У ФОКУСІ УВАГИ ОНКОЛОГІВ
Монотерапія паклітакселом раз на тиждень чи його застосування в комбінації з щотижневим введенням карбоплатину або топотеканом у пацієнток з резистентним раком яєчників.
Рандомізоване дослідження II фази CARTAXHY, здійснене групою дослідників GINECO (Groupe d'Investigateurs Nationaux Pour l'Etude Des Cancers Ovariens)
A. Lortholary, R. Largillier, B. Weber et al.
Ann Oncol. 2012;23(2):346-352
Вступ
Рецидив раку яєчників (РРЯ) є терапевтичною проблемою для лікарів. Прогноз у пацієнток із рефрактерним або резистентним раком, в яких рецидив стався на фоні хіміотерапії на основі препаратів платини або в межах 6 місяців від її закінчення, гірший порівняно з пацієнтками, в яких інтервал без лікування (ІБЛ) становить більше 6 місяців. У лікуванні пацієнток із резистентним раком часто застосовують монохіміотерапію неплатиновими препаратами, зокрема пегілірованим ліпосомальним доксорубіцином (ПЛД), гемцитабіном, паклітакселом чи топотеканом. Застосування паклітакселу в звичних дозах кожні три тижні (щП) дає змогу досягти частоти відповіді на рівні 16–33% у пацієнток з РРЯ, резистентним до препаратів платини. Щотижневе введення паклітакселу теж виявилось ефективним у пацієнток з РРЯ і така схема лікування в цілому характеризується меншою частотою розвитку тяжких гематологічних токсичних ефектів порівняно з введенням кожні 3 тижні. У популяції пацієнток із резистентністю одночасно до платини і паклітакселу в тритижневій схемі спостерігали частоту відповіді в діапазоні 21–31% при щотижневому введенні паклітакселу. Поліхіміотерапія має переваги над монотерапією в пацієнток із чутливим до платини РРЯ; однак ефективність такого лікування при резистентному раку майже не досліджували. У низці досліджень із порівнянням монохіміотерапії і поліхіміотерапії не вдалося продемонструвати переваг комбінованих схем лікування, включно з дослідженнями, в яких застосовували паклітаксел чи залучали пацієнток із резистентним раком, визначенням якого була тривалість ІБЛ<12 місяців. Однак у ретроспективному аналізі восьми досліджень II–III фаз, здійсненому групою GINECO (абревіатура з франц. Groupe d'Investigateurs Nationaux pour l'Etude des Cancers Ovariens), було продемонстровано, що в пацієнток, які мали рецидив хвороби в межах 6 місяців від попереднього лікування, після того вони отримали комбіновані схеми хіміотерапії на основі платини, частота відповіді на лікування становила 28% на противагу 17% в пацієнток, які не отримали лікування на основі препаратів платини (P = 0,005). Суттєву користь також спостерігали за показниками виживання без прогресування хвороби (ВБП) (6,4 на противагу 3,1 місяця; P<0,02) і загального виживання (ЗВ) (14,1 на противагу 9,6 місяця; P<0,02). У багатофакторному аналізі лікування препаратами платини було суттєвим незалежним предикативним фактором ВБП (P = 0,0001). Отже, слід докладніше вивчити ефективність поєднання карбоплатину (C) з щотижневим введенням паклітакселу.Топотекан також є ефективним препаратом у пацієнток з РРЯ та резистентністю до платини і паклітакселу. Замість стандартної 5-денної схеми топотекан можна вводити раз на тиждень. Активність щотижневої схеми менша порівняно зі стандартною, однак переносимість такої схеми ліпша, що дає змогу залучати до схеми лікування інші препарати. Отже, комбінація щотижневого введення паклітакселу з топотеканом є раціональною схемою, ефективність якої варто дослідити. У дослідженні зі збільшенням дози було встановлено медіану максимальної переносимої дози на рівні 4 мг/м2 для топотекану і 100 мг/м2 для паклітакселу і продемонстровано загальну частоту відповіді на рівні 33% серед 21 пацієнтки з чутливим чи резистентним до платини РРЯ, які отримували лікування другої або третьої ліній. У цьому дослідженні ми порівнювали щотижневу монотерапію паклітакселом зі схемою щотижневого введення комбінації паклітакселу з карбоплатином чи комбінації паклітакселу з топотеканом (щТ) у пацієнтів із резистентним рецидивним поширеним раком яєчників.
ПАЦІЄНТИ І МЕТОДИ
Схема дослідження
Це дослідження було кооперованим відкритим рандомізованим дослідженням II фази. Пацієнтів рандомізували в центрі обробки даних групи GINECO і стратифікували відповідно до дослідницького центру, ІБХ (прогресування на фоні лікування, рецидив від 0 до 3 місяців чи рецидив через >3 місяців і ≤6 місяців), а також за наявністю вихідних вогнищ, які можна було б виміряти. Дослідження виконували згідно з практичними рекомендаціями щодо належної клінічної практики і Гельсінкської декларації. Дослідження було затверджено місцевим наглядовим комітетом і всі пацієнтки давали письмову інформовану згоду на участь у дослідженні.
Пацієнти
У дослідження залучали пацієнтів віком ≥18 років з гістологічно верифікованим епітеліальним раком яєчників, первинною карциномою очеревини чи раком фаллопієвої труби, в яких продовжувався ріст пухлини на фоні хіміотерапії з препаратами платини або стався рецидив у межах 6 місяців після її закінчення; пацієнтки мали отримати до того принаймні одну схему лікування; в останню схему хіміотерапії з платиною мали входити препарати платини і таксани; хворі мали мати вогнище, яке можна було вимірювати (відповідно до критеріїв RECIST), або за динамікою хвороби можна було стежити з допомогою маркера CA 125; пацієнтки також мали мати показник загального стану (ПЗС) за шкалою Східної кооперативної онкологічної групи (ECOG) ≤2 з очікуваною тривалістю життя >12 тижнів.Ключовими критеріями виключення були попереднє лікування з щотижневим введенням паклітакселу, наявність інших злоякісних пухлин одночасно з раком яєчників чи в анамнезі, метастази в центральну нервову систему, серцево-судинні захворювання, неврологічна токсичність 2 ступеня тяжкості або ще тяжчі, активна інфекція і неадекватна функція гематологічних органів, печінки чи нирок.
Лікування
Пацієнток рандомізували в групи лікування за схемою щП (паклітаксел 80 мг/м2 в дні 1, 8, і 15 4-тижневого циклу) або схемою щП + C [щП плюс карбоплатин у дозі, відповідній до площі під кривою (ППК) 5 мг/мл/хв (ППК 5) в день 1 4-тижневого циклу] або щП + щТ (щП плюс топотекан у дозі 3 мг/м2 в дні 1, 8 і 15 4-тижневого циклу) тривалістю шість-дев’ять циклів або до прогресування хвороби. У разі прогресування пацієнткам, які отримували схеми щП або щП + щТ, вводили карбоплатин (ППК 5), натомість у пацієнток, які отримували щП + C, лікування призначали на розсуд дослідника.Модифікація дозиЗменшення дози при розвитку токсичних ефектів становило для паклітакселу 65 мг/м2, для карбоплатину ППК 4 мг/мл/хв і для топотекану 2,4 мг/м2 (один рівень) і для паклітакселу 50 мг/м2, карбоплатину ППК 3,5 мг/мл/хв і топотекану 2 мг/м2 (два рівні). Абсолютне число нейтрофілів (АЧН) 0,5 × 109/л протягом ≥ 7 днів, АЧН 0,1 × 109/л протягом ≥ 3 днів, нейтропенічна лихоманка чи інфекція, що потребує застосування антибіотиків чи госпіталізації, були приводом для зменшення доз усіх препаратів на один рівень або профілактичного застосування гранулоцитарного колонієстимулюючого фактору (Г-КСФ). При рівні тромбоцитів 10 × 109/л, кровотечі, що потребувала переливання тромбоцитів, чи тривалій тромбоцитопенії дозу карбоплатину (щП + C) або всіх препаратів (інші групи дослідження) зменшували на один рівень. Лікування призупиняли при АЧН <1,5 × 109/л чи рівні тромбоцитів <100 × 109/л. При затримці на >1 тиждень дозу зменшували на один рівень і починали застосовувати Г-КСФ. При затримці на >2 тижні пацієнти припиняли участь у дослідженні. Мукозит >2 ступеня тяжкості призводив до зменшення доз усіх препаратів на один рівень. При розвитку нейротоксичності 2 ступеня зменшували дозу паклітакселу; при нейротоксичності 3 ступеня тяжкості або тяжчій припиняли лікування паклітакселом. При нейротоксичності 1 ступеня тяжкості зменшували дозу карбоплатину; при розвитку нефротоксичності 2 ступеня тяжкості або тяжчій припиняли застосування карбоплатину.
Оцінка пацієнтів
Оцінка вихідного стану пацієнток включала клінічний огляд, лабораторні тести для оцінки функції кровотворення та інших органів, визначення рівня CA 125, рентгенографію органів грудної клітки, комп’ютерну томографію живота і таза (КТ), магнітно-резонансну томографію (МРТ) чи ультразвукове дослідження, а також визначення якості життя (ЯЖ) із застосуванням анкети Європейської організації з дослідження і лікування раку № 30 (EORTC QLQ-C30) і яєчникового модуля EORTC QLQ-OV28. Гематологічні параметри і рівень креатиніну сироватки визначали перед кожним лікуванням. Клінічний огляд, визначення показників функції печінки і рівня CA 125 виконували перед кожним 4-тижневим циклом. Рентгенографію органів грудної клітки і КТ чи МРТ живота і таза виконували кожні два цикли або за потребою для оцінки тривалості відповіді. Об’єктивну відповідь треба було підтвердити рентгенологічно як мінімум через 4 тижні. Відповідь оцінювали за критеріями RECIST для відповідних вогнищ і критеріями Растіна для вогнищ, які неможливо виміряти. Прогресування реєстрували за визначенням групи онкогінекологів (Gynecologic Cancer Intergroup). Токсичність оцінювали під час кожного циклу відповідно до критеріїв токсичності Національного інституту раку США версії 2.0. ЯЖ оцінювали на вихідному етапі й надалі через кожні два цикли. Поліпшенням або погіршенням показників вважали принаймні два збільшення або зменшення на >10% протягом трьох оцінок середніх показників. Гематологічні і стандартні лабораторні тести виконували через 3–4 тижні після припинення застосування досліджуваного препарату. Надалі пацієнтки приходили на клінічне обстеження і визначення рівня CA 125 кожні 2–3 місяці протягом як мінімум 18 місяців.
Статистичні методи
Первинним кінцевим результатом було порівняння ВБП в групах щП і комбінованої терапії (щП + щТ чи щП + C). Вторинними кінцевими показниками були частота відповіді, ЗВ, ЯЖ і безпека. Розмір необхідної вибірки базувався на даних ретроспективного аналізу GINECO на матеріалі 626 пацієнток, 262 з яких мали ранній рецидив (≤ 6 місяців) і отримували хіміотерапію на основі платини. У цьому дослідженні медіана ВБП становила ~100 днів у групі лікування без платини і ~200 днів у групі застосування препаратів платини. З відповідною до ВБП гіпотезою для цього дослідження з тривалістю 100 днів у групі щП і 200 днів у кожній групі з застосуванням комбінованої терапії, помилкою I типу на рівні 4%, помилкою II типу на рівні 80%, періодом добору 3 роки, мінімум 18-ма місяцями контрольного спостереження для кожної пацієнтки та орієнтовною втратою 10% пацієнтів із дослідження обчислений розмір необхідної для цього дослідження вибірки становив 165 пацієнтів.Тривалість часу до прогресування хвороби, відповідь і виживання оцінювали за методом Каплана-Меєра. Припущення щодо пропорційних ризиків в аналізі виживання робили графічним методом. Тест логарифмічного ряду застосовували для порівняння ВБП в різних групах. Аналіз здійснювали на матеріалі популяції лікувального наміру і повторювали на протокольній популяції (до якої належали пацієнтки, що суттєво не порушили протокол і отримали принаймні один повний цикл хіміотерапії). Експлоративний аналіз ВБП здійснили за моделлю Кокса з такими змінними: вік, кількість метастатичних локалізацій, кількість попередніх ліній хіміотерапії (1 або ≥ 2), інтервал без застосування платини (ІБП) (прогресування ≤1 місяця чи >1 місяця від останньої дози платини), ПЗС за шкалою ECOG (0 на противагу 1 чи 2) і розмір пухлини (<5 см чи ≥ 5 см). Частоту відповіді, рецидиву чи дані смертності й розвитку ускладнень аналізували з допомогою тесту кі-квадрат Пірсона. Рівень достовірності встановили на рівні P <0,05. ЯЖ порівнювали між трьома групами на основі рандомізованих пацієнток, які заповнили принаймні дві анкети.
РЕЗУЛЬТАТИ
Пацієнтки і лікування
У період від квітня 2004 року до серпня 2008 року 165 пацієнток були рандомізовані в групи лікування за схемами щП (n = 57), щП + C (n = 51) і щП + щТ (n = 57) (Рисунок 1). Вихідні характеристики були в цілому збалансовані в різних групах лікування (Таблиця 1). Дещо більше пацієнток у групах комбінованої терапії (68% у групі щП + C і 71% у групі щП + щТ) мали вогнища, які можна було виміряти за критеріями RECIST порівняно з групою монотерапії (57% у групі щП); відповідно, більше пацієнток у групі щП мали рецидив зі зміною рівня CA 125 — 37% на противагу 28% в групі щП + C і 23% в групі щП + щТ. В усіх трьох групах 27% пацієнток отримали дві або більше ліній лікування. Серед цих пацієнток 90% отримали більше однієї схеми з препаратами платини.
Рис. 1. Діаграма CONSORT. CONSORT — об’єднані стандарти повідомлення результати досліджень.
У кожній групі на пацієнтку припадало в середньому три цикли лікування. Пацієнтки в групах щП, щП + C і щП + щТ отримали, відповідно, 88%, 80% і 78% запланованої інтенсивності дози паклітакселу.
Таблиця 1. Характеристики пацієнток
щП N = 57 |
щП + C N = 51 |
щП + щТ N = 57 |
|
---|---|---|---|
Медіана віку (діапазон), років | 60 (30–80) | 60 (43–77) | 62 (39–75) |
Показник загального стану, % | |||
0–1 | 95 | 92 | 90 |
2 | 5 | 8 | 10 |
Клітинний тип, % | |||
Серозний | 79 | 76 | 68 |
Світлоклітинний | 2 | 2 | 2 |
Інший | 18 | 18 | 26 |
Нез’ясований | 2 | 4 | 4 |
Попередня хіміотерапія, % | |||
1 лінія | 74 | 71 | 74 |
2 лінії | 19 | 29 | 26 |
>2 ліній | 7 | – | – |
Локалізація метастазів, % | |||
Очеревина/живіт/таз | 82 | 78 | 71 |
Лімфатичні вузли | 45 | 54 | 61 |
Вісцеральні органи | 40 | 58 | 55 |
Інші | 6 | 12 | 11 |
Інтервал без ознак хвороби, % | |||
Прогресування на фоні лікування | 4 | – | – |
<3 місяців | 42 | 47 | 51 |
>3 місяців | 54 | 53 | 49 |
Вдалося оцінити, % | |||
Вогнища, які можна виміряти (RECIST) | 57 | 68 | 71 |
Оцінка за рівнем CA 125 (GCIG) | 37 | 28 | 23 |
GCIG — абревіатура з англ. Gynecologic Cancer Intergroup (Спільна група гінекологічних онкологів); щП — щотижневий паклітаксел; щП + C — щотижневий паклітаксел + карбоплатин; щП + щТ — щотижневий паклітаксел + щотижневий топотекан.
Токсичність
Одна пацієнтка в групі щП не отримала препарат і її не було залучено до аналізу токсичності. Не було зареєстровано жодного випадку смерті від токсичних ускладнень лікування. Токсичні ефекти 3 і 4 ступеня тяжкості наведено в таблиці 2. Гематологічні токсичні ефекти спостерігали частіше у групі комбінованого лікування з відповідно більшою частотою застосування підтримуючого лікування. Серед пацієнток у групі щП Г-КСФ застосовували в 7% порівняно з 35% пацієнток у групі щП + C і 30% пацієнток у групі щП + щТ. Переливання еритромаси здійснювали в 4% пацієнток у групі щП, 20% пацієнток в групі щП + C і 39% пацієнток у групі щП + щТ. Еритропоетин застосовували в 34% пацієнток у групі щП, 74% пацієнток у групі щП + C і 60% пацієнток у групі щП + щТ. Частота переливання тромбоцитів становила ≤ 2% в кожній групі. Частота припинення лікування у зв’язку з токсичністю була більша в групах застосування комбінованого лікування і становила 23% в групі щП + щТ, 29% у групі щП + C і 2% в групі щП. Жодна з пацієнток у групі щП не припинила лікування в зв’язку з гематологічною токсичністю порівняно з 14% і 12% в групах щП + C і щП + щТ відповідно.
Таблиця 2. Токсичність
Подія | % пацієнток | ||
---|---|---|---|
щП (N = 56) |
щП + C (N = 51) |
щП + щТ (N = 57) |
|
Гематологічні (3–4 ступенів тяжкості) | |||
Лейкопенія | 7 | 31 | 27 |
Нейтропенія | 13 | 54 | 42 |
Нейтропенічна лихоманка | 0 | 4 | 5 |
Анемія | 6 | 19 | 29 |
Тромбоцитопенія | 2 | 4 | 7 |
Негематологічні (2–4 ступенів тяжкості) | |||
Реакція підвищеної чутливості | 2 | 16 | 7 |
Периферична нейропатія (сенсорна) | 32 | 20 | 30 |
Блювання | 17 | 20 | 25 |
Мукозит (лише 2 ступеня) | 7 | 6 | 4 |
Загальна слабість | 59 | 61 | 70 |
Облисіння (лише 2 ступеня) | 33 | 46 | 51 |
щП — щотижневий паклітаксел; щП + C — щотижневий паклітаксел + карбоплатин; щП + щТ — щотижневий паклітаксел + щотижневий топотекан.
Ефективність
Показники частоти відповіді були подібні в трьох групах (Таблиця 3). В цілому було зареєстровано 162 події ВБП при медіані контрольного спостереження 15 місяців. Не спостерігали суттєвої різниці в показниках ВБП в групах лікування (Рисунок 2). Медіана ВБП становила 3,7 місяця (щП), 4,8 місяця (щП + C) і 5,4 місяця (щП + щТ) [коефіцієнт ризику (КР) 0,922; 95% ДІ 0,765–1,111; P = 0,46; Рисунок 2, частина A]. Медіана ВБП для монотерапії становила 3,7 місяця на противагу 5 місяцям для комбінованого лікування (КР 0,951; 95% ДІ 0,686–1,318; P = 0,76; Рисунок 2, частина B). Монотерапія (щП) чи комбіновані схеми лікування не були незалежними параметрами при включенні у модель Кокса, яка також враховувала вік, кількість метастатичних локалізацій, кількість попередніх ліній хіміотерапії, ІБП, ПЗС за шкалою ECOG і розмір пухлини. В цій моделі лише два незалежних фактори мали значення для ВБП: ІБП (≤ 1 місяця на противагу >1 місяця від останньої дози платини) (P = 0,03) і ПЗС (0 на противагу 1 чи 2) (P = 0,01). Виживання також не відрізнялося в окремих групах лікування; медіана ЗВ становила 19,9 місяця, 15,2 місяця і 18,6 місяця відповідно в групах щП, щП + C і щП + щТ (КР 1,080; 95% ДІ 0,873–1,336; P = 0,29). Виживання в групі монотерапії порівняно з групами комбінованого лікування становило, відповідно, 19,9 місяця на противагу 16,2 місяця (КР 1,282; 95% ДІ 0,879–1,870; P = 0,20).
Рис. 2. Виживання без прогресування хвороби за групами лікування (частина A) і для монотерапії на противагу комбінованому лікуванню (частина B). Не спостерігали суттєвої різниці серед окремих груп лікування чи між групами монотерапії і комбінованої терапії. ДІ — довірчий інтервал; КР — коефіцієнт ризику; щП — щотижневий паклітаксел; щП + C — щотижневий паклітаксел + карбоплатин; щП + щТ — щотижневий паклітаксел + щотижневий топотекан.
Таблиця 3. Відповідь
щП (N = 57) | щП + C (N = 51) | щП + щТ (N = 57) | |
---|---|---|---|
Загальна частота відповіді, n (%) | 20 (35) | 19 (37) | 22 (39) |
Повна відповідь | 3 (5) | 7 (14) | 6 (10) |
Часткова відповідь | 17 (30) | 12 (24) | 16 (28) |
Стабілізація, % | 23 | 29 | 23 |
Прогресування, % | 26 | 26 | 25 |
Неможливо оцінити, % | 16 | 8 | 14 |
Неможливо оцінити — випадки, які було неможливо оцінити на момент залучення в дослідження, або не було виконано оцінки протягом періоду; щП — щотижневий паклітаксел; щП + C — щотижневий паклітаксел + карбоплатин; щП + щТ — щотижневий паклітаксел + щотижневий топотекан.
Якість життя
Повнота заповнення анкет ЯЖ була доброю, 40–70% анкет було зібрано на вихідному етапі, а також після двох, чотирьох і шести циклів лікування в усіх трьох групах. Показники глобального здоров’я були стабільні в часі й подібні в усіх групах (Рисунок 3). Серед симптомів і функціональних шкал у пацієнток у групі щП спостерігали поліпшення у ставленні до хвороби і безсоння, натомість було погіршення задишки і периферичної нейропатії; в пацієнток у групі щП + C спостерігали поліпшення закрепу, черевних/шлунково-кишкових симптомів, втрати апетиту, болю й емоційного функціонування; у пацієнток у групі щП + щТ спостерігали поліпшення болю і сексуальності.
Рис. 3.
Обговорення
У цьому рандомізованому дослідженні II фази показники відповіді на лікування і ВБП суттєво не відрізнялися в пацієнтів із резистентним до платини і паклітакселу РРЯ, які отримували лікування за схемами щП, щП + C чи щП + щТ. Частота відповіді в цих трьох групах становила 35%, 37% і 39%. Спостерігали тенденцію до збільшення медіани ВБП в пацієнток, які отримували лікування за схемою щП + C (4,8 місяця) і щП + щТ (5,4 місяця) порівняно з монотерапією щП (3,7 місяця), однак різниця не була суттєвою. Мало того, коефіцієнт ризику ВБП між когортою лікування двома препаратами (сукупність двох груп комбінованої терапії) і когортою монотерапії (КР 0,951; 95% ДІ 0,686–1,318; P = 0,76) не був статистично достовірний. Крім того, групи лікування не мали предикативного значення для ВБП після врахування прогностичних факторів.Відповідь на лікування в цьому кооперованому дослідженні з застосуванням схеми щП практично не відрізнялася від попередніх результатів щотижневого застосування паклітакселу при резистентному РРЯ і засвідчує ефективність такої схеми лікування. Беручи до уваги зручність схеми і менший ступінь пригнічення кісткового мозку, ПЛД переважно застосовують у контрольній групі рандомізованих досліджень у пацієнток із резистентним раком яєчників. Однак висока частота відповіді в цьому дослідженні свідчить про те, що щотижневе введення паклітакселу може бути альтернативною схемою, незважаючи на її певні обмеження. У дослідженні з прямим порівнянням застосування паклітакселу кожні 3 тижні виявилось однаково ефективним порівняно з ПЛД. Крім того, в рандомізованому дослідженні з порівнянням щотижневого застосування паклітакселу або ПЛД з тамоксифеном у когорті пацієнтів, які отримували паклітаксел (80 мг/м2 щотижня), спостерігали подібні показники ВБП (99 днів на противагу 84 дням) і ліпшу переносимість порівняно з пацієнтками, які отримували ПЛД (40 мг/м2 кожні 4 тижні). Однак, на відміну від ПЛД, застосування щотижневого введення паклітакселу не порівнювали з іншими активними препаратами при резистентному раку яєчників, зокрема з топотеканом або гемцитабіном.У літературі мало даних щодо застосування щотижневого введення паклітакселу в комбінації з карбоплатином кожні 4 тижні при раку яєчників, резистентному до препаратів платини; це дослідження є першим проспективним дослідженням, що дає змогу охарактеризувати ефективність цієї схеми лікування в такій клінічній ситуації. В пілотному дослідженні з застосуванням такої схеми лікування в пацієнток з рецидивом гінекологічних злоякісних пухлин було продемонстровано часткову відповідь у чотирьох із семи пацієнток з РРЯ (57%). В цьому дослідженні не вдалося підтвердити високу частоту відповіді при застосуванні схеми щП + C кожні 4 тижні. Однак альтернативна схема дозування платини може мати клінічну користь. У дослідженні II фази в 18 пацієнток з ІБХ <6 місяців спостерігали частоту відповіді 53%, медіану ВБП 10 місяців і медіану виживання 13 місяців після лікування паклітакселом у дозі 90 мг/м2 плюс карбоплатин ППК 4 в дні 1, 8, 15, 29, 36 і 43 кожні 3 тижні шість циклів.Частота відповіді при лікуванні за схемою щП + щТ вища, ніж було засвідчено в дослідженнях II фази з застосуванням такої комбінації. Застосування комбінованої схеми з щотижневим введенням менших доз паклітакселу 70 мг/м2 плюс топотекан 1,75 мг/м2 протягом 3 тижнів кожні 4 тижні вивчали в дослідженні II фази на матеріалі 44 пацієнток з РРЯ (Stathopoulos et al.). В цій змішаній популяції частота відповіді становила 39%; однак лише стабілізацію хвороби і прогресування спостерігали в невідомої частки пацієнток з резистентністю до платини. В цьому дослідженні схема щП + щТ була активною, однак її активність не була суттєво ліпшою порівняно з монотерпією щП.Пацієнтки добре переносили щотижневу монотерапію паклітакселом з частотою нейтропенії 3–4 ступенів тяжкості на рівні 13% і відсутністю випадків нейтропенічної лихоманки. Гематологічні токсичні ефекти частіше спостерігали в групах комбінованого лікування і нейтропенію 3–4 ступенів тяжкості спостерігали в 54% пацієнток у групі щП + C і 42% в групі щП + щТ. Частота нейтропенії в групі щП + C подібна до частоти в нерандомізованому дослідженні II фази, в якому вводили паклітаксел у дозі 80 мг/м2 в дні 1, 8 і 15 в комбінації з карбоплатином ППК 5 у день 1 кожні 4 тижні, і супроводжувалося частотою нейтропенії 3–4 ступенів тяжкості на рівні 54%. Частота нейтропенії при застосуванні хіміотерапії за схемою щП + щТ в дозах, які використовували в цьому дослідженні, очікувано вища від 11-процентної частоти при застосуванні менших доз препаратів у комбінаціях щотижневої схеми введення паклітакселу з топотеканом у дослідженні Stathopoulos et al. Частота негематологічних токсичних ефектів не відрізнялася в трьох групах пацієнток, за винятком реакцій підвищеної чутливості в групі лікування за схемою щП + C. Незважаючи на більшу гематотоксичність схем з двома препаратами, показники глобального здоров’я були стабільні в часі й подібні в різних групах лікування.Донині в рандомізованих дослідженнях з порівнянням монотерапії з комбінованою терапією в пацієнток з резистентним до платини РРЯ було засвідчено відсутність клінічної користі й більшу токсичність при застосуванні комбінованого лікування. Незважаючи на обмежену кількість пацієнтів у цьому дослідженні, що могло перешкодити можливості продемонструвати суттєву різницю в показниках ВБП між групами, результати цього дослідження підтверджують ці результати. Монотерапія неплатиновими препаратами залишається стандартом лікування резистентного до платини РРЯ і має залишатися лікуванням у контрольних групах майбутніх клінічних досліджень у пацієнток з резистентним до платини рецидивом раку яєчників. Загалом ці дані підкреслюють потребу в нових препаратах та інноваційних стратегіях лікування в цій складній клінічній ситуації.
Висновок
Комбіноване лікування з щотижневим введенням паклітакселу з карбоплатином чи щотижневим введенням паклітакселу з топотеканом у пацієнток з резистентним до платини раком яєчників виявилося токсичнішим порівняно з щотижневою монотерапією паклітакселом. Переваги комбінованої терапії за показниками ВБП не були статистично достовірними.