ДОКАЗОВА МЕДИЦИНА

КОМБІНАЦІЯ АНТИНЕЙРОПАТИЧНИХ І АНТИНОЦИЦЕПТИВНИХ ПРЕПАРАТІВ ПРИ ХРОНІЧНОМУ ПОПЕРЕКОВОМУ БОЛЮ — СИСТЕМАТИЧНИЙ ОГЛЯД

Успішне лікування хронічного болю залежить від ідентифікації залученого механізму і застосування адекватних терапевтичних підходів. Свого часу Woolf et al. класифікували больові симптоми і синдроми на дві патофізіологічної категорії: ноцицептивний (індукований пошкодженням тканин) та нейропатичний (індукований пошкодженням нервової системи).

Незважаючи на той факт, що різні види болю потребують диференційованої фармакотерапії і часто поліпрагмазії, а комбінації різних агентів часто емпірично застосовуються у клінічній практиці, проспективні дослідження щодо відносної ефективності та безпеки медикаментозних поєднань для лікування різних больових станів усе ще нечисленні.

Хоча багато пацієнтів мають обмежені епізоди гострого поперекового болю (ПБ) і живуть з ним, цей стан належить до однієї із п’яти причин звернень до лікаря (принаймні в США). Серед тих, хто звертається до лікарів, біль та функціональна інвалідизація переважно регресують в інтервалі одного місяця, хоча щонайменше у третини хворих персистування болю принаймні помірної інтенсивності відбувається в інтервалі одного року після гострого епізоду.

Фармакологічне лікування найчастіше рекомендують при ПБ. Згідно з результатами одного дослідження, 80% осіб, що зверталися із цим станом до лікарів первинної ланки, прописувати принаймні один медикамент, а більш ніж 1/3 — двоє та більше ліків. Найчастіше це були нестероїдні протизапальні препарати (НСПЗП), скелетні міорелаксанти й опіоїдні анальгетики, рідше — бензодіазепіни, антидепресанти, антиконвульсанти, кортикостероїди (системно). Монотерапія хронічного ПБ з допомогою НСПЗП, ацетамінофену і трициклічних антидепресантів, опіоїдів, трамадолу, бензодіазепінів і габапентину (при радикулопатії) засвідчили дуже обмежений ефект — у діапазоні 10–20 балів за 100-бальною візуально-аналоговою шкалою (ВАШ).

Доведено, що хронічний ПБ включає як нейропатичний, так і ноцицептивний механізми, і тому може бути класифікований як змішаний больовий синдром. Неспецифічний ноцицептивний біль є наслідком запальної реакції при тканинному пошкодженні, тоді як нейропатичний — стосується шкірного болю, локалізованого у відповідному дерматомі (радикулярний). Мультифакторну природу хронічного ПБ часто недооцінюють. Так, останні дослідження засвідчили, що приблизно 20–55% таких хворих мають більш ніж 90% ймовірність нейропатичного компонента болю, а ще у 28% пацієнтів такий компонент можна підозрювати. Наявність нейропатичного болю як супутнього феномену асоціюється з більшою вираженістю основного больового синдрому і більшими фінансовими витратами системи охорони здоров’я.

Відштовхуючись від таких доказів, було припущено, що комбінація антидепресантів і/або антиконвульсантів разом з опіоїдами, традиційними НСПЗП або міорелаксантами може бути корисною в лікуванні цього стану. Це виправдовує проведення систематичного огляду з метою оцінки ефективності комбінованої фармакотерапії при хронічному ПБ з особливим наголосом на контролі ноцицептивного і нейропатичного елементів болю.

У таблиці 1 резюмовано дослідження, присвячені комбінованому медикаментозному лікуванню таких хворих.

Таблиця 1. Клінічні дослідження комбінованої фармакотерапії при хронічному ПБ

Першоджерело Дизайн дослідження Тривалість Основні критерії включення та виключення Тип болю Дозування препаратів та шлях їх застосування Основні висновки
L. Romano et al., 2009 Проспективне, рандомізоване, перехресне дослідження 3 способами, 4-тижневе застосування кожної комбінації 12 тижнів Вік 18–75 років
Хронічний ПБ тривалістю понад 6 місяців внаслідок пролапсу міжхребцевого диска, поперекового спондильозу і/або спінального стенозу
Мінімальна ВАШ >40 мм (в діапазоні 0–100)
Виключалися пацієнти з неврологічними захворюваннями
Змішаний (ноцицептивний і нейропатичний) Целекоксиб 3–6 мг/кг/день + плацебо (n = 36)
І
Прегабалін 1 мг/кг/день протягом 1 тижня, далі 2–4 мг/кг/день + плацебо (n = 36)
І
Целекоксиб 3–6 мг/кг/день + прегабалін 1 мг/кг/день протягом 1 тижня, далі 2–4 мг/кг/день (n = 36)
Комбінована терапія була ефективнішою від монотерапії для середнього зменшення болю (згідно з ВАШ)
Gatti et al., 2009 Проспективне, обсерваційне, відкрите дослідження 6 тижнів Хронічний ПБ (46 місяців), помірно середньої інтенсивності (>3 за ВАШ у діапазоні 0–10)
Біль не реагує на попереднє системне або місцеве призначення анальгетиків
Остеоартритичний ноцицептивний біль (група А)
Або
Нейропатичний біль (група В)
Група А
Попереднє лікування відмінено: оксикодон 5 мг + парацетамол 325 мг/8 год (n = 78)
Група В
Попереднє лікування (окрім габапентину). Фіксована комбінація оксикодону 5 мг + парацетамол 325 мг/8 год (n = 72)
Група А
73,9% і 78,3% полегшення (оцінено згідно з ВАШ у діапазоні 0–10) відповідно
Група В
Всі пацієнти повідомляли про поліпшення або стабілізацію симптомів нейропатичного болю, окрім болю, що запобігав засинанню
Pota et al., 2007 Проспективне, обсерваційне, відкрите дослідження 2 місяці Хронічний ПБ (33 місяці) Змішаний (ноцицептивний і нейропатичний) (n = 22)
1 місяць: бупренорфін ТДС 35  мкг/мл
2 місяць: бупренорфін ТДС 35  мкг/мл + прегабалін 150 мг
Або
бупренорфін ТДС 35  мкг/мл + плацебо
Достовірне зниження болю (згідно з ВАШ у діапазоні 0–100) виявляли після 1 місяця лікування (P<0,01)
Достовірне зниження болю після 2 місяців лікування виявилося лише в групі комбінованого лікування (P<0,01)
Khoromi et al., 2007 Одноцентрове, перехресне, рандомізоване дослідження 9 тижнів Вік 18–65 років
Поперекова радикулопатія із середнім балом болю в нозі >4 (за ВАШ у діапазоні 0–10)
Хворі з полінейропатією і периферичними судинними захворюваннями, котрі асоціювалися із симптомами затерпання або пекучим болем у нижніх кінцівках, виключалися
Нейропатичний (n = 61)
Морфін 15–90 мг
І
Нортриптилін 25–100 мг
І
Морфін 15–90 мг + Нортриптилін 25–100 мг
Відсутнє достовірне зниження в середній вираженості болю в нозі (згідно з ВАШ у діапазоні 0–10) або в попереку в усіх групах лікування
Зменшення болю відносно плацебо становило 14% для нортриптиліну, 7% для морфіну і 7% для комбінованої терапії
Peloso et al., 2004 Багатоцентрове, рандомізоване, подвійно-сліпе дослідження 21-денний період “вимивання”, 91-денний період подвійно сліпого лікування Вік понад 18 років
Хронічний ПБ
Інтенсивність болю >40 (за ВАШ у діапазоні 0–100)
Пацієнти із неврологічним дефіцитом у нижніх кінцівках, симптомною килою диска, тяжким спінальним стенозом чи спондилолістезом виключалися
Ноцицептивний Трамадол 37,5–300 мг + парацетамол 325–2600 мг (n = 167)
Або
Плацебо (n = 169)
Середній кінцевий бал інтенсивності болю (згідно з ВАШ у діапазоні 0–100) був достовірно нижчим при застосуванні комбінованої терапії (47,4), ніж плацебо (62,9; P<0,001); те ж саме стосувалося кінцевих балів полегшення болю (згідно зі шкалою Лікерта)
Ruoff et al., 2003 Багатоцентрове, рандомізоване, подвійно сліпе дослідження у паралельних групах 21-денний період “вимивання”, 10-денний період титрування, 81-денний період лікування Вік 25–27 років
Хронічний ПБ
Інтенсивність болю >40 (згідно з ВАШ у діапазоні 0–100)
Змішаний (ноцицептивний і нейропатичний) Трамадол 37,5–300 мг + парацетамол 325–2600 мг (n = 161)
Або
Плацебо (n = 157)
Достовірне зниження кінцевого бала середнього болю (за ВАШ у діапазон 0–100) при комбінованій терапії порівняно із плацебо (P<0,015)
ВАШ — візуально-аналогова шкала, ПБ — поперековий біль, ТДС — трансдермальна система.

У першому дослідженні (n = 318) 3-місячне застосування комбінації трамадол/парацетамол (37,5/325 мг) дало достовірне поліпшення болю згідно з балами ВАШ (P<0,015) та Рейтинговою шкалою полегшення болю (P<0,001) порівняно із плацебо. Достовірне поліпшення (P<0,05) також демонстрували показники Питальника інвалідизації Роланда (RDQ), Макгілівського питальника болю (MPQ) і короткої форми 36 (SF-36). Рівень відмови від прийому препаратів унаслідок недостатнього полегшення болю був достовірно нижчий при вживанні трамадолу/парацетамолу (22,1%) порівняно із групою плацебо (41,0%; P<0,001), а пропорція пацієнтів і дослідників, котрі оцінили лікування як “добре” або “дуже добре”, був вищий щодо групи комбінованої терапії порівняно із плацебо (P<0,001 для пацієнтів, Р = 0,002 для дослідників). Побічні ефекти були поширеніші в основній когорті порівняно із плацебо (68,9% на противагу 46,5%), аналогічно до рівнів відмови від медикаменту внаслідок його токсичної дії (18,6% на противагу 5,7%). Найпоширеніші з них — нудота, сонливість і закрепи.

У другому дослідженні пацієнти із легко-помірним хронічним ПБ одежували трамадол/парацетамол у фіксованій дозі (37,5/325 мг); бали ВАШ після 3 місяців лікування були достовірно нижчі порівняно із плацебо (P<0,001). Комбінована терапія також асоціювалася із достовірним поліпшенням балів різних питальників (RDQ, MPQ, SF-36) (P<0,05). Результати щодо відмови від препарату приблизно збігалися з висновками Ruolff et al., представленими вище.

Gatti et al. у проспективному обсерваційному дослідженні вивчали ефективність фіксованої комбінації оксикодону і парацетамолу з допомогою Індексу контролю болю. Пацієнтів стратифікували щодо наявності остеоартритичного болю (n = 78) і нейропатичного болю (n = 72). Комбінована терапія пов’язувалася з полегшенням болю в більшості комплаєнтних хворих, хоча при нейропатичному варіанті це було менш виражено.

У двох статтях повідомлялося про ефективність комбінації прегабаліну із целекоксибом чи трансдермальним бепренофіном. У проспективному, одинично сліпому, рандомізованому дослідженні Romano et al. порівнювали безпеку та ефективність поєднання прегабаліну і целекоксибу, а також монотерапії цими агентами при хронічному ПБ різного походження. Дані аналізували на основі больової Лідської шкали оцінки нейропатичних симптомів і ознак (LANSS). Це дослідження засвідчило, що комбіноване призначення згаданих ліків мало за наслідок статистично достовірне полегшення болю згідно з повідомленнями пацієнтів. Що стосується застосування одиничних агентів, то, порівняно із плацебо, вони асоціювалися з нівеляцією болю лише в осіб із кількістю балів за шкалою LANSS<12 (Р=0,01) (ноцицептивний біль) і понад 12 (Р = 0,03) (нейропатичний біль), але не в загальній групі. В останній сам лише целекоксиб демонстрував зменшення болю на 12,4%, лише прегабалін — 10,4%, а їх комбінація — 38,2%. Найбільш виражене зменшення болю (на 51,8%) виявляли при одночасному застосуванні целекоксибу і прегабаліну у хворих із кількістю балів за шкалою LANSS>12. Кількість побічних ефектів була співмірна у всіх тестованих групах — монотерапії і поліпрагмазії.

Аналогічно Pota et al. виявили, що поєднання прегабаліну і бупренорфіну у вигляді трансдермальної системи спричиняло достовірно вираженіше зменшення балів ВАШ порівняно лише з монотерапією останнім (P<0,01). Протягом першого місяця лікування застосування самого лише бупренорфіну викликало достовірне зменшення болю (ВАШ 82,75 ± 15 на противагу 38,25±5, P<0,01), далі хворих розділяли на дві групи — в групі А пацієнти приймали бупренорфін трансдермально (35  мкг/мл) плюс прегабалін (150 мг/добу), в групі В — бупренорфін і плацебо. Під кінець періоду лікування лише у групі А виявляли подальше зменшення болю згідно з ВАШ.

Цікаве дослідження, присвячене оцінці комбінації морфіну і нортриптиліну, проведене Khoromi et al., не забезпечило достатніх даних щодо ефективності поєднання “опіоїд-антидепресанти” в терапії хронічного ПБ. В ньому в 61 хворого із нейропатією сідничного нерва згадана комбінація препаратів не зменшила середній бал болю в нозі чи спині, причому 89% залучених осіб повідомляли про побічні ефекти, найчастіше — закрепи.

Як бачимо, незважаючи на той факт, що хронічний ПБ найчастіше є наслідком дії як ноцицептивних, так і нейропатичних механізмів, а отже, його лікування потребує впливу на їх всіх з допомогою комбінації специфічних середників, досить мало клінічних досліджень доступно для обґрунтування такої гіпотези. Підстав для цього досить багато:

  • труднощі дизайну досліджень, де одночасно призначається кілька препаратів;
  • потенційні міжмедикаментозні взаємодії і кумулятивні побічні ефекти;
  • непередбачуваний режим дозування;
  • низький економічний інтерес фармацевтичних компаній.

Все вищенаведене пояснює обмеженість досліджень різних комбінацій медикаментів при ПБ, незважаючи на їх поширене емпіричне застосування. Серед шести досліджень, представлених у цьому огляді, два були присвячені оцінці режиму фіксованих доз парацетамолу і трамадолу на противагу плацебо. Вони загалом мали тотожний дизайн та оцінку прогнозу і не дали якихось особливо нових даних щодо контролю різних типів болю.

Що стосується вивчення досліджень з оцінки комбінацій прегабаліну і целекоксибу чи прегабаліну і опіоїдів, то вони більшою мірою зосереджені на конкретних компонентах хронічного ПБ. Габапентиноїди вже успішно застосовували в поєднанні з іншими анальгетиками для полегшення нейропатичного болю. Gilron et al. повідомляли про ефективність і безпечність комбінації габапентину і морфіну при больовій діабетичній нейропатії та постгерпетичній невральгії порівняно з монотерапією цими агентами. У 41 хворого таке поєднання демонструвало достовірно ліпший контроль болю (P<0,05) порівняно з прийомом самого лише габапентину, морфіну або плацебо. В багатоцентровому італійському дослідженні (409 осіб) порівнювали ефективність, безпечність та якість життя при призначенні комбінованої терапії (прегабалін плюс оксикодон із контрольованим вивільненням) на противагу монотерапії цими агентами при нейропатичному болю різного походження. Виявлено, що застосування двох згаданих середників поліпшувало не лише нейропатичний біль (Р=0,003) і покращувало якість життя (Р = 0,0009), а й дало змогу знизити дозу обох препаратів (оксикодону — на 22%, прегабаліну — на 51%).

Є цікаві результати, оприлюднені вище, що сам лише целекоксиб або прегабалін неефективні при ПБ із нейропатичним і ноцицептивним компонентом. Це не дивно, беручи до уваги специфічну здатність другого з них контролювати нейропатичний біль, а першого — пригнічувати ЦОГ-2 і діяти переважно на ноцицептивний больовий механізм. Проте такі дані також підтверджують гіпотезу ліпшої ефективності комбінованого підходу до больових синдромів із змішаним механізмом і вказують на важливість селекції пацієнтів при оцінці знеболювальних властивостей конкретних ліків.

Останній систематичний огляд медикаментозної монотерапії хронічного неспецифічного ПБ засвідчив відсутність ефекту різних типів антидепресантів порівняно з плацебо стосовно інтенсивності болю, первинних наслідків та функціонального статусу. Дослідження Khoromi et al., що включало пацієнтів із змішаним типом ПБ на фоні попереково-крижової радикулопатії, підтвердило, навіть беручи до уваги малу статистичну вибірку, що нортриптилін сам по собі або в комбінації із морфіном має обмежену ефективність.

Інші часто прописувані медикаменти, наприклад міорелаксанти, не вивчалися у рандомізованих контрольованих дослідженнях з лікування хронічного ПБ, і тому не можна нічого сказати про їх призначення при комбінованій фармакотерапії цього стану.

Варто зазначити, що опубліковані всебічні огляди клінічних досліджень, а також директиви з лікування хронічного ПБ практично не згадують про можливості комбінованого застосування препаратів. Обмеженість доступних даних має бути підставою для подальшого вивчення і розробки нових досліджень із адекватним дизайном. Лікування болю має брати до уваги причинні механізми, а також якість та інтенсивність болю. Хронічний ПБ часто включає як ноцицептивний, так і невропатичний компоненти, тому різні шляхи монотерапії тут часто лише частково успішні. Отже, індивідуалізована мультимодальна терапія, в якій комбінуються препарати з різними механізмами дії, виглядає раціональною. Разом з тим доступні дослідження з цієї проблеми залишаються обмеженими. Так, комбінація прегабаліну з целекоксибом чи бупренорфіном або парацетамолу з трамадолом чи оксикодоном ефективна у зменшенні хронічного ПБ навіть порівняно з монотерапією згаданими агентами. Подальше вивчення комбінованої фармакотерапії цього стану може стати важливим підходом для клінічної практики.

Підготував Юрій Матвієнко