/день и 25 грамм протеина/день). Не имеется противопоказаний к грудному кормлению, поскольку младенцы, у которых не имеется дефицита ФАГ, способны легко метаболизировать незначительно повышенные уровни фенилаланина в грудном молоке матери.

Рекомендации

  • На протяжении беременности не рекомендуется использование БНАК;
  • Сапроптерин является медикаментом из класса С и может использоваться на протяжении беременности, но после того, как были обсуждены риски для матери и плода при лечении этим препаратом;
  • Рутинное наблюдение за беременной и мониторинг должны дополняться тщательным мониторингом роста плода и эхокардиографией сердца плода для исключения врожденного порока сердца;
  • Матери с дефицитом ФАГ могут безопасно кормить ребенка грудью;
  • После родов женщины с дефицитом ФАГ должны придерживаться диеты с ограничением фенилаланина, включая использование медицинских продуктов, чтобы обеспечить оптимальные клинические исходы как для матери, так и для ребенка.

КОНСУЛЬТАЦИЯ ГЕНЕТИКА

Дефицит ФАГ наследуется по аутосомно-рецессивному типу; пораженные индивидуумы наследуют две мутации в гене ФАГ, по одной от каждого родителя. У родителей, которые являются носителями гена, риск рождения больного ребенка составляет 25%, а рождения здорового ребенка, который является носителем пораженного гена, составляет 2/3. Имеются этнические различия в популяционной частоте дефицита ФАГ и для некоторых специфических популяций имеются расчетные таблицы для оценки риска наследования этого заболевания.Поскольку семьи являются динамичными и в индивидуумов с дефицитом ФАГ наблюдаются эмоциональные, психологические и другие проблемы, консультирование у генетика должно быть непрерывным процессом на протяжении всей жизни.

Тестирование носителей гена

Идентификация носителей дефицита ФАГ (тестирование носителей) является наиболее точной, когда известен генотип пораженного члена семьи и выполняется целевое тестирование относительно известной семейной мутации. Это может позволить определить у близких родственников риск того, что они являются носителями. При анализе целевой мутации не выявляются другие мутации в гене ФАГ. Тестирование носителей в популяции широко не применяется, хотя несколько более распространенных аллелей дефицита ФАГ включены по крайней мере в одну из панелей Универсального генетического тестирования, которые доступны на рынке.Консультация генетика важна для того, чтобы адекватно информировать пары относительно их резидуального риска.

Пренатальное тестирование

Пренатальный диагноз дефицита ФАГ доступен только лишь при использовании методик, основанных на ДНК. Скрининг до зачатия и пренатальный скрининг относительно дефицита ФАГ (определение уровня фенилаланина в крови) должен рассматриваться лишь у женщин, у которых уже рождались один ребенок или больше с признаками, позволяющими заподозрить синдром материнской ФКУ, которые иммигрировали из стран без универсального СНР, которые родились до инициации универсального СНР в своих странах либо у женщин, у которых присутствует необъясненные умственные ограничения. Широко доступно определение концентраций фенилаланина и тирозина в плазме или цельной крови, полученных натощак; интерпретация результатов может зависеть от материнских факторов, таких как время менструального цикла, применение контрацептивов и гестационный возраст.

Ключевые моменты

  • Дефицит ФАГ наследуется по аутосомно-рецессивному типу;
  • В настоящее время доступно тестирование носителей среди членов семьи с повышенным риском такой патологии (методика на основе ДНК);
  • Имеются этнические различия в популяционной частоте и частоте носительства дефицита ФАГ;
  • Пренатальный диагноз дефицита ФАГ доступен только лишь при использовании методик, основанных на ДНК.

Рекомендации

  • Консультация генетика должна обеспечиваться по принципу непрерывного процесса для индивидуумов с дефицитом ФАГ и их семей.

НЕЙРОКОГНИТИВНЫЕ И ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ ИСХОДЫ

Интеллект

Нелеченный дефицит ФАГ ассоциируется с умственной инвалидизацией; однако прогресс в СНР и лечении этой патологии привел к тому, что нелеченный дефицит ФАГ встречается редко. Тем не менее, было опубликовано большое количество данных, которые указывают на обратную взаимосвязь между уровнями фенилаланина и показателем IQ.Баллы IQ в индивидуумов с дефицитом ФАГ принципиально связаны с возрастом индивидуума на момент инициации диеты и ее отмены.На протяжении последних 50 лет показатель IQ служил в роли одного из основных показателей клинического исхода в индивидуумов с дефицитом ФАГ, при этом не только при мониторинге когнитивного развития, но также для оценки ответа на лечение.На консенсусной конференции НИЗ, посвященной ФКУ (2000 г.), были представлены данные об обратной взаимосвязи между показателем IQ и уровнями фенилаланина; однако не были сформулированы специфические рекомендации относительно того, как применять показатель IQ при мониторинге развития или оценке ответа на лечение.Тем не менее, была озвучена рекомендация о необходимости пожизненного метаболического контроля и она базировалась на данных, демонстрирующих снижение показателей IQ при ослаблении диетотерапии.

В большей части публикаций, посвященных раннему и непрерывному лечению дефицита ФАГ, сообщается средний диапазон показателей IQ; данные указывают на то, что даже при таком лечении дети с дефицитом ФАГ демонстрируют показатели IQ, которые на 6–9 пунктов ниже, чем в их нормальных братьев и сестер или родителей.Даже в популяции детей без дефицита ФАГ показатели IQ лишь частично коррелируют со школьными оценками и академической успеваемостью,поэтому необходима дополнительная оценка (кроме показателей IQ) для полного определения функциональных исходов лечения таких пациентов. Следует отметить, что хотя исследования и не были однородными, дефициты в исполнительном функционировании индивидуумов с дефицитом ФАГ выявляются достаточно последовательно, чтобы оправдать дополнительное внимание к этой проблеме.

Психологические проблемы

Хотя многим индивидуумам с дефицитом ФАГ и не выставляются диагнозы психиатрических расстройств, в этой группе пациентов наблюдается повышенная частота психиатрических симптомов, особенно тревога и депрессия.Тяжесть симптомов коррелирует со степенью повышения уровня фенилаланина в крови и снижение его уровня обычно приводит к улучшению симптоматики. Во многих исследованиях выявлена повышенная распространенность проблем со вниманием и синдрома дефицита внимания-гиперактивности у пациентов с дефицитом ФАГ; около 25% детей, которым было назначено раннее лечение по поводу дефицита ФАГ, получают препарат для лечения синдрома дефицита внимания-гиперактивности по сравнению с 7% детей с диабетом. Необходимо провести исследования, чтобы лучше охарактеризовать распространенность синдрома дефицита внимания-гиперактивности и других психиатрических расстройств у пациентов с дефицитом ФАГ, а также оценить реакцию этих пациентов на стандартные фармакологические и бихевиоральные вмешательства. Также проявились дополнительные негативные эффекты в индивидуумов с дефицитом ФАГ и в их семьях при долгосрочном наблюдении. Эти эффекты включают более ригидный стиль семейных отношений, отсроченная автономность пораженных недугом взрослых, а также сложности в плане формирования взаимосвязей в обществе у взрослых пациентов.Несмотря на все перечисленное, рано начатое и непрерывное лечение пациентов с дефицитом ФАГ позволяет им иметь нормальное связанное со здоровьем качество жизни.

Будущие направления

Как одна из самых длительно изучаемых ошибок метаболизма, дефицит ФАГ может служить парадигмой для лечения подобных состояний, поскольку на протяжении десятилетий был достигнут громадный прогресс в понимании этого расстройства и его лечении. Бессимптомные новорожденные сегодня успешно диагностируются и вовремя получают лечение, и возможности лечения сегодня расширяются и включают фармакологические вмешательства. Более того, большое число детей с этим нарушением стали взрослыми, работают и имеют семьи. Однако, хотя первая когорта леченных взрослых только теперь достигают 50-летнего возраста, еще много нужно узнать о дефиците ФАГ у старших индивидуумов.

Теперь известно, что дефицит ФАГ может ассоциироваться с целым спектром состояний разной степени тяжести, и окончательный клинический исход зависит от многих способствующих факторов. Этот “сдвиг парадигмы” в нашем взгляде на генетические заболевания и их лечение начался с дефицита ФАГ, но еще далеко до окончания “этого путешествия”.Если взглянуть в будущее, требуются лучшие инструменты и стратегии, чтобы оптимизировать лечение таких пациентов и улучшить долгосрочные клинические исходы. Также необходимы лучшие биомаркеры, что проводить мониторинг терапии и предсказывать клинический исход. Имеющиеся в настоящее время и будущие методы лечения должны оцениваться не только относительно их способности снижать уровень фенилаланина в крови, но также их влияния на качество жизни пораженных индивидуумов и их семей. Необходимо провести дополнительные исследования с оценкой индивидуумов, находящихся на благоприятном конце спектра дефицита ФАГ, чтобы определить риски, ассоциирующиеся с уровнями фенилаланина в крови в диапазоне 360–600 мкмоль/л. Очень важно, чтобы клиницисты, ученые, страховики и представители регуляторных органов осознали уникальные вызовы, связанные с оценкой новых методов лечения редких расстройств, таких как дефицит ФАГ, и разрабатывали новые методики для оценки этих вмешательств. Дополнительное фокусирование на понимании как взаимосвязи генотип-фенотип, так и модификаторов дефицита ФАГ позволит индивидуализировать терапию. Была продемонстрирована определенная эффективность новых методов лечения, включая генную терапию и трансплантацию гепатоцитов на животных и в небольших исследованиях на людях, но такие методы лечения требуют дальнейшей разработки и подтверждения перед внедрением в рутинную клиническую практику. Комбинированная терапия, включая диетотерапию и фармакологические препараты, вероятно станет нормой при лечении пациентов с дефицитом ФАГ. Уровень фенилаланина в крови является нынешним “золотым стандартом” при мониторинге лечения, но этот параметр далек от основного органа интереса (мозга). Возможность проводить мониторинг уровня фенилаланина в реальном времени самими пациентами может быть стимулом для них лучше контролировать свое лечение. Нужно приложить усилия, чтобы лучше понять механизм нейротоксичности повышенных уровней фенилаланина в крови. Также необходимы данные относительно оптимального контроля, чтобы предупредить нежелательные последствия у взрослых. Целевой диапазон уровней фенилаланина <360 мкмоль/л у подростков и взрослых требует дальнейшего подтверждения посредством непрерывного сбора данных о долгосрочных клинических исходах.