У ФОКУСІ УВАГИ ОНКОЛОГІВ

Нейтропенія в онкологічних пацієнтів:
фактори ризику і лікувальна тактика

David Dale
Cancer World. March/April, 2010

Нейтропенія — низький рівень нейтрофілів — є серйозною загрозою в пацієнтів, які отримують хіміотерапію. Вона збільшує ризик розвитку інфекції, включно з потенційно летальними інфекціями, а також призводить до відтермінування лікування і зменшення інтенсивності дози, що може негативно вплинути на шанс досягти сприятливого результату лікування. Важливо знати про фактори ризику розвитку нейтропенії і вміти надати вчасну допомогу.

Тяжка нейтропенія значно підвищує ризик розвитку серйозних інфекцій. Нижня межа норми рівня нейтрофілів крові становить приблизно 2000/мм3. Рівень нейтрофілів нижче цієї межі вважають нейтропенією, і її класифікують за ступенем тяжкості. Рівень менше 500 клітин/мм3 класифікують як 4 ступінь тяжкості, в межах від 500 до 1000 — як 3 ступінь, від 1000 до 1500 — як другий, натомість найменш виражену нейтропенію (від 1500 до 2000 клітин/мм3) — як перший ступінь тяжкості. Нейтропенія збільшує схильність до розвитку інфекції, особливо в онкологічних пацієнтів. З початку 60-х років минулого століття відомо, що тривалість та тяжкість нейтропенії є факторами, що призводять до розвитку нейтропенічної лихоманки в онкологічних пацієнтів, що проявляється підвищенням температури тіла й інфекцією. Тривалість нейтропенії має особливе значення з огляду на ризик інфекції. З 60-х років минулого століття ми дізналися про низку ключових аспектів у лікуванні нейтропенічної лихоманки в онкологічних пацієнтів. Ми навчилися прогнозувати розвиток цього ускладнення і помічати та своєчасно обстежувати пацієнтів у разі появи будь-якої ознаки приєднання інфекції. Ми навчилися правильно оглядати пацієнтів, приділяючи особливу увагу шкірі, ротовій порожнині, ділянці довкола заднього проходу і животу в пошуку ознак розвитку інфекції. Слід зробити загальний аналіз крові, включно з рівнем лейкоцитів (ЛЦ) та формулою, рівнем гемоглобіну, гематокритом і рівнем тромбоцитів. У разі наявності лихоманки і тяжкої нейтропенії необхідно негайно розпочати введення антибіотиків. Ці основні клінічні аспекти надзвичайно важливі для здоров’я наших пацієнтів. Протягом останніх років група дослідників ANC (абревіатура з англ. “Розуміння нейтропенії на фоні хіміотерапії”) працювала над максимально чітким визначенням факторів ризику, асоційованих з інфекцією, лихоманкою, зменшенням дози хіміотерапії і неоптимальними результатами лікування раку. Якщо перефразувати останнє речення, то група займалась ідентифікацією факторів, що приводять до сприятливого результату лікування.

ФАКТОРИ РИЗИКУ

Більшості клініцистів із великим досвідом роботи траплялися пацієнти, які дуже погано реагували на онкологічне лікування або швидко помирали на його фоні. Такий ризик підкреслює важливість надання якісної допомоги і спонукає до знання певних передвісників, що дали б змогу уникнути такого негативного наслідку. На рисунку наведено фактори, асоційовані з розвитком нейтропенії в онкологічних пацієнтів, а також прогностичні фактори або фактори ризику негативних результатів лікування в пацієнтів, які отримують хіміотерапію. Одним із найважливіших результатів роботи групи ANC за останні роки було спостереження, що найбільший ризик розвитку нейтропенічної лихоманки в пацієнтів, які отримують хіміотерапію, спостерігають під час першого циклу. На рисунку продемонстровано коефіцієнт ризику чи ризик розвитку нейтропенічної лихоманки в пацієнтів із лімфомою Годжкіна, які отримують хіміотерапію за схемою CHOP (циклофосфамід, адріаміцин, вінкристин і преднізолон) у стандартних дозах або еквівалентну схему лікування. Спостерігають значний пік захворюваності на нейтропенічну лихоманку приблизно на десятий день лікування — час розвитку максимальної нейтропенії при застосуванні цих стандартних препаратів. Подальші цикли асоційовані з меншим ризиком розвитку нейтропенічної лихоманки. Багато факторів можуть мати зв’язок з таким спостереженням, включно зі зменшенням дози й адаптацією системи кровотворення після епізоду нейтропенії. Важливо усвідомити, що нейтропенія є очікуваним результатом впливу стандартних хіміотерапевтичних препаратів на систему кровотворення. Такий пік розвитку нейтропенічної лихоманки під час першого циклу спостерігають при багатьох різних типах раку, що свідчить про певну закономірність, і підкреслює необхідність у ретельному спостереженні під час першого циклу лікування мієлотоксичними препаратами при різних типах раку. У цьому дослідженні ми проаналізували фактори ризику розвитку нейтропенії. На рисунку (внизу) наведено важливі й поширені фактори ризику, які було виділено з допомогою моделі ризику серед 1246 пацієнтів з негоджкінською лімфомою, які отримували хіміотерапію за схемою CHOP. Більш очевидними факторами ризику, які наведені для пацієнтів з лімфомою, однак стосуються ширшої групи пацієнтів, є вік, рівень альбуміну (показник відживлення організму), інтенсивності хіміотерапії, вихідний рівень лейкоцитів чи кількість нейтрофілів і наявність захворювань печінки. У міру збільшення кількості факторів ризику зростає і сам ризик. Знання цих факторів ризику допомагає лікарям передбачити розвиток нейтропенічної лихоманки. Багатофакторий аналіз засвідчив, що вік є дуже важливим фактором ризику і всі онкологічні пацієнти похилого віку на початку хіміотерапії мають знати про високий ризик розвитку нейтропенічної лихоманки, що переважно є наслідком не лише віку, а й супутніх захворювань, характерних для пацієнтів такого віку.

НЕВІДКЛАДНЕ ЛІКУВАННЯ МАЄ КЛЮЧОВЕ ЗНАЧЕННЯ

img 1

Ризик нейтропенічної лихоманки (НЛ) різко зростає в міру збільшення тривалості нелікованої тяжкої нейтропенії

Джерело: Adapted from Luiz Meza et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: abstract 2640


ФАКТОРИ РИЗИКУ ТА УСКЛАДНЕННЯ

img 2

Розуміння того, на що треба звертати увагу, має ключове значення для запобігання негативним наслідкам

ПЗС — показник загального стану; ПТ — площа тіла; АТ — артеріальний тиск; рівень РЛК — рівень лейкоцитів крові; Гб - гемоглобін; ЛДГ - лактатдегідрогеназа; АСК — азот сечовини крові; ТХ — тягар хвороби.

Джерело: GH Lyman The Oncologist 2005; 10:427-437. Передруковано з дозволу ALPHAMED PRESS.


СМЕРТНІСТЬ, УСКЛАДНЕННЯ І ФІНАНСОВІ ЗАТРАТИ

Пацієнти, які мають нейтропенічну лихоманку, яка значно погіршує їх загальний стан і потребує госпіталізації в лікарню, мають високий ризик негативного прогнозу. У дослідженні, здійсненому під керівництвом Кудерера і співавт. (Kuderer et al.) на матеріалі понад 40 000 онкологічних пацієнтів дорослого віку в великих медичних установах США, було зареєстровано смертність на рівні 9,5% (Cancer 2006, 106:2258). Цей показник зростав до 21,4% в пацієнтів з більш ніж одним супутнім захворюванням. Іншими факторами ризику смерті були грибкові інфекції, сепсис і пневмонія. Зрозуміло, що смертність є великою проблемою, однак госпіталізація і тривалість хвороби також пов’язані зі значними затратами для системи охорони здоров’я. Мієлосупресивна індукована хіміотерапією нейтропенія призводить до низки проблем, включно за нейтропенічною лихоманкою і високим ризиком розвитку тяжкої інфекції. Вона також призводить до відтермінування хіміотерапії і зменшення доз. Стандартну дозу можна зменшити шляхом введення меншої кількості препарату або збільшення часу його введення, що приводить до зменшення інтенсивності дози. В обох випадках наслідком може бути зменшення виживання пацієнтів. Є досить добрі дані, які вказують на те, шо інтенсивність дози має дуже важливе значення. Найвагоміші дані було отримано в дослідженнях на матеріалі хворих на ранній рак грудної залози. В ретроспективному дослідженні, здійсненому Бонадонною і співавт. (Bonadonna et al.), в якому спостерігали за долею пацієнток протягом не менше 20 років, було засвідчено зменшення безрецидивного і загального виживання в міру зменшення інтенсивності дози хіміотерапії (NEJM 1995, 332:901–906). Щодо виживання пацієнтів із негоджкінськими лімофомами (ще один тип пухлини, що чутлива до хіміотерапії) в дослідженні Пфройндша (Pfreundschuh) і колег спостерігали аналогічну тенденцію (Blood 2004, 104:634–641). Безперечно, є пухлини, щодо яких хіміотерапія менш ефективна, однак загалом очевидно, що застосування хіміотерапії в повній або стандартній дозі дає змогу досягти найліпших результатів для пацієнтів. Важливо усвідомлювати, що в рандомізованих контрольованих дослідженнях часто не повідомляють про відносну інтенсивність дози (співвідношення отриманої інтенсивності дози до стандартної інтенсивності дози) і віддалені результати. Однак, коли такі дані повідомляють, виявляється, що зменшення дози трапляється дуже часто. Найвагоміші дані свідчать, що зменшення інтенсивності дози до менше ніж 85% від тієї, яку вважають оптимальним лікуванням, трапляється дуже часто при багатьох онкологічних захворюваннях (Dale et al., JNCCN 2003; 1:440-454). У дослідженні ад’ювантної хіміотерапії на матеріалі великої популяції пацієнток із раком грудної залози в США було продемонстровано, що близько 50% пацієнток отримали неповну дозу хіміотерапії. Це є проблемою, і нам треба намагатись оптимізувати лікування шляхом пошуку методів застосування хіміотерапії в повній дозі, при використанні якої засвідчено ефективність лікування в рандомізованих дослідженнях.

ПЕРШИЙ ЦИКЛ ЛІКУВАННЯ АСОЦІЙОВАНИЙ З НАЙВИЩИМ РИЗИКОМ

img 3

Найбільший ризик розвитку нейтропенічної лихоманки спостерігають після початку хіміотерапії в пацієнтів з агресивною негоджкінською лімфомою. В пацієнтів з п’ятьма найпоширенішими видами раку більшість тяжких епізодів нейтропенії (від 53 до 71%) стаються під час першого циклу

Джерело (зліва): Lyman GH, Morrison VA, Dale DC et al. Risk of febrile neutropenia among patients with intermediate grade non-Hodgkin's lymphoma receiving CHOP chemotherapy. Leukemia and Lymphoma 2003, передруковано з дозволу видавництва (Taylor & Francis Group, http://www.informaworld.ocm).

Джерело (справа): адаптовано з публікації J Crawford et al. J Natl Compr Canc Netw 2008; 6:109–118.


КУМУЛЯТИВНІ ФАКТОРИ РИЗИКУ

img 4

Було ідентифіковано п’ять важливих факторів ризику розвитку нейтропенічної лихоманки — чим більше факторів ризику в пацієнта, тим більший ризик розвитку нейтропенічної лихоманки.

ВІД — відносна інтенсивність дози, АКН — абсолютна кількість нейтрофілів.

Джерело: Особисте спілкування, Lyman et al., група дослідників ANC, Duke University, USA.


СТРАТЕГІЯ ЛІКУВАННЯ

З метою зменшення ризику наслідків нейтропенії, включно з інфекціями, а також для запобігання зменшенню дози під час застосування хіміотерапії ми зосередили увагу на профілактиці. Лікування пацієнтів із нейтропенічною лихоманкою в умовах стаціонару останнім часом значно поліпшилося за рахунок симптоматичного лікування і ліпших антибіотиків, однак проблема залишається актуальною, і профілактика є найважливішою стратегією для зниження ризику неоптимального лікування або розвитку інфекції під час хіміотерапії.

Є три підходи до проблеми:

  • Відтермінування застосування препаратів або зменшення їх дози
  • Профілактичне застосування антибіотиків
  • Застосування ростових факторів кровотворення або
  • Мієлоїдні фактори росту в профілактичній схемі.

БАГАТОФАКТОРНИЙ АНАЛІЗ РИЗИКУ

Змінна Скоригований коефіцієнт ймовірності* (95% ДІ)
Всі пацієнти
6 циклів
(n = 4522)
Вік >60 років 2,28 (1,96–2,67)
Стадія >III 1,18 (1,01–1,39)
Показник загального стану за шкалою ECOG >2 1,28 (1,01–1,64)
Альбумін <3,5 1,26 (0,98–1,62)
Профілактичне застосування Г-КСФ 0,70 (0,55–0,89)

Аналіз факторів ризику в пацієнтів, в яких дозу хіміотерапії було зменшено до менше 85% від рекомендованої інтенсивності дози. Засвідчено, що вік понад 60 років був найвагомішим єдиним фактором ризику.

*Скоригований щодо років лікування, запланованої тривалості лікування і місця лікування.

Джерело: GL Lyman et al. Incidence and predictors of low chemotherapy dose-intensity in aggressive non-Hodgkins’s lymphoma: A nationwide study. JCO 2004; 22:4302-4311. Передруковано з дозволу. © 2008 ASCO.


Зменшення дози

Немає практично жодних доказів, що застосування дози препаратів менше 85% від рекомендованої дає користь у будь-якій групі пацієнтів, хоча таку стратегію часто застосовують у паліативному лікуванні з метою збереження якості життя пацієнтів і збільшенню кількості днів, які їм залишилося прожити.

ЗМЕНШЕННЯ ДОЗИ

img 5

ЗМЕНШЕННЯ ІНТЕНСИВНОСТІ ДОЗИ ТРАПЛЯЄТЬСЯ ЧАСТО

img 6

Кількість пацієнтів із раком грудної залози, в яких було зменшено інтенсивність дози, є проблемою, якщо врахувати вплив зменшення інтенсивності дози на виживання.

Джерело: GL Lyman et al. Incidence and predictors of low dose intensity in adjuvant breast cancer chemotherapy: A nationwide study of community practices. JCO 2003; 21:4523–4531.


Профілактичне застосування антибіотиків

У великому рандомізованому дослідженні, здійсненому Калленом і співавт. (Cullen et al.) на матеріалі великої і різноманітної групи пацієнтів, більшість із яких мали солідні пухлини, порівнювали застосування антибіотика фторхінолонового ряду левофлоксацину з плацебо для профілактики розвитку інфекції на фоні протипухлинної хіміотерапії. Було продемонстровано, що застосування антибіотика зменшує частоту розвитку нейтропенічної лихоманки. Однак воно не приводить до зменшення смертності (NEJM 2005, 353:988-998). Є низка проблем із таким підходом, включно з ризиком того, що профілактичне застосування антибіотиків у великої кількості пацієнтів, які отримують хіміотерапію, може призвести до розвитку резистентних організмів, що може спричинити розвиток інфекцій пізніше в процесі протипухлинного лікування. У другому міжнародному дослідженні з застосуванням левофлоксацину в пацієнтів із раком і нейтропенією, здійсненому Буканевом і колегами (Bucaneve), також було засвідчено його ефективність щодо зменшення частоти епізодів лихоманки (відносний ризик 76%), однак не спостерігали суттєвого впливу на смертність від інфекції чи загальну смертність (NEJM 2005, 353:977–987). Результати засвідчують користь від застосування антибіотика внаслідок зменшення кількості бактерій. Однак із клінічної точки зору такий ефект короткочасний, оскільки поверхня тіла є сприятливим місцем для росту бактерій і грибків, і пригнічення одних дає змогу швидко рости іншим.

Ростові фактори кровотворення

Ростові фактори кровотворення цікавили дослідників протягом тривалого часу як на науковому, так і клінічному рівні. Колонієстимулюючі фактори, або мієлоїдні ростові фактори, були відкриті в 60-х роках минулого століття з допомогою звичайної системи вирощування культур на чашках Петрі. Критичним етапом було відкриття методики вирощування клітин крові in vitro, що мало важливе значення в історії гематології і в розвитку сучасної медикаментозної онкології. Ймовірно, найважливішим результатом такого дослідження було відкриття специфічних факторів, які регулюють гемопоез. Результатом цього дослідження було відкриття препарату Г-КСФ — гранулоцитарного колонієстимулюючого фактору — щодо невеликого глікопротеїну, який виробляють багато клітин організму у відповідь на низку стимулів, у тому числі травму чи інфекцію. З часом було з’ясовано, що рівень Г-КСФ в організмі регулює вироблення нейтрофілів. Нині ми знаємо, що рівень Г-КСФ різко збільшується при розвитку інфекції. Однак поступовий розвиток нейтропенії, як це стається під час хіміотерапії, переважно не приводить до збільшення рівня Г-КСФ доти, доки кількість нейтрофілів не досягне мінімуму. Проблема з початком нейтропенії після хіміотерапії полягає в тому, що сигнал до відновлення рівня нейтрофілів з’являється пізно і відновлення відбувається повільно, якщо чекати на такий природний процес. Розуміння цього привело до розробки важливого клінічного застосування Г-КСФ як препарату для прискорення відновлення нейтрофілів після хіміотерапії. Г-КСФ часто порівнюють з ГМ-КСФ — гранулоцитарно-макрофагальним колонієстимулюючим фактором, оскільки він має подібні властивості в ранніх дослідженнях із застосуванням моделі з чашками Петрі. Однак ГМ-КСФ мають зовсім іншу молекулярну будову і їх виробляють різні клітини, зокрема T-лімфоцити і моноцити. В експериментальних дослідженнях було продемонстровано, що нестача Г-КСФ призводить до нейтропенії, натомість нестача ГМ-КСФ не має такого впливу. ГМ-КСФ з біологічної точки зору є зовсім інакшою сполукою з іншими клінічними ефектами.

НОРМАЛЬНА КІНЕТИКА НЕЙТРОФІЛІВ

img 7

Г-КСФ/ФІЛГРАСТИМ

Г-КСФ, або філграстим (аналог Г-КСФ), має спіральну будову, що надає молекулі тривимірної форми, а це має ключове значення для взаємодії з рецепторами на поверхні мієлоїдних клітин. Г-КСФ вибірково впливає на мієлоїдні клітини, які мають рецептори до цієї молекули. Г-КСФ стимулює проліферацію нейтрофілів і прискорює вивільнення нейтрофілів з кісткового мозку в циркулюючу кров. Нормальний розвиток нейтрофілів і їх вивільнення відбувається в три етапи. У кістковому мозку стовбурові клітини розвиваються перетворюються на зрілі нейтрофіли. У крові нейтрофіли циркулюють разом з еритроцитами, однак вони накопичуються в вогнищах запалення. У тканинах вони мігрують для виконання своєї функції з локалізації і знищення бактерій і відповіді на інфекцію. У дослідженнях ролі Г-КСФ ми вводили ці препарати здоровим добровольцям молодого і похилого віку. Нас цікавив процес старіння, а також те, чи буде реакція в осіб похилого віку менш активною. Наші дослідження засвідчили, що вік не є перешкодою для відповіді на Г-КСФ. Висновком є те, що в більшості пацієнтів із різними супутніми захворюваннями й іншими індивідуальними факторами, такими як вік, спостерігають достатньо добру відповідь на Г-КСФ при умові наявності кровотворних клітин у кістковому мозку, які здатні на таку відповідь. Важливим моментом з точки зору практичної онкології є вплив Г-КСФ і ГМ-КСФ на час проходження в кістковому мозку. У наших дослідженнях ми вивчили, як ці препарати стимулюють транзит клітин у кістковому мозку. Без медикаментозного впливу час вироблення нейтрофілів від останніх стадій поділу клітин до зрілих нейтрофілів у кістковому мозку і їх виходу в кров становив близько шести днів. Застосування Г-КСФ прискорює процес дозрівання нейтрофілів і їх надходження у кров. Ми продемонстрували, що Г-КСФ може зменшити час дозрівання і вивільнення нейтрофілів приблизно на 50%, зменшуючи час проходження через кістковий мозок і потрапляння у кров з близько шести днів до трьох. Стимулюючи вироблення нейтрофілів і їх потрапляння у кров, Г-КСФ сприяють накопиченню цих клітин у вогнищах інфекції і запалення. Кроуфорд і Трілле-Ленуар (Crawford, Trillet-Lenoir) керували ранніми дослідженнями застосування Г-КСФ у хіміотерапії раку; завдяки їх дослідженням закріплено принципи, наведені вище в тексті. Це були перші рандомізовані контрольовані дослідження, в яких вдалося продемонструвати зменшення частоти розвитку нейтропенічної лихоманки (NEJM 1991, 325:164-170; EJC 1993, 29A:319-324). У цих дослідженнях було продемонстровано, що Г-КСФ прискорюють відновлення рівня нейтрофілів після хіміотерапії; повернення нейтрофілів у кров відбувалось значно скоріше в пацієнтів, які отримували Г-КСФ. У подальших клінічних дослідженнях Тіммер-Бонте (Timmer-Bonte) і колеги продемонстрували аналогічні ефекти Г-КСФ при застосуванні з метою профілактики розвитку нейтропенічної лихоманки при застосуванні схем хіміотерапії з меншим ступенем токсичності щодо кісткового мозку. Наприклад, у дослідженні Кроуфорда (Crawford) і колег спостерігали ризик розвитку нейтропенічної лихоманки на рівні 60%. У дослідженні Тіммера-Бонте ризик розвитку нейтропенічної лихоманки становив приблизно 30%, і застосування Г-КСФ також приводило до зменшення цього ризику на 50% (Proc ASCO 2004, 23:726). Це настільки важливий факт, що протягом тривалого часу було багато спроб поліпшити цей ефект. Найбільш цінним результатом була розробка пегільованої молекули (пегфілграстим); додавання поліетиленгліколю зробило молекулу Г-КСФ більшою і привело до зменшення кліренсу сполуки в нирках. У клінічному дослідженні, здійсненому Вогелем (Vogel) і колегами, було продемонстровано, що застосування пегфілграстиму практично нівелювало ризик розвитку нейтропенічної лихоманки в пацієнтів, які отримували менш інтенсивну хіміотерапію з ризиком розвитку нейтропенічної лихоманки на рівні приблизно 20% (JCO 2005, 23:1178-1184).

ПЕРЕВАГИ Г-КСФ/ФІЛГРАСТИМУ

img 8

Застосування Г-КСФ/філграстим приводить до значного зменшення частоти розвитку нейтропенічної лихоманки серед пацієнтів, які отримують хіміотерапію.

Джерело: Адаптовано з: J Crawford et al. NEJM 1991; 325:164–170; V Trillet-Lenoir et al. Eur J Cancer 1993; 29A:319-324.


ПЕРЕВАГИ Г-КСФ/ПЕГФІЛГРАСТИМУ

img 9

Пегфілграстим практично ліквідує нейтропенічну лихоманку в онкологічних пацієнтів з ризиком розвитку цього стану на рівні 20%.

Джерело: Vogel et al. First and subsequent cycle use of pegfilgrastim prevents febrile neutropenia in patients with breast cancer: A multicenter, double-blind, placebo-controlled phase III study. JCO 2005; 23:1178–1184.


ПРОБЛЕМИ ІЗ ЗАСТОСУВАННЯМ Г-КСФ

Незважаючи на те, що ці дані достатньо обґрунтовані й ми можемо посилатися на них при написанні практичних рекомендацій в онкології, залишається багато відкритих питань. Серед них питання можливості зменшення дози Г-КСФ, відмінності між Г-КСФ і пегільованим Г-КСФ, практичної ролі ГМ-КСФ порівняно з Г-КСФ і застосування Г-КСФ з іншими препаратами, такими як коритикостероїди, які також приводять до збільшення рівня нейтрофілів. Також є питання щодо часу застосування — вводити Г-КСФ треба рано, пізніше чи протягом кількох днів? На багато з цих питань є загальні відповіді, однак більшість із них не вивчали в великих рандомізованих дослідженнях. Оскільки мієлоїдні ростові фактори Г-КСФ і ГМ-КСФ можуть стимулювати проліферацію нормальних і лейкемічних клітин, дослідники і лікарі занепокоєні потенційними ризиками застосування цих препаратів. Недавно група ANC здійснила метааналіз з метою оцінки ризику розвитку мієлодисплазії і лейкемії при застосуванні Г-КСФ у симптоматичному лікуванні пацієнтів, які отримують хіміотерапію. У систематичному огляді результатів рандомізованих досліджень порівнювали результати лікування онкологічних пацієнтів, які отримували хіміотерапію з Г-КСФ або без нього. У дослідженні було продемонстровано незначне, однак статистично важливе збільшення частоти розвитку лейкемії в пацієнтів, які були рандомізовані в групу застосування Г-КСФ. З іншого боку, показник загальної смертності був менший серед пацієнтів, які отримували Г-КСФ. Пацієнти в групі застосування Г-КСФ також отримали більше хіміотерапії — результат, що ускладнює інтерпретацію цих даних, оскільки багато мієлотоксичних препаратів можуть призводити до розвитку лейкемії. Є також інші обмеження, що ускладнюють інтерпретацію результатів цього й інших подібних досліджень. Ці дослідження не були сплановані для оцінки зв’язку між лікуванням і розвитком лейкемії; цей ефект спостерігали як побічний. Були також відмінності в описі побічних ефектів у різних дослідженнях і тривалості контрольного спостереження до публікації результатів дослідження. Дехто з “контрольної” групи міг отримувати Г-КСФ у разі необхідності. Результати цього дослідження обговорювали на конгресі Американського товариства гематології в 2009 році. Варто зазначити, що збільшення захворюваності на лейкемію при застосуванні Г-КСФ становило 0,4%, натомість симптоматичне лікування Г-КСФ асоційоване з абсолютним зменшенням загальної смертності приблизно на 3–4%. У практичних рекомендаціях ASCO (Американське товариство клінічної онкології) щодо застосування лейкоцитарних ростових факторів рекомендують використовувати Г-КСФ при ризику розвитку нейтропенічної лихоманки понад 20%, за винятком випадків, коли лікування є паліативним або симптоматичним, в разі чого допустиме зменшення дози хіміотерапії. У рекомендаціях також сказано, що первинну профілактику, тобто застосування КСФ з метою профілактики під час першого циклу лікування, слід завжди здійснювати в пацієнтів похилого віку або при наявності супутніх факторів чи інших особливостей хвороби, які вказували б на суттєвий ризик розвитку нейтропенії. У рекомендаціях щодо використання КСФ Національної мережі онкологічних центрів США (NCCN) виділено три аспекти в кожного пацієнта, на які слід звертати увагу при оцінці ризику розвитку нейтропенічної лихоманки:

  • Аспекти, пов’язані з пацієнтом: вік, стать, стан відживлення і загального стану, супутні стани;
  • Аспекти, пов’язані з лікуванням: нейтропенія, препарати — антрацикліни, відносна інтенсивність дози;
  • Аспекти, пов’язані з раком: деякі пухлини, включно з гематологічними та раком легень, а також усі раки в пізній стадії, асоційовані з високим ризиком розвитку інфекції.

В алгоритмі NCCN з використання ростових факторів із профілактичною метою враховують те, чи хіміотерапія є радикальною, чи її метою є збільшення виживання або поліпшення симптомів, або вона має паліативний характер. У разі ризику розвитку нейтропенічної лихоманки при застосуванні хіміотерапії >20% застосування КСФ матиме користь. КСФ не слід застосовувати, якщо цей ризик менший. Висновки:

  • Г-КСФ слід застосовувати в тому разі, якщо ризик розвитку нейтропенічної лихоманки високий (>20%) з лікувальною метою, для збільшення виживання і поліпшення якості життя.
  • Розмірковуйте про застосування Г-КСФ, якщо ризик нейтропенічної лихоманки становить 10–20%.
  • Г-КСФ не слід застосовувати, якщо ризик нейтропенічної лихоманки становить <10%.

У кожного пацієнта необхідно оцінювати індивідуальний ризик розвитку нейтропенічної лихоманки, і рішення щодо застосування КСФ має залежати від цього ризику.

КОРИСТЬ ПЕРЕВАЖАЄ РИЗИК

img 10

В огляді результатів рандомізованих контрольованих досліджень було продемонстровано незначне, однак важливе збільшення захворюваності на лейкемію серед онкологічних пацієнтів, які отримували Г-КСФ у симптоматичному лікуванні, однак цей ефект нівелювався падінням смертності.

Джерело: American Society of Hematology Meeting, December 2009.


ВИСНОВКИ

Нейтропенія, нейтропенічна лихоманка і зменшення дози хіміотерапії залишаються серйозними проблемами онкології. Застосування хіміотерапії в стандартних дозах і за схемою має важливе значення для досягнення оптимальних результатів лікування. Є достатньо фізіологічних і клінічних доказів на підтримку застосування Г-КСФ у профілактиці розвитку нейтропенічної лихоманки і полегшення мієлотоксичності хіміотерапії. Доказова медицина і клінічні рекомендації підтримують застосування Г-КСФ з метою профілактики нейтропенії, зумовленої хіміотерапією. Профілактичне застосування антибіотиків є альтернативою КСФ. Лікування нейтропенічної лихоманки, якщо таке сталось, потребує багато уваги до пацієнта, швидкого початку антибіотикотерапії і якісного стаціонарного лікування.