В ФОКУСЕ ВНИМАНИЯ ОНКОЛОГОВ

Колониестимулирующие факторы в лечении нейтропенической лихорадки во время противоопухолевой терапии

C. L. Bennett, B. Djulbegovic, L. B. Norris and J. O. Armitage
N Engl J Med 2013; 368:1131-9

Клиническая проблема

Делящиеся клетки костного мозга чувствительны к определенным видам химиотерапии, включая препараты, повреждающие ДНК, и препараты, подавляющие фазы клеточного цикла. Поэтому у пациентов, получающих схемы химиотерапии с данными препаратами, повреждаются нормальные клетки гемопоэза, и такой эффект развивается сразу же, суммируясь во времени. Наиболее серьезным прямым следствием химиотерапии является нейтропеническая лихорадка, для которой характерны абсолютный уровень нейтрофилов менее 500 клеток на кубический миллиметр и температура тела выше 38,5°C. На фоне большинства схем химиотерапии со стандартными дозами препаратов наблюдается развитие нейтропении в течение 6–8 дней1-3. Данные Национального института рака (НИР) США свидетельствуют, что более 60 000 пациентов ежегодно поступает в медицинские заведения с целью лечения нейтропенической лихорадки, возникающей приблизительно у 8 из 1000 пациентов, получающих химиотерапию онкологического заболевания4. Нейтропеническая лихорадка повышает риск развития серьезной инфекции и даже смерти, особенно если она сохраняется более 10–14 дней4-6. В анализе данных НИР США госпитальная смертность составляла 6,8%4. В другом анализе общая госпитальная смертность составляла 9,5% (и 15,3% среди пациентов с доказанной инфекцией)6. Средние затраты на госпитализацию в данных исследованиях составляли, соответственно, $13 372 и $19 1104,6.

Патофизиология и эффект лечения

При развитии лейкопении на фоне химиотерапии индуцируются эндогенные цитокины, включая интерлейкин-6 и фактор некроза опухолей, что может приводить к развитию лихорадки даже при отсутствии инфекции. Однако основной проблемой у пациентов с нейтропенической лихорадкой является риск инфекции6. В ряде наблюдений отмечалась взаимосвязь продолжительности и степени тяжести нейтропении и риска развития инфекции у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией7. Почему нейтропения связана с повышенным риском развития инфекции? Ответ, несмотря на очевидную простоту, на самом деле очень сложен. Лейкоциты, особенно нейтрофилы, являются клетками, реагирующими на проникновение патогенных микроорганизмов на ранней стадии. Кроме того, мукозит, который также является тяжелым побочным эффектом химиотерапии, нарушает барьерную функцию слизистых оболочек пищеварительного тракта, создавая условия для проникновения микробов. Микрофлора кожи, ротовой полости, носоглотки и кишечника представлена большим спектром микроорганизмов, видоизменяющихся на фоне онкологического заболевания и его лечения, применения антибиотиков и ряда других факторов. Например, у пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, наблюдается обеднение разнообразия кишечной флоры с появлением относительно доминирующих видов, связанных с инвазивными заболеваниями. Таким образом, риск бактериальной инвазии связан не только с абсолютным числом нейтрофилов, но и с другими аспектами иммунной системы и микроорганизмов, от которых она защищает организм. Стратегии, целью которых является ослабление побочных эффектов нейтропенической лихорадки, заключаются в применении колониестимулирующих факторов (КСФ) с целью уменьшения продолжительности и тяжести нейтропении, эмпирическом применении антибиотиков даже при отсутствии подтвержденной инфекции или комбинации данных мероприятий. Факторы роста способствуют выживанию и дифференциации гемопоэтических клеток (рис. 1). Применение гранулоцитарно-макрофагальных КСФ (ГМ-КСФ) способствует выживанию и пролиферации ряда клеток-мишеней (т. е. нейтрофилов, эозинофилов, базофилов, моноцитов и дендритных клеток) в культурах и активирует большинство типов зрелых клеток, при этом стимулирующий эффект Г-КСФ по большей части направлен на нейтрофилы8. Уровень Г-КСФ в плазме в основном зависит от абсолютного количества нейтрофилов8,9. В исследованиях с применением меченых радиоизотопом лигандов было продемонстрировано специфическое связывание Г-КСФ со всеми нейтрофилами (в среднем по 260 рецепторов на клетку), с большинством промиелоцитов (94%, с 200 рецепторами на клетку) и ранними или зрелыми стволовыми клетками (в среднем по 60 рецепторов на клетку). Г-КСФ способствует выживанию и стимулирует пролиферацию предшественников нейтрофилов, ускоряет дифференциацию данных клеток в зрелые нейтрофилы, приводит к преждевременному выходу нейтрофилов из костного мозга и повышает активность фагоцитов, выработку супероксидных анионов и уничтожение бактерий данными клетками. Введение Г-КСФ приводит к токсической грануляции нейтрофилов, которая является признаком повышенной функциональной активности, и вызывает сдвиг в сторону незрелых предшественников лейкоцитов. Наблюдается синергизм Г-КСФ с другими гемопоэтическими факторами, такими как эритропоэтин и фактор стволовых клеток.

img 1

Рис. 1. Применение гемопоэтических факторов роста в выживании и дифференциации гемопоэтических клеток.
Развитие клеток крови начинается с гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) и проходит несколько последовательных циклов дифференциации, в результате которых возникают отдельные типы клеток периферической крови, включая тромбоциты, эритроциты, моноциты, нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, T-лимфоциты, естественные клетки-убийцы (ЕУ) и B-лимфоциты. Продемонстрированы цитокины и факторы роста, влияющие на выживание, пролиферацию или дифференциацию каждого типа клеток. Выделенная последовательность демонстрирует путь дифференциации гранулоцитов (нейтрофилов, эозинофилов и базофилов). Гранулоцитарно-макрофагальный фактор (ГМ-КСФ) влияет на дифференциацию обычных миелоидных предшественников (МП) в обычные гранулоцитарно-моноцитарные предшественники (ГМ). Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) влияет на дифференциацию гранулоцитарных предшественников (ГП) в зрелые гранулоциты. B-КП означает B-клеточные предшественники, ОЛП — обычные лимфоидные предшественники, ПЭ — предшественники эритроцитов, ЭПО — эритропоэтин, ИЛ — интерлейкин, M-КСФ — макрофагальный колониестимулирующий фактор, MЭП — мегакариоцитарно-эритроцитарный предшественник, MкП — мегакариоцитарный предшественник, МП — моноцитарный предшественник, ПКЕУ — предшественник клеток — естественных убийц, ФСК — фактор стволовых клеток, ТКП — T-клеточный предшественник, ПTКПУ предшественник Т-клеток — природных убийц, ТПО — тромбопоэтин8.

Клинические доказательства

Сразу после идентификации комплементарных последовательностей ДНК для Г-КСФ и ГМ-КСФ в 1985 и 1986 годах были разработаны рекомбинантные белки, которые быстро начали исследовать в клинических условиях10-12. Четыре КСФ были официально одобрены: Г-КСФ (филграстим и ленограстим); пегилированный Г-КСФ (пегфилграстим), в составе которого добавление полиэтиленгликоля продлевает период полувыведения препарата; ГМ-КСФ дрожжевого происхождения (саграмостим) и ГМ-КСФ, полученный из кишечной палочки (Escherichia coli) (молграмостим)8. Поскольку филграстим и пегфилграстим являются основными КСФ в клинической практике, на них будет сосредоточено внимание в данной статье. Филграстим был одобрен Агентством по пищевым продуктам и лекарствам США (Food and Drug Administration — FDA) в 1991 году на основании результатов исследования 3 фазы у 211 пациентов с мелкоклеточным раком легких, получавших циклофосфан, доксорубицин и этопозид, и получавших филграстим или плацебо по рандомизированной схеме10. Во время всех циклов частота развития нейтропенической лихорадки составила 76% в группах лечения в противовес 40% в группе филграстима (P<0,001), и средняя продолжительность нейтропении 4 степени тяжести (<500 клеток на кубический миллиметр) составляла 6 дней в группе плацебо в противовес 3 дням в группе филграстима10. АППА (FDA) утвердила пегфилграстим в 2002 году на основании результатов исследования 3 фазы с применением пегфилграстима в противовес филграстиму на материале 928 пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших доксорубицин и доцетаксел13. Средняя продолжительность нейтропении 4 степени тяжести во время 1-го цикла составила 1,8 дня в группе пегфилграстима и 1,6 дня в группе филграстима. Тенденция к уменьшению частоты развития нейтропенической лихорадки наблюдалась во время всех циклов лечения в группе пегфилграстима по сравнению с группой применения филграстима (13% в противовес 20%). В ряде метаанализов было подтверждено, что первичная профилактика с помощью Г-КСФ (т. е. введение Г-КСФ сразу после 1-го цикла химиотерапии) уменьшает риск развития нейтропенической лихорадки на 50% у пациентов с солидными опухолями без ухудшения показателей ответа опухоли на лечение, смертности от инфекций, ранней смертности от лечения или общей выживаемости14-17.

Клиническое применение

Филграстим и пегфилграстим чаще назначаются с профилактической целью после циклов химиотерапии по схемам, связанным с высокой частотой развития нейтропенической лихорадки (таблица 1). При использовании схем, на фоне которых риск нейтропенической лихорадки низкий или умеренный (т. е. <20%), данные препараты обычно не назначаются, за исключением случаев, когда возраст пациента достигает 65 лет, у него имеются серьезные сопутствующие заболевания (например, заболевания почек, печени или сердца) или фоновые состояния (например, инфекция, открытая рана или недавно перенесенное оперативное вмешательство) или же снижение резерва костного мозга вследствие перенесенной химиотерапии или лучевой терапии. У определенных пациентов, не получивших первичной профилактики, количество гранулоцитов не восстанавливается до адекватного уровня (то есть от 1000 до 1500 клеток на кубический миллиметр) до момента начала следующего запланированного цикла химиотерапии. У таких больных применение филграстима или пегфилграстима при последующих циклах лечения позволяет продолжить лечение по схеме. Филграстим вводится в дозе 5 мкг на килограмм массы тела ежедневно подкожно, и введение продолжается до восстановления уровня лейкоцитов до практически нормального уровня18. Сроки лечения зависят от способности химиопрепаратов вызывать миелосупрессию. Следует избегать преждевременной отмены лечения филграстимом до достижения плато уровня лейкоцитов. Введение филграстима следует прекратить в случае крайне высокого лейкоцитоза (>100 000 клеток на кубический миллиметр). Пегфилграстим вводится подкожно однократно в дозе 6 мг при каждом цикле химиотерапии19. В соответствии с современными рекомендациями, филграстим следует вводить от 24 до 72 часов после окончания химиотерапии, а пегфилграстим следует вводить однократно через 24 часа после окончания химиотерапии18,19. Для удобства некоторые врачи начинают лечение в последний день химиотерапии, поскольку в клинических исследованиях 2 фазы такой подход засвидетельствовал безопасность и эффективность. Однако мы, как и большинство клиницистов, начинаем лечение через 24 часа после окончания химиотерапии20,21. В одном рандомизированном исследовании было засвидетельствовано, что введение пегфилграстима на 3-й день после завершения химиотерапии по схеме CHOP-R вместо первого дня было сопряжено с уменьшением частоты лейкопении, снижением частоты применения антибиотиков по поводу очевидной инфекции и улучшением показателей выживаемости22. На фоне лечения филграстимом рекомендуется контролировать развернутый общий анализ крови дважды в неделю и продолжать мониторинг до повышения абсолютного уровня нейтрофилов в 2000–3000 клеток на кубический миллиметр. У пациентов, получающих пегфилграстим, общий анализ крови, как правило, не контролируется, поскольку введение препарата не зависит от восстановления уровня лейкоцитов. В амбулаторных условиях пегфилграстим чаще применяется из соображений финансовой целесообразности, однако даже у амбулаторных пациентов, получающих филграстим, как правило, не проводится строгий контроль уровня лейкоцитов. Филграстим и пегфилграстим часто применяются с целью создания возможности для проведения химиотерапии в полной или повышенной дозе. Такой подход основан на предположении, что необходимо соблюдать интенсивность дозы у пациентов, для которых химиотерапия может стать потенциально радикальным лечением (например, у пациентов с раком молочной железы и отрицательным статусом эстрогеновых рецепторов или неходжкинской лимфомой), у которых химиотерапия в полных дозах может повысить эффективность лечения23. Применение поддерживающей терапии КСФ особенно важно для химиотерапии с высокой интенсивностью дозы у женщин, больных раком молочной железы с вовлечением регионарных лимфатических узлов и отрицательным статусом эстрогеновых рецепторов24. Однако у других пациентов повышение дозы в стандартных схемах химиотерапии не сопровождается возрастанием эффективности лечения1. Поэтому снижение дозы без профилактического введения филграстима или пегфилграстима оправдано, и такой подход предпочтительнее, особенно у пациентов, получающих паллиативное лечение1-3. КСФ применяется у пациентов с рядом других состояний. Препараты обычно назначаются с целью мобилизации клеток-предшественников периферической крови (КППК), часто одновременно с химиотерапией, в результате чего восстановленные КППК можно перелить для сокращения продолжительности нейтропении после циторедукции. КСФ также применяются после химиотерапии у пациентов с острой лейкемией или после трансплантации аутологических клеток периферической крови, поскольку применение данных препаратов сокращает продолжительность нейтропении, снижает частоту госпитализации и необходимость в применении антибиотиков. Однако КСФ не вводится после аллогенной трансплантации стволовых клеток в связи с повышенным риском развития тяжелой реакции “трансплантат против хозяина”, смертности после трансплантации и смерти по другим причинам25. Если целью введения КСФ является уменьшение риска лихорадки и инфекции, профилактическое назначение антибиотиков также позволяет достичь данной цели. Пациентам с гематологическими опухолями, многие из которых имеют нарушения иммунитета в связи с заболеванием или лечением, после химиотерапии часто назначают антибиотики с профилактической целью. В исследованиях была продемонстрирована связь между профилактическим применением антибиотиков и уменьшением частоты развития эпизодов повышения температуры, вероятной инфекции, госпитализации по поводу инфекции и даже смерти26-28. Однако угроза развития микробной резистентности делает такой подход спорным. Единственное клиническое кооперативное исследование, спонсированное НИР США, по сравнению эффективности профилактического применения антибиотиков или Г-КСФ было закрыто перед включением первого пациента в связи с отсутствием финансирования29. Оба препарата, филграстим и пегфилграстим, стоят дорого. Сейчас страховая компенсация в системе Medicare за один 6-мг флакон пегфилграстима составляет $283830. Филграстим доступен только в флаконах по 300 мкг и 480 мкг, возмещение за которые составляет, соответственно, $268 и $42730. Для пациента с массой тела 70 кг суточная доза филграстима должна составлять 350 мкг. Итак, стоимость одной дозы пегфилграстима (достаточной для одного цикла химиотерапии) примерно эквивалентна 10 дням лечения филграстимом (этого может или не может быть достаточно для одного цикла химиотерапии, что зависит от продолжительности нейтропении).

Таблица 1. Риск нейтропенической лихорадки
в зависимости от типа опухоли и схемы химиотерапии*

Риск нейтропении и тип опухоли Схемы противоопухолевой химиотерапии
Высокий риск (>20%)
Рак мочевого пузыря MVAC (метотрексат, винбластин, доксорубицин и цисплатин) в неоадъювантных или адъювантных схемах химиотерапии или химиотерапии при метастатическом раке
Рак молочной железы Доцетаксел и трастузумаб при метастазах или рецидиве рака
Схема ACT с высокой плотностью дозы (доксорубицин, циклофосфамид и паклитаксел) в адъювантном лечении
Доксорубицин и паклитаксел при метастазах или рецидивах рака
Доксорубицин и доцетаксел при метастазах или рецидивах рака
Схема TAC (доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид) в адъювантном лечении
Рак пищевода и желудка Доцетаксел, цисплатин и фторурацил
Лимфома Ходжкина Схема BEACOPP (блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин и преднизолон)
Рак почки Доксорубицин и гемцитабин
Неходжкинская лимфома Схема CFAR (циклофосфамид, флударабин, алемтузумаб и ритуксимаб) при хронической лимфоцитарной лейкемии с делецией (17p) и рецидивом заболевания или рефрактерным заболеванием
Схема ICE (ифосфамид, карбоплатин и этопозид) при диффузной больше-B-клеточной лимфоме, периферической T-клеточной лимфоме, терапии второй линии или терапии отчаяния
Схема RICE (ритуксимаб, ифосфамид, карбоплатин, этопозид)
Схема CHOP-14 (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон) с ритуксимабом или без него
Схема MINE (месна, ифосфамид, новантрон и этопозид) при диффузной больше-B-клеточной лимфоме, периферической T-клеточной лимфоме, в терапии второй линии и при рефрактерном заболевании
Схема DHAP (дексаметазон, цисплатин и цитарабин) при диффузной больше-B-клеточной лимфоме, периферической T-клеточной лимфоме и терапии второй линии
Схема ESHAP (этопозид, метилпреднизолон, цисплатин и цитарабин) при диффузной больше-B-клеточной лимфоме, периферической T-клеточной лимфоме, терапии второй линии и рецидивах заболевания
Схема гиперCVAD (циклофосфамид, винкристин, доксорубицин и дексаметазон) плюс ритуксимаб
Меланома Схемы на основе дакарбазина (дакарбазин, цисплатин и винбластин) при распространенной, метастатической меланоме или рецидивах заболевания
Схемы на основе дакарбазина (дакарбазин, цисплатин и винбластин) плюс интерлейкин-2 и интерферон альфа при распространенной, метастатической меланоме или рецидивах заболевания
Множественная миелома Модифицированная схема гиперCVAD
Миелодиспластические синдромы Кроличий антитимоцитарный глобулин и циклоспорин
Децитабин
Рак яичников Топотекан, паклитаксел или доцетаксел
Саркома Схема MAID (месна, доксорубицин, ифосфамид и дакарбазин) или доксорубицин
Мелкоклеточный рак легких Топотекан
Рак яичка Схема VeIP (винбластин, ифосфамид и цисплатин)
Схема VIP (этопозид, ифосфамид и цисплатин)
Схема BEP (блеомицин, этопозид и цисплатин)
Схема TIP (паклитаксел, ифосфамид и цисплатин)
Умеренный риск (10–20%)
Скрытая первичная аденокарцинома Гемцитабин и доцетаксел
Рак молочной железы Доцетаксел каждый 21 день
Эпирубицин в адъювантном лечении
Эпирубицин плюс последовательно циклофосфамид, метотрексат и фторурацил в адъювантном лечении
Классическая схема CMF (циклофосфамид, метотрексат и фторурацил) в адъювантном лечении
Схема AC (доксорубицин и циклофосфамид) плюс последовательно доцетаксел в адъювантном лечении (только в период доцетакселового компонента)
Схема AC плюс последовательно доцетаксел и трастузумаб в адъювантном лечении
FEC (фторурацил, эпирубицин и циклофосфамид) плюс последовательно доцетаксел
Паклитаксел каждый 21 день при метастазах или рецидивах опухоли
Винбластин при метастазах или рецидивах опухоли
Рак шейки матки Цисплатин и топотекан при метастазах или рецидивах опухоли
Топотекан при метастазах или рецидивах опухоли
Иринотекан при метастазах или рецидивах опухоли
Колоректальный рак FOLFOX (фторурацил, лейковорин и оксалиплатин)
Рак пищевода и желудка Иринотекан и цисплатин
Эпирубицин, цисплатин и фторурацил
Эпирубицин, цисплатин и капецитабин
Лимфома Ходжкина ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин и дакарбазин)
Стенфорд V (мехлорэтамин, доксорубицин, винбластин, винкристин, блеомицин, этопозид и преднизолон)
Неходжкинская лимфома Схема EPOCH (этопозид, преднизолон, винкристин, циклофосфамид и доксорубицин) при заболевании, ассоциированном со СПИДом, лимфоме Беркитта и рецидивах заболевания
Схема EPOCH плюс интратекальная химиотерапия при заболевании, ассоциированном со СПИДом, диффузной больше-B-клеточной лимфоме и рецидивах заболевания
Схема ACOD (модифицированная схема CHOP: доксорубицин, циклофосфамид, винкристин и преднизолон)
Схема GDP (гемцитабин, дексаметазон и цисплатин) при диффузной больше-B-клеточной лимфоме, периферической T-клеточной лимфоме и во второй линии лечения
Схема GDP плюс ритуксимаб при диффузной больше-B-клеточной лимфоме и во второй линии лечения
Схема FM (флударабин и митоксантрон)
Схема CHOP плюс ритуксимаб, включая схемы с пегилированным липосомальным доксорубицином или митоксантроном, что заменяет доксорубицин
Немелкоклеточный рак легких Цисплатин и паклитаксел в адъювантном лечении, а также при распространенном или метастатическом заболевании
Цисплатин и винорелбин в адъювантном лечении, а также при распространенном или метастатическом заболевании
Цисплатин и доцетаксел при адъювантном лечении, а также при распространенном или метастатическом заболевании
Цисплатин и иринотекан при распространенном или метастатическом заболевании
Цисплатин и этопозид в адъювантном лечении, а также при распространенном или метастатическом заболевании
Карбоплатин и паклитаксел в адъювантном лечении, а также при распространенном или метастатическом заболевании§
Доцетаксел при распространенном или метастатическом заболевании
Рак яичников Карбоплатин и доцетаксел
Рак предстательной железы Кабазитаксел
Мелкоклеточный рак легких Этопозид и карбоплатин
Рак яичка Этопозид и цисплатин
Рак матки Доцетаксел при саркоме матки, а также при распространенном или метастатическом заболевании
*Данные отобраны из материала Национальной сети онкологических центров США (www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#site). СПИД — синдром приобретенного иммунодефицита. В целом схемы с высокой плотностью дозы, такие как данная схема, требуют факторов роста для химиотерапии. Применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора со схемами химиотерапии на основе блеомицина может повышать риск развития легочной токсичности. §Данная комбинация рекомендуется, если доза карбоплатина имеет площадь под кривой (ППК) более 6 или если пациент японского происхождения. Опубликованные результаты применения кабазитаксела показали частоту развития нейтропенической лихорадки на уровне 8%, а также были зарегистрированы смерти от нейтропении. Первичная профилактика с применением гранулоцитарных колониестимулирующих факторов может быть показана пациентам с клиническими признаками высокого риска.

Побочные эффекты

Для препаратов КСФ характерен дискомфорт в месте введения, а также общие симптомы, такие как повышение температуры, слабость и гриппоподобные симптомы. Относительно распространенным и иногда опасным эффектом является костная боль, возникающая у 10–30% пациентов, получающих данные препараты. Ненаркотические анальгетики, как правило, эффективны в лечении такого симптома18,19. Введение Г-КСФ или пегилированного Г-КСФ после химиотерапии редко имеет связь с острой миелоидной лейкемией или миелодиспластическим синдромом31-33. В метаанализе результатов 25 клинических исследований 3 фазы у 12 812 пациентов, получавших химиотерапию, были диагностированы острая миелоидная лейкемия или миелодиспластический синдром у 22 пациентов группы контроля в противовес 43 пациентам, получавшим Г-КСФ (относительный риск 1,92; абсолютный риск 0,41%; P<0,05 для обоих сравнений)34. В обзорном анализе клинических исследований Национального проекта исследования хирургического и адъювантного лечения рака грудной железы и кишечника (NSABP) и анализе базы данных SEER (наблюдение, эпидемиология и конечные результаты) острая миелоидная лейкемия или миелодиспластический синдром после химиотерапии по поводу рака молочной железы чаще наблюдались у пациентов, получавших Г-КСФ (коэффициент риска, соответственно, 2,14 и 2,38; P<0,05)32,33. Углубленный анализ Центра международного исследования трансплантации крови и костного мозга США, Немецкого национального реестра доноров стволовых клеток крови и Европейской группы трансплантации крови и костного мозга не засвидетельствовал повышения риска развития острой миелоидной лейкемии среди более 43 000 доноров периферической крови, получивших стимуляцию с помощью Г-КСФ35-37. Редкие случаи разрыва селезенки наблюдались у пациентов, получавших Г-КСФ, ГМ-КСФ или пегилированный Г-КСФ, включая 10 пациентов с хронической нейтропенией или раком, и у 5 здоровых доноров стволовых клеток периферической крови38.

Проблемные вопросы

В 2012 году в проекте разумного выбора Американской коллегии медицины внутренних болезней были идентифицированы ключевые тесты или манипуляции, часто выполняемые в медицинской практике, однако необходимость которых не подкреплена качественными доказательствами, применение которых часто бесполезно и значительно отличается в разных учреждениях. Американское общество клинической онкологии (ASCO) считает применение Г-КСФ одним из возможных направлений для улучшения лечения и уменьшения финансовых затрат39. Общество рекомендовало избегать применения Г-КСФ или пегилированного Г-КСФ для первичной профилактики у пациентов, получающих химиотерапию, если риск нейтропенической лихорадки на фоне химиотерапии не превышает 20%. В реальной практике значительное отклонение от рекомендаций приводит к широкому применению данных препаратов при риске нейтропенической лихорадки ниже 20% и отсутствии других факторов риска (возраст >65 лет или наличие сопутствующих заболеваний)40-42. Например, в исследовании на материале 2728 онкологических пациентов в западной части штата Вашингтон профилактика КСФ применялась у 54% пациентов с высоким риском развития нейтропенической лихорадки, у 24% пациентов со средним риском и у 15% пациентов с низким риском, при этом отмечались значительные отличия подходов в различных лечебных учреждениях42. Особо важным проблемным вопросом, на который указывают данные результаты, является отсутствие инструментов (моделей риска) для надежного прогнозирования риска нейтропенической лихорадки у каждого пациента. Новым клиническим направлением является развитие биологических продуктов, подобных по структуре Г-КСФ и пегилированному Г-КСФ (биосимиляры), которые дешевле филграстима или пегфилграстима43. Два таких продукта Г-КСФ были одобрены в Европейском Союзе44. Клинические доказательства метаанализа показали, что на фоне лечения одним из указанных препаратов частота развития нейтропенической лихорадки подобна таковой при лечении филграстимом45.

Рекомендации

Клинические рекомендации ASCO и Национальной сети онкологических центров (NCCN) в США и Европейской организации по исследованию и лечению рака очень похожи во многих аспектах. Во всех трех рекомендациях указано, что КСФ следует применять профилактически, если риск развития нейтропенической лихорадки превышает 20% и нет других эффективных методов лечения, позволяющих обойтись без КСФ1-3. Что касается пациентов с умеренным (от 10 до 20%) риском развития нейтропенической лихорадки, получающих химиотерапию в рекомендациях акцентируется важность учета возраста пациента и наличия сопутствующих заболеваний1-3. Другими факторами, которыми можно обосновать применение КСФ, являются цитотоксическая или лучевая терапия в анамнезе, фоновая нейтропения или вовлечение костного мозга, ухудшение общего состояния, низкая масса тела, распространенное онкологическое заболевание, нарушение функции почек, инфекция, наличие открытых ран и нарушение функции печени. Не рекомендуется назначать КСФ пациентам, получающим лучевую терапию и химиотерапию одновременно или имевшим задокументированные периоды нейтропенической лихорадки1-3. Рекомендации одобряют применение КСФ у пациентов с нейтропенической лихорадкой, у больных с высоким риском инфекционных осложнений или факторами, свидетельствующими о плохом прогнозе1-3. Одним из отличий в данных трех рекомендациях является то, что в американских рекомендациях обобщенно упоминается о факторах роста Г-КСФ, пегилированном Г-КСФ и ГМ-КСФ, при этом в европейских рекомендациях о ГМ-КСФ не упоминается.

Рекомендации

Применение Г-КСФ или пегилированного Г-КСФ у пациентов, получающих лечение от рака, зависит от ряда факторов, в частности от выбранной схемы химиотерапии, сопутствующих заболеваний, общего состояния и отягощающих факторов, таких как нарушение функции почек или печени (что может отрицательно влиять на фармакокинетику многих схем химиотерапии).

Подготовил Роман Шиян