В ФОКУСЕ ВНИМАНИЯ ОНКОЛОГОВ

Монотерапия паклитакселом раз в неделю или его комбинация с карбоплатином или топотеканом еженедельно у пациенток с резистентным раком яичников

Рандомизированное исследование II фазы CARTAXHY, осуществленное группой исследователей GINECO (Groupe d'Investigateurs Nationaux Pour l'Etude Des Cancers Ovariens)

A. Lortholary, R. Largillier, B. Weber et al.
Ann Oncol. 2012;23(2):346-352

Введение

Рецидив рака яичников (РРЯ) представляет терапевтическую проблему для врачей. Прогноз у пациенток с рефрактерным или резистентным раком, у которых рецидив произошел на фоне химиотерапии на основе препаратов платины или в течение 6 месяцев после ее завершения, хуже, чем у пациенток, у которых интервал без лечения (ИБЛ) составляет более 6 месяцев.

В лечении пациенток с резистентным раком часто используется монохимиотерапия неплатиновыми препаратами, в частности, пегилированным липосомальным доксорубицином (ПЛД), гемцитабином, паклитакселом или топотеканом. Применение паклитаксела в стандартных дозах каждые три недели (еП) позволяет достичь частоты ответа на уровне 16-33% у пациенток с РРЯ, резистентным к препаратам платины. Еженедельное введение паклитаксела тоже оказалось эффективным у пациенток с РРЯ и применение такой схемы лечения, как правило, сопровождается меньшей частотой тяжелых гематологических токсических эффектов чем при введении каждые 3 недели. В популяции пациенток с резистентностью одновременно к платине и паклитакселу в трехнедельной схеме наблюдалась частота ответа в диапазоне 21-31% при еженедельном введении паклитаксела.

Полихимиотерапия обладает преимуществами над монотерапией у пациенток с РРЯ, чувствительным к платине; однако, эффективность такого лечения при резистентном раке почти не изучалась. В ряде сравнительных исследований монохимиотерапии и полихимиотерапии не удалось засвидетельствовать преимуществ комбинированных схем лечения, включая исследования, в которых применялся паклитаксел или вовлекались пациентки с резистентным раком, определением которого была продолжительность ИБЛ <12 месяцев.

Однако, в ретроспективном анализе восьми исследований II—III фаз, осуществленном группой GINECO (абрев. с франц. Groupe d'Investigateurs Nationaux pour l'Etude des Cancers Ovariens) было засвидетельствовано, что у пациенток с рецидивом заболевания в течение 6 месяцев после предыдущего лечения, получивших комбинированные схемы химиотерапии на основе платины, частота ответа на лечение составляла 28%, в противовес 17% у пациенток, не получивших лечение на основе препаратов платины (P = 0,005). Существенные преимущества также наблюдались по показателям выживаемости без прогрессирования заболевания (6,4 в противовес 3,1 месяца; P<0,02) и общей выживаемости (14,1 в противовес 9,6 месяца; P<0,02). В многофакторном анализе лечение препаратами платины являлось значимым независимым предикативным фактором ВБП (P = 0,0001). Поэтому, следует подробнее изучить эффективность сочетания карбоплатина (C) с еженедельным введением паклитаксела.

Топотекан также эффективен у пациенток с РРЯ и резистентностью к платине и паклитакселу. Вместо стандартной 5-дневной схемы, топотекан можно вводить раз в неделю. Активность еженедельной схемы ниже стандартной, однако, ее переносимость лучше, что позволяет включать в схему лечения другие препараты. Поэтому, комбинация еженедельного введения паклитаксела с топотеканом является рациональным подходом, эффективность которого стоит исследовать. В исследовании с повышением дозы была установлена медиана максимальной переносимой дозы на уровне 4 мг/м² для топотекана и 100 мг/м² для паклитаксела, и продемонстрирована общая частота ответа на уровне 33% среди 21 пациентки с чувствительным или резистентным к платине РРЯ, получавших лечение второй или третьей линий.

В этом исследовании сравнивалась еженедельная монотерапия паклитакселом со схемой еженедельного введения комбинации паклитаксела с карбоплатином или комбинации паклитаксела с топотеканом (еТ) у пациентов с резистентным рецидивным распространенным раком яичников.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Схема исследования

Данное исследование являлось объединенным открытым рандомизированным испытанием II фазы. Пациентов рандомизировали в центре обработки данных группы GINECO и стратифицировали в соответствии с исследовательским центром, ИБП (прогресс на фоне лечения, рецидив от 0 до 3 месяцев или рецидив через >3 месяцев и ≤6 месяцев), а также по наличию исходных очагов, поддающихся измерению. Исследование проводилось согласно практическим рекомендациям по надлежащей клинической практике и Хельсинкской декларации. Исследование было одобрено местным наблюдательным комитетом и все пациентки предоставляли письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Пациенты

В исследование включались пациенты в возрасте ≥18 лет с гистологически подтвержденным эпителиальным раком яичников, первичной карциномой брюшины или раком фаллопиевой трубы, у которых на фоне химиотерапии с препаратами платины продолжался рост опухоли или произошел рецидив в пределах 6 месяцев после завершения лечения; пациентки должны были ранее получить, как минимум, один цикл лечения; в последний цикл химиотерапии с платиной должны были входить препараты платины и таксаны; у больных должен был быть очаг, поддающийся измерению (в соответствии с критериями RECIST), или же за динамикой болезни можно было наблюдать путем контроля маркера CA 125; показатель общего состояния (ПОС) по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) должен составлять ≤2 с предполагаемой продолжительностью жизни >12 недель.

Ключевыми критериями исключения являлись: предшествующее лечение с еженедельным введением паклитаксела, наличие других злокачественных опухолей помимо рака яичников в настоящее время или же в анамнезе, метастазы в центральную нервную систему, сердечно-сосудистые заболевания, неврологическая токсичность 2 степени или еще тяжелее, активная инфекция и неадекватная функция кроветворных органов, печени или почек.

Лечение

Пациенток рандомизировали в группы лечения по схеме еП (паклитаксел 80 мг/м² в дни 1, 8, и 15 4-недельного цикла) или же по схеме еП + C [еП плюс карбоплатин в дозе, соответствующей площади под кривой (ППК) 5 мг/мл/мин (ППК 5) в день 1 4-недельного цикла] или еП + еТ (еП плюс топотекан в дозе 3 мг/м² в дни 1, 8, и 15 4-недельного цикла) на период шесть-девять циклов или до прогрессирования заболевания. В случае прогрессирования пациенткам, получавшим схемы еП или еП + еТ, вводился карбоплатин (ППК 5), при этом пациенткам, получавшим еП + C, лечение назначалось по усмотрению исследователя.

Модификация дозы

Снижение дозы при развитии токсических эффектов для паклитаксела составляло 65 мг/м², для карбоплатина ППК 4 мг/мл/мин, и для топотекана 2,4 мг/м² (один уровень) и для паклитаксела 50 мг/м², карбоплатина ППК 3,5 мг/мл/мин, и топотекана 2 мг/м² (два уровня). Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) 0,5 × 10⁹/л в течение ≥7 дней, АЧН 0,1 × 10⁹/л в течение ≥3 дней, нейтропеническая лихорадка или инфекция, требующая применения антибиотиков или госпитализации, служили причиной снижения доз всех препаратов на один уровень или профилактического назначения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). При уровне тромбоцитов 10 × 10⁹/л, кровотечении, требовавшем переливания тромбоцитов, или длительной тромбоцитопении, доза карбоплатина (еП + C) или всех препаратов (другие группы исследования) снижалась на один уровень. Лечение приостанавливалось при АЧН <1,5 × 10⁹/л или уровне тромбоцитов <100 × 10⁹/л. При задержке на >1 неделю доза снижалась на один уровень и назначался Г-КСФ. При задержке на >2 недели, пациенты выбывали из исследования. Мукозит >2 степени тяжести обуславливал снижение дозы всех препаратов на один уровень. При развитии нейротоксичности 2 степени снижалась доза паклитаксела; при нейротоксичности 3 степени тяжести и более прекращалось лечение паклитакселом. При нейротоксичности 1 степени тяжести снижалась доза карбоплатина; при развитии нефротоксичности 2 степени тяжести и более прекращалось лечение карбоплатином.

Оценка пациентов

Оценка исходного состояния пациенток включала в себя клинический осмотр, лабораторные анализы для оценки функции органов кроветворения и других органов, определение уровня CA 125, рентгенографию органов грудной клетки, компьютерную томографию живота и таза (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ) или ультразвуковое исследование, а также определение качества жизни (КЖ) с применением анкеты Европейской организации по исследованию и лечению рака №30 (EORTC QLQ — C30) и яичникового модуля EORTC QLQ — OV28. Гематологические параметры и уровень креатинина сыворотки определялись перед каждым лечением. Клинический осмотр, определение показателей функции печени и уровня CA 125 выполнялись перед каждым 4-недельным циклом. Рентгенография органов грудной клетки и КТ или МРТ живота и таза проводились каждые два цикла или по необходимости с целью оценки длительности ответа. Объективный ответ должен был быть подтвержден рентгенологически как минимум через 4 недели. Ответ оценивался по критериям RECIST для соответствующих очагов и критериям Растина для очагов, не поддающихся измерению. Прогрессия регистрировалась по определению группы онкогинекологов (Gynecologic Cancer Intergroup). Токсичность оценивалась во время каждого цикла в соответствии с критериями токсичности Национального института рака США версии 2.0. КЖ оценивалось на исходном этапе и через каждые два цикла в дальнейшем. Улучшением или ухудшением показателей считалось, по крайней мере, два факта увеличения или уменьшения на >10% в течение трех оценок средних показателей. Гематологические и стандартные лабораторные анализы выполнялись через 3-4 недели после отмены исследованного препарата. Пациентки в дальнейшем приходили на клиническое обследование и определение уровня CA 125 каждые 2-3 месяца на протяжении как минимум 18 месяцев.

Статистические методы

Первичным конечным результатом являлось сравнение ВБП в группах еП и комбинированной терапии (еП + еТ или еП + C). Вторичными конечными показателями были частота ответа, ОВ, КЖ и безопасность. Размер необходимой выборки базировался на данных ретроспективного анализа GINECO на материале 626 пациенток, у 262 из которых случился ранний рецидив (≤6 месяцев) и которые получали химиотерапию на основе платины. В данном исследовании медиана ВБП составляла ~100 дней в группе лечения без платины и ~200 дней в группе препаратов платины. С соответствующей ВБП гипотезой для данного исследования с длительностью 100 дней в группе еП и 200 дней в каждой группе с применением комбинированной терапии, ошибкой I типа на уровне 4%, ошибкой II типа на уровне 80%, периодом отбора 3 года, минимум 18-тю месяцами контрольного наблюдения для каждой пациентки и ориентировочным выбыванием 10% пациентов из исследования, рассчитанный размер необходимой для данного исследования выборки составлял 165 пациентов.

Время до прогрессирования заболевания, ответ, и выживаемость оценивались по методу Каплана-Меера. Предположения относительно пропорциональных рисков в анализе выживаемости отражались графически. Тест логарифмического ряда применялся для сравнения ВБП в разных группах. Анализ осуществлялся на материале популяции лечебного намерения и повторялся на протокольной популяции (к которой относились пациентки, существенно не нарушившие протокол и получившие, как минимум, один полный цикл химиотерапии). Эксплоративный анализ ВБП проводился по модели Кокса со следующими переменными: возраст, число метастатических очагов, количество предыдущих линий химиотерапии (1 или ≥2), интервал без применения платины (прогресс ≤1 месяца или >1 месяца с момента введения последней дозы платины), ПОС по шкалой ECOG (0 в противовес 1 или 2) и размер опухоли (<5 см или ≥5 см). Частота ответа, рецидива или показатели смертности и развития осложнений анализировались при помощи теста ки-квадрат Пирсона. Уровень достоверности установился на уровне P <0,05. КЖ сравнивалось между тремя группами на основе данных рандомизированных пациенток, заполнивших, как минимум, две анкеты.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Пациентки и лечение

В период с апреля 2004 года по август 2008 года 165 пациенток было рандомизировано в группы лечения по схемам еП (n = 57), еП + C (n = 51), и еП + еТ (Рисунок 1). Исходные характеристики были в целом сбалансированы во всех группах лечения (Таблица 1). Несколько больше пациенток в группах комбинированной терапии (68% в группе еП + C и 71% в группе еП + еТ) имели очаги, измеряемые по критериям RECIST, чем в группе монотерапии (57% в группе еП); соответственно, у большего числа пациенток в группе еП имел место рецидив с изменением уровня CA 125 — 37% в противовес 28% в группе еП + C и 23% в группу еП + еТ. Во всех трех группах 27% пациенток получили две и более линий лечения. Среди этих пациенток 90% получили более одной схемы с препаратами платины.

Таблица 1. Характеристики пациенток

GCIG аббрев. с англ. Gynecologic Cancer Intergroup (Общая группа гинекологических онкологов); еП, еженедельный паклитаксел; еП + C, еженедельный паклитаксел + карбоплатин; еП + еТ, еженедельный паклитаксел + еженедельный топотекан.

Рис. 1. Диаграмма CONSORT. CONSORT — объединенные стандарты сообщения результатов исследований.
В каждых группе на пациентку приходилось в среднем три цикла лечения. Пациентки в группах еП, еП + C и еП + еТ получили соответственно 88%, 80% и 78% запланированной интенсивности дозы паклитаксела.

Токсичность

Одна пациентка в группе еП так и не получила препарат и она не была включена в анализ токсичности. Не было зарегистрировано случаев смерти от токсических осложнений лечения. Токсические эффекты 3 и 4 степеней тяжести приведены в таблице 2. Гематологические токсические эффекты наблюдались чаще в группе комбинированного лечения с соответственно большей частотой применения поддерживающего лечения. Среди пациенток в группе еП Г-КСФ применялся в 7% случаев, по сравнению с 35% пациенток в группе еП + C и 30% пациенток в группе еП + еТ. Переливание эритромассы было проведено 4% пациенток в группе еП, 20% пациенток в группе еП + C и 39% пациенток в группе еП + еТ. Эритропоэтин применялся у 34% пациенток в группе еП, 74% пациенток в группе еП + C и 60% пациенток в группе еП + еТ. Частота переливания тромбоцитов достигала ≤2% в каждой группе. Частота прерывания лечения по причине токсичности была выше в группах комбинированного лечения и составляла 23% в группе еП + еТ, 29% в группе еП + C и 2% в группе еП. Ни одна пациентка в группе еП не прервала лечение по причине гематологической токсичности по сравнению с 14% и 12% соответственно в группах еП + C и еП + еТ.

Таблица 2. Токсичность

еП, еженедельный паклитаксел; еП + C, еженедельный паклитаксел + карбоплатин; еП + еТ, еженедельный паклитаксел + еженедельный топотекан.

Эффективность

Показатели частоты ответа были подобны в трех группах (Таблица 3). В целом было зарегистрировано 162 события ВБП при контрольном наблюдении в среднем 15 месяцев. Не наблюдалось существенной разности показателей ВБП в группах лечения (Рисунок 2). Средняя ВБП составляла 3,7 месяца (еП), 4,8 месяца (еП + C) и 5,4 месяца (еП + еТ) [коэффициент риска (КР) 0,922; 95% ДИ 0,765-1,111; P = 0,46; Рисунок 2, часть A]. Медиана ВБП для монотерапии представляла 3,7 месяца в противовес 5 месяцам для комбинированного лечения (КР 0,951; 95% ДИ 0,686-1,318; P = 0,76; Рисунок 2, часть B). Монотерапия (еП) или комбинированные схемы лечения не являлись независимыми параметрами при включении в модель Кокса, которая также учитывала возраст, количество метастатических очагов, число предыдущих линий химиотерапии, ИБП, ПОС по шкале ECOG и размер опухоли. В данной модели лишь два независимых фактора имели значение для ВБП: ИБП(P = 0,03) и ПОС (P = 0,01). Выживаемость также не отличалось в отдельных группах лечения; средняя ОВ представляла 19,9 месяца, 15,2 месяца и 18,6 месяца соответственно в группах еП, еП + C и еП + еТ (КР 1,080; 95% ДИ 0,873-1,336; P = 0,29). Выживаемость в группе монотерапии по сравнению с группами комбинированного лечения представляло соответственно 19,9 места в противовес 16,2 месяца (КР 1,282; 95% ДИ 0,879-1,870; P = 0,20).

Таблица 3. Ответ

Невозможно оценить — случаи, которые было невозможно оценить на момент включения в исследование, или не было оценок за период; еП, еженедельный паклитаксел; еП + C, еженедельный паклитаксел + карбоплатин; еП + еТ, еженедельный паклитаксел + еженедельный топотекан.

Рис. 2. Выживаемость без прогрессирования заболевания по группам лечения (часть A) и для монотерапии в противовес комбинированному лечению (часть B). Не наблюдалось существенной разности среди групп лечения или между группами монотерапии и комбинированной терапии. ДИ, доверительный интервал; КР, коэффициент риска; еП, еженедельный паклитаксел; еП + C, еженедельный паклитаксел + карбоплатин; еП + еТ, еженедельный паклитаксел + еженедельный топотекан.

Качество жизни

Полнота заполнения анкет КЖ была достаточной, 40–70% анкет было собрано на исходном этапе, а также после двух, четырех и шести циклов лечения во всех трех группах. Показатели общего состояния здоровья были стабильны во времени и подобны во всех группах (Рисунок 3). Среди симптомов и функциональных шкал у пациенток в группе еП наблюдалось улучшение в показателях отношения к заболеванию и бессонницы, однако наблюдалось ухудшение одышки и периферийной нейропатии; у пациенток в группе еП + C наблюдалось уменьшение жалоб, касающихся запора, брюшных/желудочно-кишечных симптомов, потери аппетита, боли и эмоционального функционирования; и у пациенток в группе еП + еТ наблюдалось улучшение по показателям боли и сексуальной функции.

Рис. 3.

Обсуждение

В данном рандомизированном исследовании II фазы показатели ответа на лечение и ВБП существенно не отличались у пациентов с резистентным к платине и паклитакселу РРЯ, получавших лечение по схемам еП, еП + C или еП + еТ. Частота ответа в трех группах составляла 35%, 37% и 39% соответственно. Прослеживалась тенденция к увеличению медианы ВБП у пациенток, получавших лечение по схеме еП + C (4,8 месяца) и еП + еТ (5,4 месяца) по сравнению с монотерапией еП (3,7 месяца), однако разность не была существенной. Кроме того, коэффициент риска ВБП между когортой лечения двумя препаратами (совокупность двух групп комбинированной терапии) и когортой монотерапии (КР 0,951; 95% ДИ 0,686–1,318; P = 0,76) не был статистически достоверен. Кроме того, группы лечения не имели предикативного значения для ВБП после учета прогностических факторов.

Ответ на лечение в данном кооперированном исследовании с применением схемы еП практически не отличался от предыдущих результатов еженедельного применения паклитаксела при резистентном РРЯ и свидетельствуют об эффективности такой схемы лечения. Принимая во внимание удобство схемы и меньшую степень угнетения функции костного мозга, ПЛД преимущественно используется в контрольной группе рандомизированных исследований у пациенток с резистентным раком яичников. При этом, высокая частота ответа в данном исследовании свидетельствует о том, что еженедельное введение паклитаксела может быть альтернативой схемой, несмотря на ее определенные ограничения. В исследовании с прямым сравнением применение паклитаксела каждые 3 недели оказалось столь же эффективным, как и ПЛД. Кроме того, в рандомизированном сравнительном исследовании еженедельного введения паклитаксела или ПЛД с тамоксифеном, в когорте пациентов, получавших паклитаксел (80 мг/м² еженедельно) наблюдались сходные показатели ВБП (99 дней в противовес 84 дням), при этом переносимость лечения была лучше, чем у пациенток, получавших ПЛД (40 мг/м² каждые 4 недели). Однако, в отличие от ПЛД, еженедельное введение паклитаксела не сравнивалось с другими активными препаратами при резистентном раке яичников, в частности с топотеканом или гемцитабином.

В литературе мало информации о еженедельном введении паклитаксела в комбинации с карбоплатином каждые 4 недели при раке яичников, резистентном к препаратам платины; данное исследование является первым проспективным исследованием, позволяющим охарактеризовать эффективность данной схемы лечения в такой клинической ситуации. В пилотном исследовании с применением указанной схемы лечения у пациенток с рецидивом гинекологических злокачественных опухолей был продемонстрирован частичный ответ у четырех из семи пациенток с РРЯ (57%). В данном исследовании не удалось подтвердить высокую частоту ответа при применении схемы еП + C каждые 4 недели. Однако альтернативная схема дозирования платины может принести клиническую пользу. В исследовании II фазы у 18 пациенток с ИБП <6 месяцев наблюдалась частота ответа 53%, медиана ВБП 10 месяцев и медиана выживаемости 13 месяцев после лечения паклитакселом в дозе 90 мг/м² плюс карбоплатин ППК 4 в дни 1, 8, 15, 29, 36 и 43 каждые 3 недели шесть циклов.

Частота ответа при лечении по схеме еП + еТ выше, чем было засвидетельствовано в исследованиях II фазы с применением такой комбинации. Применение комбинированной схемы с еженедельным введением меньших доз паклитаксела 70 мг/м² плюс топотекан 1,75 мг/м² в течение 3 недель каждые 4 недели изучалось в исследовании II фазы на материале 44 пациенток с РРЯ (Stathopoulos et al.) В данной смешанной популяции частота ответа достигала 39%; однако стабилизация заболевания и прогрессирование наблюдалось у неизвестной доли пациенток с резистентностью к платине. В данном исследовании схема еП + еТ была эффективной, однако ее активность не была существенно выше монотерапии еП.

Пациентки хорошо переносили еженедельную монотерапию паклитакселом с частотой нейтропении 3–4 степеней тяжести на уровне 13% при отсутствии нейтропенической лихорадки. Гематологические токсические эффекты чаще наблюдались в группах комбинированного лечения, а нейтропения 3–4 степеней тяжести наблюдалась у 54% пациенток в группе еП + C и 42% в группе еП + еТ. Частота нейтропении в группе еП + C подобна частоте в нерандомизированном исследовании II фазы, в котором вводился паклитаксел в дозе 80 мг/м² в дни 1, 8 и 15 в комбинации с карбоплатином ППК 5 в день 1 каждые 4 недели сопровождалось частотой нейтропении 3–4 степеней тяжести на уровне 54%. Частота нейтропении на фоне химиотерапии по схеме еП + еТ в дозах, использовавшихся в данном исследовании, предполагаемо выше 11-процентной частоты при применении меньших доз препаратов в комбинациях еженедельной схемы введения паклитаксела с топотеканом в исследовании Stathopoulos et al. Частота негематологических токсических эффектов не отличалась в трех группах пациенток, за исключением реакций повышенной чувствительности в группе лечения по схеме еП + C. Несмотря на большую гематотоксичность схем с двумя препаратами, показатели общего здоровья были стабильны во времени и подобны в разных группах лечения.

До настоящего времени в рандомизированных исследованиях со сравнением монотерапии с комбинированной терапией у пациенток с резистентным к платине РРЯ было засвидетельствовано отсутствие клинической пользы и большая токсичность при применении комбинированного лечения. Несмотря на ограниченное число пациентов в данном исследовании, что могло бы помешать продемонстрировать значимую разность показателей ВБП между группами, результаты данного исследования подтверждают приведенные результаты. Монотерапия неплатиновыми препаратами остается стандартом лечения резистентного к платине РРЯ и должна оставаться лечением в контрольных группах будущих клинических исследований у пациенток с резистентным к платине рецидивом рака яичников. В совокупности приведенные данные подчеркивают необходимость в новых препаратах и инновационных стратегиях лечения в такой сложной клинической ситуации.

Вывод

Комбинированное лечение с еженедельным введением паклитаксела с карбоплатином или еженедельным введением паклитаксела с топотеканом у пациенток с резистентным к платине раком яичников оказалось токсичнее еженедельной монотерапией паклитакселом. Преимущества комбинированной терапии по показателям ВБП не были статистически достоверными.