У ФОКУСІ УВАГИ ОНКОЛОГІВ

Колонієстимулюючі фактори
в лікуванні нейтропенічної лихоманки
під час протипухлинної терапії

C. L. Bennett, B. Djulbegovic, L. B. Norris and J. O. Armitage
N Engl J Med 2013; 368:1131-9

Клінічна проблема

Клітини кісткового мозку, що діляться, чутливі до певних видів хіміотерапії, включно з препаратами, які пошкоджують ДНК, і препаратами, що пригнічують прогресію клітинного циклу. Тому в пацієнтів, які отримують схеми хіміотерапії з такими препаратами, пошкоджуються нормальні клітини гемопоезу, і такий ефект розвивається відразу і сумується в часі. Найсерйознішим безпосереднім наслідком хіміотерапії є нейтропенічна лихоманка, для якої характерний абсолютний рівень нейтрофілів менше 500 клітин на кубічний міліметр і температура тіла вище 38,5° C. При застосуванні більшості схем хіміотерапії зі стандартними дозами препаратів спостерігають розвиток нейтропенії протягом 6–8 днів1-3. Дані Національного інституту раку (НІР) США засвідчують, що понад 60 000 пацієнтів щорічно прибувають у медичні заклади для лікування нейтропенічної лихоманки, це приблизно 8 випадків на 1000 пацієнтів, які отримують хіміотерапію онкологічного захворювання4. Нейтропенічна лихоманка збільшує ризик розвитку серйозної інфекції і навіть смерті, особливо якщо вона утримується довше 10–14 днів4-6. В аналізі даних НІР США лікарняна смертність становила 6,8%4. В іншому аналізі загальна лікарняна смертність становила 9,5% (і 15,3% серед пацієнтів із доведеною інфекцією)6. Середні витрати на госпіталізацію в цих двох дослідженнях становили, відповідно, $13 372 і $19 1104,6.

Патофізіологія і ефект лікування

При розвитку лейкопенії на фоні хіміотерапії індукуються ендогенні цитокіни, включно з інтерлейкіном-6 і фактором некрозу пухлин, що може призводити до розвитку лихоманки навіть при відсутності інфекції. Однак основною проблемою в пацієнтів з нейтропенічною лихоманкою є ризик інфекції6. У низці спостережень встановлено зв’язок між тривалістю і ступенем тяжкості нейтропенії та ризиком розвитку інфекції в пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією7. Чому нейтропенія пов’язана з підвищеним ризиком розвитку інфекції? Відповідь, незважаючи на очевидність, насправді дуже складна. Лейкоцити, особливо нейтрофіли, є клітинами, які реагують на проникнення патогенних мікроорганізмів на ранній стадії. Мало того, мукозит, що є ще одним тяжким побічним ефектом хіміотерапії, порушує бар’єрну функцію слизових оболонок травного каналу і створює умови для проникнення мікробів. Шкіра, ротова порожнина, носоглотка і кишки мають великий спектр мікроорганізмів, який може змінюватися на фоні онкологічного захворювання і його лікування, а також внаслідок застосування антибіотиків і низки інших факторів. Наприклад, у пацієнтів, які перенесли трансплантацію гематопоетичних стовбурових клітин, спостерігають зменшення різноманітності кишкової флори з появою відносно домінуючих видів, пов’язаних з інвазивними захворюваннями. Отже, ризик бактерійної інвазії пов’язаний не лише з абсолютною кількістю нейтрофілів, а й з іншими аспектами імунної системи і мікроорганізмів, від яких вона захищає організм. Стратегії, метою яких є зменшення побічних ефектів нейтропенічної лихоманки, полягають у застосуванні колонієстимулюючих факторів (КСФ) для зменшення тривалості й тяжкості нейтропенії, емпіричному застосуванні антибіотиків, навіть при відсутності підтвердженої інфекції, або комбінації цих заходів. Ростові фактори сприяють виживанню і диференціації гематопоетичних клітин (рис. 1). Застосування гранулоцитарно-макрофагальних КСФ (ГМ-КСФ) сприяє виживанню і проліферації низки клітин-мішеней (тобто нейтрофілів, еозинофілів, базофілів, моноцитів і дендритних клітин) у культурах і активує більшість типів зрілих клітин, натомість стимулюючий ефект Г-КСФ в основному націлений на нейтрофіли8. Рівень Г-КСФ у плазмі в основному залежить від абсолютної кількості нейтрофілів8,9. У дослідженнях із застосуванням мічених радіоізотопом лігандів було продемонстровано специфічне зв’язування Г-КСФ з усіма нейтрофілами (в середньому по 260 рецепторів на клітину), з більшістю промієлоцитів (94%, з 200 рецепторами на клітину) і ранніми чи зрілішими стовбуровими клітинами (в середньому по 60 рецепторів на клітину). Г-КСФ сприяє виживанню і стимулює проліферацію попередників нейтрофілів, прискорює диференціацію цих клітин у зрілі нейтрофіли, приводить до передчасного вивільнення нейтрофілів з кісткового мозку і посилює активність фагоцитів, вироблення супероксидних аніонів і знищення бактерій цими клітинами. Введення Г-КСФ спричиняє токсичну грануляцію нейтрофілів, що є ознакою підвищеної функціональної активності, і зумовлює зсув до незрілих попередників лейкоцитів. Спостерігають синергізм Г-КСФ з іншими гематопоетичними факторами, такими як еритропоетин і фактор стовбурових клітин.

img 1

Рис. 1. Застосування гематопоетичних ростових факторів у виживанні та диференціації гематопоетичних клітин.
Розвиток клітин крові починається з гематопоетичних стовбурових клітин (ГСК) і проходить кілька послідовних циклів диференціації, внаслідок яких виникають окремі типи клітин периферичної крові, включно з тромбоцитами, еритроцитами, моноцитами, нейтрофілами, еозинофілами, базофілами, T-лімфоцитами, природними клітинами-вбивцями (ПВ) і B-лімфоцитами. Продемонстровано цитокіни і ростові фактори, які мають вплив на виживання, проліферацію чи диференціацію кожного типу клітин. Виділена послідовність демонструє шлях диференціації гранулоцитів (нейтрофілів, еозинофілів і базофілів). Гранулоцитарно-макрофагальний фактор (ГМ-КСФ) впливає на диференціацію звичайних мієлоїдних попередників (МП) у звичайні гранулоцитарно-моноцитарні попередники (ГМ). Гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) впливає на диференціацію гранулоцитарних попередників (ГП) у зрілі гранулоцити. B-КП означає B-клітинні попередники, ЗЛП — звичайні лімфоїдні попередники, ПЕ — попередники еритроцитів, ЕПО — еритропоетин, ІЛ — інтерлейкін, M-КСФ — макрофагальний колонієстимулюючий фактор, MEП — мегакаріоцитерно-еритроцитарний попередник, MкП — мегакаріоцитарний попередник, MП — моноцитарний попередник, ПКПВ — попередник клітин — природних вбивць, ФСК — фактор стовбурових клітин, ТКП — T-клітинний попередник, ПTКПВ — попередник Т-клітин — природних вбивць, ТПО — тромбопоетин8.

Клінічні докази

Відразу після ідентифікації комплементарних послідовностей ДНК для Г-КСФ і ГМ-КСФ в 1985 і 1986 роках було розроблено рекомбінантні білки, які швидко почали тестувати в клінічних умовах10-12. Чотири КСФ отримали офіційне затвердження: Г-КСФ (філграстим і ленограстим); пегільований Г-КСФ (пегфілграстим), у складі якого додавання поліетиленгліколю збільшує час напіввиведення препарату; ГМ-КСФ дріжджового походження (саграмостим) і ГМ-КСФ, отриманий з кишкової палички (Escherichia coli) (молграмостим)8. Оскільки філграстим і пегфілграстим є основними КСФ у сучасній клінічній практиці, на них буде зосереджена увага в цій статті. Філграстим затвердила Агенція з харчових продуктів і ліків США (Food and Drug Administration — (FDA) в 1991 році на основі результатів дослідження 3 фази на матеріалі 211 пацієнта з дрібноклітинним раком легень, які отримували циклофосфан, доксорубіцин і етопозид, а також філграстим або плацебо за рандомізованою схемою10. Протягом усіх циклів частота розвитку нейтропенічної лихоманки становила 76% у групі на противагу 40% у групі філграстиму (P <0,001), і середня тривалість нейтропенії 4 ступеня тяжкості (<500 клітин на кубічний міліметр) становила 6 днів у групі плацебо на противагу 3 дням у групі філграстиму10. АХПА (FDA) затвердила пегфілграстим у 2002 році на основі результатів дослідження 3 фази з застосуванням пегфілграстиму на противагу філграстиму на матеріалі 928 пацієнтів з метастатичним раком грудної залози, які отримували доксорубіцин і доцетаксел13. Середня тривалість нейтропенії 4 ступеня тяжкості під час 1-го циклу становила 1,8 дня в групі пегфілграстиму і 1,6 дня в групі філграстиму. Тенденцію до зменшення частоти розвитку нейтропенічної лихоманки спостерігали під час усіх циклів лікування в групі пегфілграстиму порівняно з групою застосування філграстиму (13% на противагу 20%). У низці метааналізів було засвідчено, що первинна профілактика з допомогою Г-КСФ (тобто введення Г-КСФ відразу після 1-го циклу хіміотерапії) зменшує ризик розвитку нейтропенічної лихоманки на 50% у пацієнтів з солідними пухлинами без погіршення показників відповіді пухлини на лікування, смертності від інфекцій, ранньої смертності від лікування чи загального виживання14-17.

Клінічне застосування

Філграстим і пегфілграстим найчастіше застосовують профілактично після циклів хіміотерапії за схемами, що пов’язані з високою частотою розвитку нейтропенічної лихоманки (таблиця 1). При застосуванні схем, для яких характерний малий або помірний ризик розвитку нейтропенічної лихоманки (тобто <20%), ці препарати переважно не застосовують, за винятком випадків, коли вік пацієнта понад 65 років, у нього є серйозні супутні захворювання (наприклад, ниркові, печінкові чи серцеві хвороби) чи фонові стани (наприклад, інфекція, відкрита рана або малий час від перенесеного оперативного втручання) або наявні порушення резерву кісткового мозку внаслідок перенесеної хіміотерапії чи променевої терапії. У певних пацієнтів, які не отримали первинної профілактики, кількість гранулоцитів не відновлюється до адекватного рівня (тобто від 1000 до 1500 клітин на кубічний міліметр) до моменту початку наступного запланованого циклу хіміотерапії. У таких пацієнтів застосування філграстиму чи пегфілграстиму під час подальших циклів лікування дає змогу продовжити лікування за схемою. Філграстим вводять у дозі 5 мкг на кілограм маси тіла щоденно підшкірно і продовжують введення до відновлення рівня лейкоцитів до практично нормального рівня18. Тривалість лікування залежить від здатності хіміопрепарату зумовлювати мієлосупресію. Слід уникати передчасного припинення лікування філграстимом до моменту досягнення плато рівня лейкоцитів. Введення філграстиму треба припинити в разі розвитку надмірно високого рівня лейкоцитів (>100 000 клітин на кубічний міліметр). Пегфілграстим вводять підшкірно одноразово в дозі 6 мг під час кожного циклу хіміотерапії19. Відповідно до сучасних рекомендацій, філграстим слід застосовувати в межах від 24 до 72 годин після закінчення хіміотерапії, і пегфілграстим слід вводити одноразово через 24 години після закінчення хіміотерапії18,19. Для зручності дехто з лікарів починає лікування в останній день хіміотерапії, оскільки в клінічних дослідженнях 2 фази такий підхід виявився безпечним і ефективним. Однак ми, як і більшість клініцистів, починаємо лікування через 24 години після закінчення хіміотерапії20,21. В одному рандомізованому дослідженні було засвідчено, що введення пегфілграстиму на 3-й день після закінчення хіміотерапії за схемою CHOP-R замість у перший день було пов’язане зі зменшенням частоти лейкопенії, зменшенням частоти застосування антибіотиків з приводу очевидної інфекції і поліпшенням виживання22. При застосуванні філграстиму рекомендують здійснювати моніторинг розгорнутого загального аналізу крові двічі на тиждень і продовжувати моніторинг до підвищення абсолютного рівня нейтрофілів до 2000–3000 клітин на кубічний міліметр. У пацієнтів, які отримують пегфілграстим, переважно не здійснюють моніторингу загального аналізу крові, оскільки введення препарату не залежить від відновлення рівня лейкоцитів. В амбулаторних умовах пегфілграстим частіше застосовують з міркувань вигоди, однак навіть в амбулаторних пацієнтів, які отримують філграстим, переважно не здійснюють строгого моніторингу рівня лейкоцитів. Філграстим і пегфілграстим часто застосовують з метою створення можливості для введення хіміотерапії в повній або підвищеній дозі. Такий підхід ґрунтується на припущенні, що необхідно дотримуватись інтенсивності дози в пацієнтів, в яких хіміотерапія може бути потенційно радикальним лікуванням (наприклад, у пацієнтів з раком грудної залози і негативним статусом естрогенових рецепторів або негоджкінською лімфомою), в яких застосування повної дози хіміотерапії може мати змогу досягти більшого ефекту лікування23. Підтримуюча терапія КСФ особливо важлива для застосування хіміотерапії з високою інтенсивністю дози в жінок з раком грудної залози з залученням регіонарних лімфатичних вузлів і негативним статусом естрогенових рецепторів24. Однак в інших пацієнтів збільшення дози в стандартних схемах хіміотерапії не приводить до збільшення ефективності лікування1. Отже, зменшення дози без профілактичного введення філграстиму чи пегфілграстиму виправдане, і такому підходу віддають перевагу, особливо в пацієнтів, які отримують паліативне лікування1-3. КСФ застосовують у пацієнтів з низкою інших станів. Препарати рутинно застосовують з метою мобілізації клітин-попередників периферичної крові (КППК), часто разом з хіміотерапією, внаслідок чого відновлені КППК можна перелити для скорочення тривалості нейтропенії після циторедукції. КСФ також застосовують після хіміотерапії в пацієнтів з гострою лейкемією або після трансплантації автологічних клітин периферичної крові, оскільки застосування цих препаратів зменшує тривалість нейтропенії й частоту госпіталізації і застосування антибіотиків. Однак КСФ не вводять після алогенної трансплантації стовбурових клітин у зв’язку зі збільшеним ризиком розвитку тяжкої реакції “трансплантат проти господаря”, смертності після трансплантації і смерті від інших причин25. Якщо метою введення КСФ є зменшення ризику лихоманки й інфекції, профілактичні антибіотики також дають змогу досягти цієї мети. У пацієнтів з гематологічними пухлинами, багато з яких мають порушення імунітету в зв’язку з хворобою або лікуванням, після хіміотерапії часто застосовують профілактичні антибіотики. У дослідженнях було продемонстровано зв’язок між профілактичним застосуванням антибіотиків і зменшенням частоти розвитку епізодів підвищення температури, ймовірної інфекції, госпіталізації з приводу інфекції і навіть смерті26-28. Однак загроза розвитку мікробної резистентності робить такий підхід спірним. Єдине клінічне кооперативне дослідження, спонсороване НІР США, з порівнянням ефективності профілактичного застосування антибіотиків або Г-КСФ було закрите перед залученням першого пацієнта в зв’язку з відсутністю фінансування29. Обидва препарати, філграстим і пегфілграстим, мають високу ціну. Нині страхове відшкодування в системі Medicare за один 6-мг флакон пегфілграстиму становить $283830. Філграстим доступний лише у флаконах по 300 мкг і 480 мкг, відшкодування за які становить, відповідно, $268 і $42730. Для пацієнта з масою тіла 70 кг денна доза філграстиму має становити 350 мкг. Отже, вартість однієї дози пегфілграстиму (достатня для одного циклу іміотерапії) приблизно еквівалентна 10 дням лікування філграстимом (що може або не може бути достатньо для одного циклу хіміотерапії, що залежить від тривалості нейтропенії).

Таблиця 1. Ризик нейтропенічної лихоманки
залежно від типу пухлини і схеми хіміотерапії*

Ризик нейтропенії і тип пухлини Схеми протипухлинної хіміотерапії
Високий ризик (>20%)
Рак сечового міхура MVAC (метотрексат, вінбластин, доксорубіцин і цисплатин) у неоад’ювантних чи ад’ювантних схемах хіміотерапії або хіміотерапії при метастатичному раку
Рак грудної залози Доцетаксел і трастузумаб при метастазах чи рецидиві раку
Схема ACT з високою густиною дози (доксорубіцин, циклофосфамід і паклітаксел) в ад’ювантному лікуванні
Доксорубіцин і паклітаксел при метастазах чи рецидиві раку
Доксорубіцин і доцетаксел при метастазах чи рецидиві раку
Схема TAC (доцетаксел, доксорубіцин і циклофосфамід) в ад’ювантному лікуванні
Рак стравоходу і шлунка Доцетаксел, цисплатин і фторурацил
Лімфома Годжкіна Схема BEACOPP (блеоміцин, етопозид, доксорубіцин, циклофосфамід, вінкристин, прокарбазин і преднізолон)
Рак нирки Доксорубіцин і гемцитабін
Негоджкінська лімфома Схема CFAR (циклофосфамід, флударабін, алемтузумаб і ритуксимаб) при хронічній лімфоцитарній лейкемії з делецією (17p) і рецидивом хвороби чи рефрактерною хворобою
Схема ICE (іфосфамід, карбоплатин і етопозид) при дифузній велико-B-клітинній лімфомі, периферичний T-клітинній лімфомі і терапії другої лінії або терапії відчаю
Схема RICE (ритуксимаб, іфосфамід, карбоплатин, етопозид)
Схема CHOP-14 (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин і преднізолон) з ритуксимабом або без нього
Схема MINE (месна, іфосфамід, новантрон і етопозид) при дифузній велико-B-клітинній лімфомі, периферичній T-клітинній лімфомі, в терапії другої лінії і при рефрактерному захворюванні
Схема DHAP (дексаметазон, цисплатин і цитарабін) при дифузній велико-B-клітинній лімфомі, периферичній T-клітинній лімфомі і терапії другої лінії
Схема ESHAP (етопозид, метилпреднізолон, цисплатин і цитарабін) при дифузній велико-B-клітинній лімфомі, периферичній T-клітинній лімфомі, терапії другої лінії і рецидиві хвороби
Схема гіперCVAD (циклофосфамід, вінкристин, доксорубіцин і дексаметазон) плюс ритуксимаб
Меланома Схеми на основі дакарбазину (дакарбазин, цисплатин і вінбластин) при поширеній, метастатичній меланомі або рецидиві хвороби
Схеми на основі дакарбазину (дакарбазин, цисплатин і вінбластин) плюс інтерлейкін-2 і інтерферон альфа при поширеній, метастатичній меланомі або рецидиві хвороби
Множинна мієлома Модифікована схема гіперCVAD
Мієлодиспластичні синдроми Кролячий антитимоцитний глобулін і циклоспорин
Децитабін
Рак яйників Топотекан, паклітаксел або доцетаксел
Саркома Схема MAID (месна, доксорубіцин, іфосфамід і дакарбазин) чи доксорубіцин
Дрібноклітинний рак легень Топотекан
Рак яєчка Схема VeIP (вінбластин, іфосфамід і цисплатин)
Схема VIP (етопозид, іфосфамід і цисплатин)
Схема BEP (блеоміцин, етопозид і цисплатин)
Схема TIP (паклітаксел, іфосфамід і цисплатин)
Помірний ризик (10–20%)
Прихована первинна аденокарцинома Гемцитабін і доцетаксел
Рак грудної залози Доцетаксел кожен 21 день
Епірубіцин в ад’ювантному лікуванні
Епірубіцин плюс послідовно циклофосфамід, метотрексат і фторурацил в ад’ювантному лікуванні
Класична схема CMF (циклофосфамід, метотрексат і фторурацил) в ад’ювантному лікуванні
Схема AC (доксорубіцин і циклофосфамід) плюс послідовно доцетаксел в ад’ювантному лікуванні (протягом лише доцетакселового компонента)
Схема AC плюс послідовно доцетаксел і трастузумаб в ад’ювантному лікуванні
FEC (фторурацил, епірубіцин і циклофосфамід) плюс послідовно доцетаксел
Паклітаксел кожен 21 день при метастазах або рецидиві пухлини
Вінбластин при метастазах або рецидиві пухлини
Рак шийки матки Цисплатин і топотекан при метастазах або рецидиві пухлини
Топотекан при метастазах або рецидиві пухлини
Іринотекан при метастазах або рецидиві пухлини
Колоректальний рак FOLFOX (фторурацил, лейковорин і оксаліплатин)
Рак стравоходу і шлунка Іринотекан і цисплатин
Епірубіцин, цисплатин і фторурацил
Епірубіцин, цисплатин і капецитабін
Лімфома Годжкіна ABVD (доксорубіцин, блеоміцин, вінбластин і дакарбазин)
Стенфорд V (мехлоретамін, доксорубіцин, вінбластин, вінкристин, блеоміцин, етопозид і преднізолон)
Негоджкінська лімфома Схема EPOCH (етопозид, преднізолон, вінкристин, циклофосфамід і доксорубіцин) при хворобі, асоційованій зі СНІДом, лімфома Беркітта і при рецидиві хвороби
Схема EPOCH плюс інтратекальна хіміотерапія при хворобі, асоційованій зі СНІДом, дифузній велико-B-клітинній лімфомі і рецидиві хвороби
Схема ACOD (модифікована схема CHOP: доксорубіцин, циклофосфамід, вінкристин і преднізолон)
Схема GDP (гемцитабін, дексаметазон і цисплатин) при дифузній велико-B-клітинній лімфомі, периферичній T-клітинній лімфомі і в другій лінії лікування
Схема GDP плюс ритуксимаб при дифузній велико-B-клітинній лімфомі і в другій лінії лікування
Схема FM (флударабін і мітоксантрон)
Схема CHOP плюс ритуксимаб, включно зі схемами з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином або мітоксантроном, що замінює доксорубіцин
Недрібноклітинний рак легень Цисплатин і паклітаксел в ад’ювантному лікуванні, а також при поширеному чи метастатичному захворюванні
Цисплатин і вінорелбін в ад’ювантному лікуванні, а також при поширеному чи метастатичному захворюванні
Цисплатин і доцетаксел при ад’ювантному лікуванні, а також при поширеному чи метастатичному захворюванні
Цисплатин та іринотекан при поширеному чи метастатичному захворюванні
Цисплатин і етопозид в ад’ювантному лікуванні, а також при поширеному чи метастатичному захворюванні
Карбоплатин і паклітаксел в ад’ювантному лікуванні, а також при поширеному чи метастатичному захворюванні§
Доцетаксел при поширеному чи метастатичному захворюванні
Рак яйників Карбоплатин і доцетаксел
Рак передміхурової залози Кабазитаксел
Дрібноклітинний рак легень Етопозид і карбоплатин
Рак яєчка Етопозид і цисплатин
Рак матки Доцетаксел при саркомі матки, а також при поширеному чи метастатичному захворюванні
*Дані взято з матеріалу Національної мережі онкологічних центрів США (www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#site). СНІД — синдром набутого імунодефіциту. В цілому схеми з високою густиною дози, як і ця схема, потребують ростових факторів для застосування хіміотерапії. Застосування гранулоцитарного колонієстимулюючого фактору зі схемами хіміотерапії на основі блеоміцину може збільшувати ризик розвитку легеневої токсичності. §Цю комбінацію рекомендують застосовувати, якщо доза карбоплатину має площу під кривою (ППК) понад 6 або якщо пацієнт японського походження. Опубліковані результати застосування кабазитакселу засвідчили частоту розвитку нейтропенічної лихоманки на рівні 8%, також було зареєстровано смерті від нейтропенії. Первинна профілактика з застосуванням гранулоцитарних колонієстимулюючих факторів може бути показана в пацієнтів із клінічними ознаками високого ризику.

Побічні ефекти

Для препаратів КСФ характерний дискомфорт у місці введення, а також загальні симптоми, такі як підвищення температури, слабість і симптоми, що нагадують грип. Відносно поширеним й інколи небезпечним ефектом є кістковий біль, який з’являється в 10–30% пацієнтів, які отримують ці препарати. Ненаркотичні анальгетики переважно ефективні в лікуванні цього симптому18,19. Введення Г-КСФ або пегільованого Г-КСФ після хіміотерапії рідко пов’язане з гострою мієлоїдною лейкемією чи мієлодиспластичним синдромом31-33. У метааналізі результатів 25 клінічних досліджень 3 фази на матеріалі 12 812 пацієнтів, які отримували хіміотерапію, було діагностовано гостру мієлоїдну лейкемію або мієлодиспластичний синдром у 22 контрольних пацієнтів на противагу 43 пацієнтам, які отримували Г-КСФ (відносний ризик 1,92; абсолютний ризик 0,41 процента; P<0,05 для обох порівнянь)34. В оглядовому аналізі клінічних досліджень Національного проекту дослідження хірургічного й ад’ювантного лікування раку грудної залози і кишки (NSABP) й аналізі бази даних SEER (спостереження, епідеміології і кінцевих результатів) гостру мієлоїдну лейкемію або мієлодиспластичний синдром після хіміотерапії з приводу раку грудної залози частіше спостерігали в пацієнтів, які отримували Г-КСФ (коефіцієнт ризику, відповідно, 2,14 і 2,38; P<0,05)32,33. Інтенсивний аналіз Центру міжнародного дослідження трансплантації крові й кісткового мозку США, Німецького національного реєстру донорів стовбурових клітин крові та Європейської групи трансплантації крові й кісткового мозку не засвідчив збільшення ризику розвитку гострої мієлоїдної лейкемії серед більш як 43 000 донорів периферичної крові, які отримали стимуляцію з допомогою Г-КСФ35-37. Рідкісні випадки розриву селезінки спостерігали в пацієнтів, які отримували Г-КСФ, ГМ-КСФ або пегільований Г-КСФ, включно з 10 пацієнтами з хронічною нейтропенією або раком, і в 5 здорових донорів стовбурових клітин периферичної крові38.

Проблемні питання

У 2012 році в проекті розумного вибору Американської колегії медицини внутрішніх хвороб було ідентифіковано ключові тести чи маніпуляції, які часто виконують у медичній практиці, однак необхідність яких не засвідчена якісними доказами і застосування яких часто непотрібне й значно різниться в різних установах. Американське товариство клінічної онкології (ASCO) ідентифікувало застосування Г-КСФ як один з можливих напрямків для поліпшення лікування і зменшення фінансових витрат39. Товариство рекомендувало уникати застосування Г-КСФ чи пегільованого Г-КСФ у первинній профілактиці в пацієнтів, які отримують хіміотерапію, якщо ризик нейтропенічної лихоманки на фоні хіміотерапії не перевищує 20%. У реальній практиці значне відхилення від рекомендацій приводить до широкого застосування цих препаратів при ризику розвитку нейтропенічної лихоманки менше 20% і відсутності інших факторів ризику (наприклад, вік >65 років або наявність супутніх захворювань)40-42. Наприклад, у дослідженні на матеріалі 2728 онкологічних пацієнтів у західній частині штату Вашингтон профілактику з допомогою КСФ застосовували в 54% пацієнтів з високим ризиком розвитку нейтропенічної лихоманки, у 24% пацієнтів з середнім ризиком і в 15% пацієнтів з малим ризиком, при чому спостерігали значну різницю в підходах у різних лікувальних установах42. Особливо важливим проблемним питанням, на яке вказують ці результати, є відсутність інструментів (моделей ризику) для надійного прогнозування ризику розвитку нейтропенічної лихоманки в деяких пацієнтів. Новим клінічним напрямом є розвиток біологічних продуктів, які подібні за будовою до Г-КСФ і пегільованого Г-КСФ (біосиміляри), які дешевші від філграстиму чи пегфілграстиму43. Два такі продукти Г-КСФ були затверджені в Європейському Союзі44. Клінічні докази метааналізу засвідчили, що один з цих препаратів подібний до філграстиму за частотою розвитку нейтропенічної лихоманки45.

Рекомендації

Клінічні рекомендації ASCO і Національної мережі онкологічних центрів (NCCN) у США та Європейської організації з дослідження і лікування раку дуже подібні в багатьох аспектах. В усіх трьох рекомендаціях сказано, що КСФ слід застосовувати профілактично, якщо ризик розвитку нейтропенічної лихоманки перевищує 20% і немає інших ефективних методів лікування, що не потребують використання КСФ1-3. Щодо пацієнтів, які отримують хіміотерапію і мають помірний ризик розвитку нейтропенічної лихоманки (від 10 до 20%), в рекомендаціях акцентують на важливості врахування віку пацієнта і наявності супутніх захворювань1-3. Іншими факторами, якими можна обґрунтувати застосування КСФ, є цитотоксичне чи променеве лікування в анамнезі, фонова нейтропенія чи залучення кісткового мозку раком, погіршений загальний стан, знижене відживлення, поширене онкологічне захворювання, погіршена функція нирок, інфекція, наявність відкритих ран і порушення функції печінки. Не рекомендують застосовувати КСФ у пацієнтів, які отримують одночасно променеву терапію і хіміотерапію або які мали задокументовані періоди нейтропенічної лихоманки1-3. Рекомендації підтримують застосування КСФ у пацієнтів з нейтропенічною лихоманкою, які мають високий ризик інфекційних ускладнень або фактори, що свідчать про поганий прогноз1-3. Однією з відмінностей у цих трьох рекомендаціях є те, що в американських рекомендаціях узагальнено сказано про ростові фактори Г-КСФ, пегільований Г-КСФ і ГМ-КСФ, натомість в європейських рекомендаціях не згадують про ГМ-КСФ.

Рекомендації

Застосування Г-КСФ чи пегільованого Г-КСФ у пацієнтів, які отримують лікування від раку, залежить від низки факторів, зокрема від обраної схеми хіміотерапії, супутніх захворювань, загального стану й ускладнюючих факторів, таких як порушення функції нирок чи печінки (що може негативно впливати на фармакокінетику багатьох схем хіміотерапії).

Підготував Роман Шиян