В ФОКУСЕ ВНИМАНИЯ ОНКОЛОГОВ

Одновременный прием ингибиторов тирозинкиназы и бисфосфонатов у больных с распространенным раком почки с метастазами в кости

B. Beuselinck, P. Wolter, A. Karadimou et al.
British Journal of Cancer (2012) 107, 1665–1671

На рак почки (РП) приходится около 2% всех видов рака в мире (Parkin et al., 2005). На момент установления диагноза примерно у трети пациентов обнаруживаются отдаленные метастазы, при этом у 40% пациентов с первичным диагнозом неметастатического рака после радикальной нефрэктомии в дальнейшем наблюдаются рецидивы или отдаленные метастазы (Lam et al., 2005; Jemal et al., 2006; USNIH, 2006). Новые медикаментозные средства, воздействующие на сосудистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР), такие как ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) сунитиниб, сорафениб, пазопаниб и акситиниб, а также моноклональное антитело бевацизумаб или же направленные на рапамициновый каскад млекопитающих препараты эверолимус и темсиролимус (Escudier et al., 2007a, 2007b; Hudesetal, 2007; Motzer et al., 2007; Motzer et al., 2008) недавно заменили цитокины в первой и второй линиях лечения распространенного или метастатического РП (МРП).

Примерно у каждого третьего пациента с МРП в определенный момент времени появятся метастазы в костях преимущественно остеолитического характера, зачастую приводящие к негативным явлениям со стороны костей — скелетным событиям (СС), например, боли, патологическим переломам, гиперкальциемии и необходимости в противоболевой лучевой терапии или операции. Появляется все больше доказательств того, что костные метастазы у пациентов с МРП — прогностически неблагоприятный признак. В ретроспективном анализе на материале 223 пациентов со светлоклеточным МРП частота ответа на лечение (ЧО) у пациентов с костными метастазами была ниже (35% в противовес 55%, P = 0,006), как и медиана выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) (8,2 в противовес 19,1 месяца, P <0,0001) при меньшей медиане общей выживаемости (ОВ) (19,5 в противовес 38,5 месяца, P <0,0001) по сравнению с пациентами без метастазов. По результатам многофакторного анализа костные метастазы оказались основным независимым фактором, сопряженным с худшими показателями ВБП и ОВ (Beuselincketal, 2011). Patiletal (2011), когда подтверждались критерии Мемориального онкологического центра Слоан-Кеттеринг для ОВ (время от установления первичного диагноза до начала системной терапии, исходный уровень лактатдегидрогеназы, исходный уровень скорригированного кальция, исходный уровень гемоглобина и показатель общего состояния Восточной кооперативной онкологической группы (Motzer et al., 1999, 2004)) в эпоху таргетной терапии, добавили наличие костных метастазов в качестве нового независимого прогностического фактора ОВ (КР 1,706, P <0,001), с пограничным коэффициентом риска (КР) для ВБП (КР 1,263, P = 0,075). Соответственно, в ретроспективном анализе лечения 58 пациентов, получавших сорафениб в первой линии системной терапии, по данным Рихельманна (Riechelmann et al., (2008), медиана ВБП у пациентов с костными метастазами была меньше (4,7 в противовес 11,2 месяца, P = 0,002). Кроме того, в ключевом исследовании эверолимуса под руководством Мотзера и cоавт. (2010) при РП, рефрактерном к анти-СЭФР-ИТК, отсутствие костных метастазов характеризовалось независимой связью с лучшей выживаемостью с КР на уровне 2,30 для ВБП (P <0,001) и 1,64 для ОВ (P <0,001). Одновременное применение ингибиторов резорбции костей может благоприятно сказываться на течении заболевания, однако возможные положительные эффекты бисфосфонатов должны перевешивать больший риск остеонекроза челюсти (ОЧ). Несмотря на то, что ОЧ редко развивается у пациентов с РП, получающих бисфосфонаты, недавно появились свидетельства того, что лечение комбинацией бисфосфонатов с анти-СЭФР-ИТК может быть сопряжено с риском развития ОЧ. Было опубликовано несколько клинических случаев, а в декабре 2010 года Европейское агентство по лекарственным препаратам выдало предупреждение по безопасности относительно риска развития ОЧ у пациентов, получающих сунитиниб или бевацизумаб. Однако нет крупномасштабных исследований, которые бы позволили оценить реальную частоту развития ОЧ у пациентов с РП, получающих бисфосфонаты и ИТК. Таким образом, мы изучили пользу и риски применения бисфосфонатов у пациентов с РП, получавших также ИТК сунитиниб или сорафениб.

Был проведен ретроспективный анализ истории болезней пациентов с костными метастазами РП, начавших получать первую линию лечения ИТК в период с ноября 2005 года по май 2012 в Университетской больнице Лейвена и Общей больнице Гронингом в Бельгии. Первоначальной целью являлась оценка влияния на ВБП применения бисфосфонатов на фоне первой линии лечения сунитинибом и сорафенибом, а также количественная оценка частоты развития ОЧ. Под выживаемостью без прогрессирования (ВБП) подразумевался временной интервал между началом первой линии таргетной терапии и прогрессированием заболевания на фоне данного лечения первой линии или смертью. Вторичной целью было изучение влияния добавления бисфосфонатов на ОВ у таких пациентов. Под общей выживаемостью (ОВ) подразумевался временной интервал между началом первой линии таргетной терапии и смертью по любой причине.

Во время лечения всем пациентам выполнялась компьютерная томография легких и живота каждые 2–3 месяца согласно стандартным принципам клинической практики. Костные метастазы идентифицировались с помощью рентгенографии, компьютерной томографии, МРТ и/или сцинтиграфии костей. Иммунотерапия или химиотерапия в анамнезе была критерием исключения пациентов из данного анализа. Пациенты, перенесшие операцию по полному удалению солитарного очага из кости перед началом приема ИТК, исключались из анализа. Пациенты с локализацией очагов только в костях исключались из анализа в связи со сложностью оценки ответа на лечение. Также исключались больные, прервавшие лечение ИТК на протяжении первых 4-х недель применения данного препарата по причине токсичности. Решение о целесообразности приема бисфосфонатов принимал лечащий врач.

После введения бисфосфонаты остаются в костных тканях в течение нескольких лет, и поэтому они могут воздействовать на активность остеокластов длительное время. Поэтому больных, параллельно принимавших бисфосфонаты, распределяли на (A) пациентов, начавших прием данных препаратов одновременно с ИТК, или (B) получавших их до начала лечения, или во время лечения препаратами ИТК первой линии. К пациентам, параллельно получавшим бисфосфонаты, относились лица, не получавшие бисфосфонаты до первой линии лечения таргетными препаратами или во время ее.

Ответ оценивался по критериям ответа солидных опухолей версии 1,0. Распределение выживаемости без прогрессирования заболевания и ОВ анализировались по методике продукт-граница Каплана-Мейера, при этом кривые выживаемости сравнивались при помощи теста логарифмического порядка Мантеля-Кокса. Все прогностические параметры, связанные с ВБП и ОВ в однофакторном анализе (по методике Каплана-Мейера с коэффициентом P <0,2), включались в многофакторную модель (регрессия Кокса). Сравнение первой линии лечения сунитинибом в противовес сорафенибу было включено в многофакторный анализ. Коэффициент P <0,05 считался критерием статистической достоверности в многофакторной модели. χ²-тест использовался для сравнения процентных показателей. Статистический анализ выполнялся при помощи программного обеспечения Graph Pad Prism 5 (Graph Pad Software, La Jolla, CA, USA) и XLSTAT (Addinsoft, Paris, France).

Были проанализированы данные 77 пациентов с МРП и костными метастазами, начавших лечение ИТК в период с ноября 2005 года по май 2012 года и соответствовавших критериям включения в данное исследование. Указанные больные лечились в условиях стандартной клинической практики и не участвовали в клинических исследованиях. Один пациент был исключен из анализа эффективности, поскольку он начал лечение бисфосфонатами через несколько месяцев после начала лечения сунитинибом и в дальнейшем он получал данные препараты одновременно. Характеристики 76 включенных в исследование пациентов, из которых 27 получали монотерапию ИТК и 49 получали ИТК с бисфосфонатами, представлены в таблице 1. Все приведенные характеристики, связанные с ВБП и ОВ, были хорошо сбалансированы в обеих группах. Отмечалось две особенности в исходных характеристиках пациентов в данном исследовании. Во-первых, промежуток времени между моментом выявления метастазов и началом лечения ИТК был дольше у пациентов, получавших два препарата одновременно, при этом подобная разность не стала статистически достоверной (8,5 в противовес 5,0 месяца, P = 0,23). Чем дольше указанный интервал, тем выше вероятность того, что лечение бисфосфонатами начиналось в определенный момент данного интервала и, соответственно, выше вероятность присутствия пациентов с медленным прогрессированием опухолей в группе параллельного лечения. Для исключения влияния данного факта на конечный результат в однофакторном анализе ВБП и ОВ был задействован дополнительный параметр “интервал с момента выявления метастазов до начала применения ИТК 6 месяцев или же менее и >6 месяцев”, и затем он был учтен в многофакторном анализе ВБП.

Таблица 1. Характеристики пациентов

Во-вторых, по сравнению с группой параллельного лечения, в группе монотерапии ИТК доля пациентов, получавших сорафениб, была больше. При этом в однофакторном и многофакторном анализах данного исследования результаты лечения сорафенибом не отличались от результатов лечения сунитинибом.

Из бисфосфонатов чаще применялась золедроновая кислота (ЗК), тем не менее, следует учесть, что один больной получал памидронат и еще один — ибадронат. У большинства пациентов бисфосфонаты применялись в стандартной рекомендованной дозе каждые 4 недели, их использование продолжалось после прогрессирования на фоне первой линии лечения. Лечение бисфосфонатами прекращалось в случае развития ОЧ, почечной недостаточности и в определенных случаях, когда врач считал, что их дальнейшее применение не принесет пользы пациенту. Среди 27 пациентов, не получавших бисфосфонаты во время первой линии лечения ИТК, два пациента впоследствии получали бисфосфонаты во время второй линии терапии и пять — при паллиативном лечении гиперкальциемии (всего 13 введений, диапазон — 1–4 введения на пациента). Общая частота СС составила 78%: 72% пациентов нуждались в лучевой терапии, 39% — в операции на позвоночнике, у 20% наблюдались признаки компрессии спинного мозга, у 21% — патологические переломы и у 11% — гиперкальциемия.

Медиана ВБП составила 6,0 месяца и медиана ОВ — 11,0 месяца. Как показано в таблице 2 и на рисунках 1 и 2, ЧО (38% в противовес 16% частичных ответов на лечение), такие показатели, как медиана ВБП (7,0 в противовес 4,0 месяца) и медиана ОВ (17,0 в противовес 7,0 месяца), были существенно лучше у пациентов, получавших бисфосфонаты.

Таблица 2. Анализ результатов

	Рис. 1. ВБП в зависимости от одновременного лечения бисфосфонатами.
	Рис. 2. ОВ в зависимости от одновременного лечения бисфосфонатами.

В таблице 3 приведен обзор всех прогностических критериев, оценивавшихся в однофакторном анализе. В многофакторном анализе (таблица 4) одновременный прием бисфосфонатов характеризовался независимой связью с ВБП (P <0,0001) и ОВ (P = 0,014). Исходный уровень тромбоцитов и нейтрофилов также влиял на медиану ВБП. Несветлоклеточный гистологический тип и исходный уровень тромбоцитов были связаны с медианой ОВ. В анализ частоты развития ОЧ были включены 52 пациента: 49 пациентов из группы параллельного лечения бисфосфонатами, один больной, начавший лечение бисфосфонатами на фоне первой линии лечения ИТК, и два пациента, получавших бисфосфонаты на фоне второй линии лечения ИТК. Средняя продолжительность применения бисфосфонатов составляла 14,3 месяца (Таблица 5). У пяти из 52-х пациентов (10%) возник ОЧ после 4, 12, 18, 27 и 60 месяцев приема бисфосфонатов (в среднем через 24,2 месяца) и 2, 5, 6, 27 и 39 месяцев лечения ИТК. Данный показатель частоты может недооценивать риск развития ОЧ в группе одновременного приема анти-СЭФР-ИТК и бисфосфонатов, так как выживаемость большинства пациентов не была продолжительной, при этом коротким был также период лечения бисфосфонатами. Частота развития ОЧ у пациентов, принимавших бисфосфонаты в течение >12 месяцев, составила 17%. У одного из данных пациентов ОЧ развился после удаления зуба перед началом лечения бисфосфонатами. Три пациента не прошли осмотр стоматолога до начала лечения бисфосфонатами, поскольку они начали принимать бисфосфонаты, когда еще не было известно о значительной частоте развития ОЧ при лечении бисфосфонатами.

Таблица 3. Влияние известных параметров,
связанных с результатами лечения, в нашем исследовании

Таблица 4. Многофакторный анализ

Таблица 5. Частота развития ОЧ

Наши ретроспективные данные свидетельствуют, что одновременный прием бисфосфонатов положительно сказывается на показателях выживаемости у пациентов с РП, получающих ИТК.

Поскольку костные метастазы РП имеют, как правило, остеолитический характер, замкнутый круг взаимной стимуляции между клетками метастазов и остеокластами, называемый феноменом “зерна и почвы”, вероятно, играет важную роль при РП. Вызванный остеокластами остеолиз высвобождает ряд костных факторов роста, таких как трансформирующий фактор роста b, костный морфогенный белок и тромбоцитарный фактор роста, которые не только стимулируют местный рост злокачественных клеток МРП, но и, возможно, циркулируют в организме, стимулируя рост отдаленных метастатических очагов. В таком случае одновременный прием ингибиторов резорбции кости может оказывать положительное влияние на результаты (Clezardin и Teti, 2007). Кроме того, бисфосфонаты доказали свое широкое противоопухолевое действие (антимиграционное, антиангиогенное и иммуностимулирующее) как минимум в экспериментах in vitro.

Данное исследование, ретроспективное по дизайну и базирующееся на небольшом количестве пациентов, может иметь определенную предвзятость. Рандомизированное исследование с плацебо-контролем позволило бы получить более убедительные данные, однако пациенты группы плацебо пострадали бы от большей частоты развития СС. Согласно литературным данным, у 75% пациентов с МРП, не получавших специфические костные препараты, развиваются СС (Saad и Lipton, 2005), а у пациентов с МРП частота развития скелетных осложнений в течение первого года может составить 2,5–4 СС в год (Zekri et al., 2001).

Чем больше проходило времени с момента обнаружения костных метастазов и начала лечения ИТК, тем выше была вероятность того, что в определенный момент назначалось лечение бисфосфонатами. Соответственно, в группе параллельного лечения ИТК и бисфосфонатами могло быть больше пациентов с медленным прогрессированием опухолей, хотя это не отражено в распределении исходных характеристик пациентов, несмотря на большую долю пациентов с синхронными метастазами (59% в противовес 48%) в группе параллельного лечения, больше пациентов с интервалом между моментом постановки диагноза и началом лечения ИТК менее 12 месяцев (61% в противовес 41%) и короткую медиану интервала с момента установления диагноза до начала ИТК (17,0 в противовес 23,0 месяца). С другой стороны, промежуток времени с момента выявления метастазов и начала лечения ИТК был дольше у пациентов в группе параллельного лечения (8,5 в противовес 5,0 месяца). Однако ни один из данных результатов не был статистически значимым. Поэтому в однофакторный и многофакторный анализы был включен дополнительный параметр: время с момента обнаружения метастазов и начала введения ИТК 6 месяцев или менее или >6 месяцев. Мы не смогли доказать, что данный параметр является независимым фактором, сопряженным с ВБП или ОВ. Наши данные совпадают с результатами исследования Кизмана и соавторов (Keizman et al., 2012), опубликовавших анализ данных 76-ти пациентов с РП и костными метастазами, получавших сунитиниб. Тридцать пять пациентов одновременно получали бисфосфонаты, при этом 41 пациент — нет. Медиана ВБП составила 15 месяцев в противовес 5 месяцам (P <0,0001), а медиана ОВ не была достигнута (в противовес 14 месяцам) (P = 0,029).

Показатели выживаемости в данном ретроспективном исследовании с хорошо сбалансированными группами по всем известным и вероятным факторам, связанным с результатами лечения, также подтверждены “постфактум”-анализом когорты пациентов с РП в большом рандомизированном исследовании III фазы с применением ЗК в противовес плацебо при солидных опухолях (Rosen et al., 2003). Данный анализ был запланирован в эпоху дотаргетного лечения. В подгруппе 46-ти пациентов с РП, получавших ЗК (n = 27) или плацебо (n = 19), ЗК существенно увеличивала время до прогрессирования заболевания (19,5 в противовес 3,0 месяца, P = 0,014) и продемонстрировала тенденцию к увеличению ОВ (11,6 в противовес 7,2 месяца, P = 0,104) (Saad and Eastham, 2010).

Существуют и другие доказательства лучшей выживаемости при определенных опухолях с преимущественно литическими метастазами в кости. Результаты проспективного исследования с плацебо-контролем на материале 40 пациентов с костными метастазами рака мочевого пузыря показали, что ЗК (4 мг ежемесячно в течение 6 месяцев) существенно увеличивает 1-летнюю ОВ (36% в противовес 0%, P = 0,004) и улучшает выживаемость без СЕ (P = 0,001) по сравнению с плацебо (Zaghloul et al., 2010). Зарогулидис (Zarogoulidis) наблюдал клинически и статистически значимую разность показателей ОВ среди 144 пациентов с НМКРЛ IV стадии с костными метастазами. Все пациенты получали комбинированную химиотерапию с карбоплатином и доцетакселом. Восемьдесят семь пациентов страдало от боли в костях и получало бисфосфонаты, при этом остальные 57 пациентов, не жаловавшиеся на боли, не получали бисфосфонаты. Медиана времени до прогрессирования составила 8,8 в противовес 5 месяцам (P <0,001), медиана ОВ — 19 в противовес 12,8 месяца (P <0,001). У пациентов, одновременно получавших бисфосфонаты, ЧО составила 28,7% в противовес 15,7% в группе только химиотерапии (Zarogoulidis et al., 2009). Кроме того, у пациентов с множественной миеломой ЗК увеличивает медиану ОВ на 5,5 месяца (P = 0,04) в противовес клодроновой кислоте, а также увеличивает медиану ВБП на 2 месяца (P = 0,0179) (Morgan et al., 2010).

Остеонекроз челюсти (асептический некроз нижней или верхней челюсти с болезненной язвой во рту) считается специфическим побочным эффектом применения бисфосфонатов или денозумаба. Он возникает у 1,5–10% онкологических пациентов, получающих бисфосфонаты внутривенно. Частота развития ОЧ связана с длительностью лечения упомянутыми препаратами: в группе 252 пациентов Бамиас и соавт. (Bamias et al., 2005) наблюдали частоту развития ОЧ в пределах 1,5% за период 1–12 месяцев лечения, 4,3% через 13–24 месяца и 7,7% через 24–48 месяцев. Остеонекроз челюсти развивается гораздо реже у пациентов, получающих бисфосфонаты в лечении остеопороза (у которых бисфосфонаты применяются в меньших дозах или с большим интервалом). Отрицательными прогностическими факторами развития ОЧ является неудовлетворительная гигиена полости рта и плохое состояние зубов, одновременное лечение такими препаратами, как талидомид с его антиангиогенными свойствами и дексаметазон, одновременное применение лучевой терапии и вмешательства на зубах, например, экстракция зуба. Применение бисфосфонатов, содержащих азот, тесно взаимосвязано с развитием ОЧ, в отличие от не таких мощных бисфосфонатов без азота.

Частота ОЧ у пациентов, одновременно получавших анти-СЭФР-ИТК и бисфосфонаты, была выше. Такая частота может не в полной мере отражать риск развития ОЧ при одновременном приеме анти-СЭФР-ИТК и бисфосфонатов, поскольку у большинства пациентов продолжительность жизни была не долгой, как и период приема бисфосфонатов. Кроме того, учитывая ретроспективный дизайн данного исследования, проспективный стоматологический скрининг на предмет ОЧ не проводился, и ОЧ диагностировался в случае появления симптомов. Было опубликовано несколько сообщений об ОЧ среди пациентов, получавших ИТК и бисфосфонаты (Ayllon et al., 2009), а также ряд ретроспективных анализов. В двух больших ретроспективных анализах на материале 223 и 425 пациентов с местными рецидивами или метастазами рака молочной железы, получавших лечение с бевацизумабом одновременно с бисфосфонатами, Гуарнери и соавт. (Guarneri et al., 2010) засвидетельствовали, что частота развития ОЧ составляла 0,9% и 2,4%. Возможно, у пациентов, получающих анти-СЭФР-ИТК, риск ОЧ выше, чем у пациентов, получающих анти-СЭФР моноклональные антитела. Данные по ИТК базируются на небольшом материале пациентов. Кристодулу и соавт. (Christodoulou et al., 2009) наблюдали частоту развития ОЧ на уровне 16% среди 25 пациентов с костными метастазами рака толстой кишки, молочной железы и РП, получавших лечение сунитинибом или бевацизумабом параллельно с бисфосфонатами. В группе 21 пациента с МРП, одновременно получавших ЗК и сунитиниб, у пяти пациентов (24%) развился ОЧ на фоне лечения ЗК и сунитинибом при средней продолжительности лечения 18,5 месяца для ЗК и 5,4 месяца для сунитиниба (Bozas et al., 2011). Кизман и соавт. (Keizman et al., 2012) не наблюдали случаев ОЧ в группе 35 пациентов, одновременно получавших сунитиниб и бисфосфонаты. В данном ретроспективном исследовании не хватает информации о гигиене зубов, к тому же у нескольких пациентов стоматологический осмотр не проводился, поскольку они начали получать бисфосфонаты до того, как стало известно о более высоком риске развития ОЧ.

Лечение бисфосфонатами на фоне терапии ИТК, направленное на ангиогенный каскад у пациентов с РП и костными метастазами, может быть связано с улучшением результатов лечения по показателям ЧО, ВБП и ОВ по сравнению с пациентами, получавшими только ИТК, однако это сопряжено с возрастанием частоты ОЧ. Показаны щадящие мероприятия по гигиене зубов, ограничение продолжительности лечения бисфосфонатами и их отмена в случае появления первых признаков ОЧ. Большие проспективные исследования позволят лучше оценить преимущества и риски лечения бисфосфонатами одновременно с ИТК.

Литература

1. Ayllon J, Launay-Vacher V, Medioni J, Cros C, Spano JP, Oudard S (2009) Osteonecrosis of the jaw under bisphosphonate and antiangiogenic therapies: cumulative toxicity profile? Ann Oncol 20(3): 600-601.
2. Bamias A, Kastritis E, Bamia C, Moulopoulos LA, Melakopoulos I, Bozas G, Koutsoukou V, Gika D, Anagnostopoulos A, Papadimitriou C, Terpos E, Dimopoulos MA (2005) Osteonecrosis of the jaw in cancer after treatment with bisphosphonates: incidence and risk factors. J Clin Oncol 23(34): 8580-8587.
3. Beuselinck B, Oudard S, Rixe O, Wolter P, Blesius A, Ayllon J, Elaidi R, Schoffski P, Barrascout E, Morel A, Escudier B, Lang H, Zucman-Rossi J, Medioni J (2011) 'Negative impact of bone metastasis on outcome in clear cell renal cell carcinoma treated with sunitinib'. Ann Oncol 22(4): 794-800.
4. Bozas G, Allgar V, Greenwood G, Maraveyas A (2011) Osteonecrosis of the jaw in patients treated with sunitinib and zoledronic acid. J Clin Oncol 29(Suppl): abstract e15116.
5. Christodoulou C, Pervena A, Klouvas G, Galani E, Falagas ME, Tsakalos G, Visvikis A, Nikolakopoulou A, Acholos V, Karapanagiotidis G, Batziou E, Skarlos DV (2009) Combination of bisphosphonates and antiangiogenic factors induces osteonecrosis of the jaw more frequently than bisphosphonates alone. Oncology 76(3): 209-211.
6. Clezardin P, Teti A (2007) Bone metastasis: pathogenesis and therapeutic implications. Clin Exp Metastasis 24(8): 599-608.
7. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, Szczylik C, Oudard S, Siebels M, Negrier S, Chevreau C, Solska E, Desai AA, Rolland F, Demkow T, Hutson TE, Gore M, Freeman S, Schwartz B, Shan M, Simantov R, Bukowski RM, TARGET Study Group (2007a) TARGET Study Group. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 356(2): 125-134.
8. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, Ravaud A, Bracarda S, Szczylik C, Chevreau C, Filipek M, Melichar B, Bajetta E, Gorbunova V, Bay JO, Bodrogi I, Jagiello-Gruszfeld A, Moore N, AVOREN Trial investigators (2007b) Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 370(9605): 2103-2111.
9. Guarneri V, Miles D, Robert N, Dieras V, Glaspy J, Smith I, Thomssen C, Biganzoli L, Taran T, Conte P (2010) Bevacizumab and osteonecrosis of the jaw: incidence and association with bisphosphonate therapy in three large prospective trials in advanced breast cancer. Breast Cancer Res Treat 122(1): 181-188.
10. Hudes G, Carducci M, Tomczak P, Dutcher J, Figlin R, Kapoor A, Staroslawska E, Sosman J, McDermott D, Bodrogi I, Kovacevic Z, Lesovoy V, Schmidt-Wolf IG, Barbarash O, Gokmen E, O'Toole T, Lustgarten S, Moore L, Motzer RJ, Global ARCC Trial (2007) Global ARCC Trial. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 356(22): 2271-2281.
11. Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Smigal C, Thun MJ (2006) Cancer statistics, 2006. CA CancerJ Clin 2006: 106-130.
12. Keizman D, Ish-Shalom M, Pili R, Hammers H, Eisenberger M, Sinibaldi V, Boursi B, Maimon N, Gottfried M, Hayat H, Peer A, Kovel S, Sella A, Berger R, Carducci MA (2012) Bisphosphonates combined with sunitinib may improve the response rate, progression free survival and overall survival of patients with bone metastases from renal cell carcinoma. Eur J Cancer 48(7): 1031-1037.
13. Lam JS, Leppert JT, Belldegrun AS, Figlin RA (2005) Novel approaches in the therapy of metastatic renal cell carcinoma. World J Urol 23(3): 202-212.
14. Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM, Cocks K, Bell SE, Szubert AJ, Drayson MT, Owen RG, Feyler S, Ashcroft AJ, Ross F, Byrne J, Roddie H, Rudin C, Cook G, Jackson GH, Child JA, National Cancer Research Institute Haematological Oncology Clinical Study Group (2010) First-line treatment with zoledronic acid as compared with clodronic acid in multiple myeloma (MRC Myeloma IX): a randomised controlled trial. Lancet 376(9757): 1989-1999.
15. Motzer R, Bacik J, Mazumbar M (2004) Prognostic factors for survival of patients with stage IV renal cell carcinoma: Memorial Sloan Kettering Cancer Center experience. Clin Cancer Res 10(18 Part 2): 6202S-6203S.
16. Motzer R, Mazumdar M, Bacik J, Berg W, Amsterdam A, Ferrara J (1999) Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 17(8): 2530-2540.
17. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, Hutson TE, Porta C, Bracarda S, Griinwald V, Thompson JA, Figlin RA, Hollaender N, Kay A, Ravaud A, RECORD-1 Study Group (2010) Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma: final results and analysis of prognostic factors. Cancer 116(18): 4256-4265.
18. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, Hutson TE, Porta C, Bracarda S, Griinwald V, Thompson JA, Figlin RA, Hollaender N, Urbanowitz G, Berg WJ, Kay A, Lebwohl D, Ravaud A, RECORD-1 Study Group (2008) Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 372(9637): 449-456.
19. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, Michaelson MD, Bukowski RM, Rixe O, Oudard S, Negrier S, Szczylik C, Kim ST, Chen I, Bycott PW, Baum CM, Figlin RA (2007) Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 356(2): 115-124.
20. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P (2005) Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 55(2): 74-108.
21. Patil S, Figlin R, Hutson T, Michaelson M, Negrier S, Kim T, Huang X, Motzer R (2011) Prognostic factors for progression free survival and overall survival with sunitinib targeted therapy and with cytokine as first-line therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma. Ann Oncol 22(2): 295-300.
22. Riechelmann R, Chin S, Wang L, Tannock IF, Berthold DR, Moore MJ, Knox JJ (2008) Sorafenib for metastatic renal cancer: the Princess Margaret experience. Am J Clin Oncol 31(2): 182-187.
23. Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian S, Yanagihara R, Hirsh V, Krzakowski M, Pawlicki M, de Souza P, Zheng M, Urbanowitz G, Reitsma D, Seaman JJ (2003) Zoledronic acid versus placebo in the treatment of skeletal metastases in patients with lung cancer and other solid tumors: a phase III, double-blind, randomized trial-the Zoledronic Acid Lung Cancer and Other Solid Tumors Study Group. J Clin Oncol 21(16): 3150-3157.
24. Saad F, Eastham JA (2010) Zoledronic acid use in patients with bone metastases from renal cell carcinoma or bladder cancer. Semin Oncol 37(Suppl 1): S38-S44.
25. Saad F, Lipton A (2005) Zoledronic acid is effective in preventing and delaying skeletal events in patients with bone metastases secondary to genitourinary cancers. BJU Int 96: 964-969.
26. US National Institutes of Health (2006) Surveillance, epidemiology and end results (SEER) cancer statistics review. Kidney and Renal Pelvis Cancer. 5-year Relative Survival Rates, 1996-2002; http://seer.cancer.gov/cgi-bin/ csr/1975_2003/search.pl#results (September 2006).
27. Zaghloul MS, Boutrus R, El-Hossieny H, Kader YA, El-Attar I, Nazmy M (2010) A prospective, randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in bony metastatic bladder cancer. Int J Clin Oncol 15(4): 382-389.
28. Zarogoulidis K, Boutsikou E, Zarogoulidis P, Eleftheriadou E, Kontakiotis T, Lithoxopoulou H, Tzanakakis G, Kanakis I, Karamanos NK (2009) The impact of zoledronic acid therapy in survival of lung cancer patients with bone metastasis. Int J Cancer 125(7): 1705-1709.
29. Zekri J, Ahmed N, Coleman RE, Hancock BW (2001) The skeletal metastatic complications of renal cell carcinoma. Int J Oncol 19: 379-382.