У ФОКУСІ УВАГИ ОНКОЛОГІВ

Оцінка частоти розвитку нейтропенічної лихоманки в жінок, які отримують доцетаксел і циклофосфамід в ад’ювантному лікуванні раку грудної залози на ранніх стадіях: велике ретроспективне дослідження

R. E. Bordoni, S. T. Haislip, J. W. Gilmore
Commun Oncol 2012;9:158-164

Більшість пацієнток із раннім раком грудної залози (РРГЗ) отримують ад’ювантну хіміотерапію після повного хірургічного видалення первинної пухлини шляхом виконання резекції грудної залози (лампектомії) з аксилярною лімфаденектомією або модифікованої радикальної мастектомії1. В сучасних практичних рекомендаціях Національної мережі онкологічних центрів (NCCN) зазначені схеми ад’ювантної хіміотерапії РРГЗ з доцетакселом, доксорубіцином і циклофосфамідом (схема TAC); доксорубіцином плюс циклофосфамід (схема AC) з подальшим застосуванням паклітакселу кожен тиждень або через тиждень чи без нього; і доцетаксел плюс циклофосфамід (схема TC)1. В дослідженні 3 фази US Oncology (USO) 9735 порівнювали застосування схем TC і AC в пацієнток з операбельним раком грудної залози I–III стадій2,3. Первинним кінцевим результатом було 5-річне виживання без хвороби (ВБХ); вторинним кінцевим результатом було загальне виживання (ЗВ). Повідомляли профілі токсичності схем AC і TC, однак специфічні гематологічні побічні ефекти, такі як нейтропенічна лихоманка (НЛ) чи тяжка нейтропенія, не були плановими кінцевими результатами дослідження. Схема TC була асоційована зі значним поліпшенням ВБХ через 5 років3 і 7 років2 контрольного спостереження і суттєво ліпшим ЗВ через 7 років2. Зареєстрована частота розвитку НЛ становила 4% в жінок віком до 65 років і 8% у пацієнток віком понад 65 років2. Не дозволяли зменшувати дозу препаратів і пацієнток виключали з дослідження в разі відстрочення введення будь-якого досліджуваного препарату більше ніж на 2 тижні в зв’язку з токсичними ефектами лікування. Рекомендували профілактичне застосування фторхінолонових антибіотиків на розсуд лікуючого лікаря2. Не дозволяли профілактично застосовувати гранулоцитарні колонієстимулюючі фактори (Г-КСФ) і не регламентували підтримуюючу терапію Г-КСФ при розвитку нейтропенічних ускладнень на фоні хіміотерапії2. В подальших публікаціях4–7 було засвідчено більшу частоту розвитку НЛ при застосуванні схеми TC, ніж було зареєстровано в дослідженні USO 9735. В цих невеликих дослідженнях частота розвитку НЛ при відсутності підтримуючої терапії Г-КСФ становила в межах від 25% до 50%4–7; частота зменшувалась до 0–6,3% при первинній профілактиці з застосуванням Г-КСФ (ППГ)4,5,7. Метою цього ретроспективного аналізу історій хвороб є оцінка частоти розвитку НЛ, частоти тяжкої нейтропенії, госпіталізації з причини нейтропенії і застосування Г-КСФ у пацієнток з РРГЗ, які отримували схему TC в ад’ювантному лікуванні.

МЕТОДИ

Пацієнти

Матеріалом дослідження були пацієнтки віком понад 18 років з РРГЗ (стадія I — пухлина >1 см у найбільшому розмірі; стадія II або стадія IIIA). Вони закінчили принаймні 1 цикл лікування за схемою ТС згідно з рекомендаціями NCCN, тобто отримали доцетаксел у дозі 75 мг/м2 плюс циклофосфамід у дозі 600 мг/м2, які вводили внутрішньовенно протягом 30–60 хвилин у 1 день кожного 21-денного циклу, і стандартну пероральну терапію дексаметазоном (8 мг) двічі на день з 1-го дня перед кожним введенням доцетакселу. Критеріями виключення були наявність метастатичного раку грудної залози; застосування іншої схеми хіміотерапії, гормональної терапії або променевої терапії протягом періоду дослідження; участь у клінічному дослідженні, протокол якого передбачав застосування Г-КСФ під час хіміотерапії за схемою TC або наявність активної, серйозної неконтрольованої інфекції на момент початку лікування за схемою TC. Не дозволяли неоад’ювантної хіміотерапії. В базі електронних історій хвороб (ЕІХ) за період від січня 2006 року до березня 2010 року ми ідентифікували когорту з 662 пацієнток, які відповідали критеріям добору, мали хірургічно пролікований РРГЗ I–IIIA стадій і які отримали принаймні один цикл хіміотерапії за схемою TC. Вихідні характеристики і демографічні дані наведено в таблиці 1. Медіана віку становила 55 років (діапазон 25–81 років). В цілому 40% пацієнток були білими, 23% були чорними і 35% мали іншу расову або етнічну належність; 97% мали рак грудної залози I чи II стадій. Медіана кількості циклів хіміотерапії становила 4 (діапазон від 1 до 6). Протокол дослідження був затверджений відповідним контрольним комітетом установи, і для аналізу використовували лише дані пацієнтів без персональної інформації. Для доступу до даних в історіях хвороб не було потрібно отримувати індивідуальні згоди пацієнтів на участь у дослідженні.

Таблиця 1. Характеристики пацієнтів і експозиція хіміотерапії

Характеристики Всі пацієнтки (n = 662)
Медіана віку (діапазон), роки 55,0 (25–81)
Жінки, кількість (%) 662 (100)
Раса, кількість (%)
    Білі 262 (40)
    Чорні 150 (23)
    Азіати 8 (1)
    Латиноси 6 (1)
    Інші 4 (1)
    Невідома 232 (35)
Стадія раку грудної залози, кількість (%)
    I 339 (51)
    II 304 (46)
    IIIA 19 (3)
Статус ЕР/ПР, кількість (%)
    ЕР+ і/або ПР+ 377 (57)
    ЕР– і ПР–a 181 (27)
    Невідомий 104 (16)
Залучені лімфатичні вузли, кількість (%)
    0 487 (74)
    1–3 122 (18)
    4+ 20 (3)
    Невідомо 33 (5)
Показник загального стану ECOGb, кількість (%)
    0 313 (47)
    1 80 (12)
    2 4 (1)
    3 0 (0)
    4 0 (0)
    Невідомий 265 (40)
Медіана кількості циклів хіміотерапії (діапазон) 4,0 (1–6)
Скорочення. ECOG — Східна кооперативна онкологічна група; ЕР — естрогенові рецептори; ПР — прогестеронові рецептори.
aДо цієї категорії також належать пацієнтки з ЕР–/нез’ясованим статусом ПР; нез’ясованим статусом ЕР/ПР– статусом;
bПоказник загального стану: 0 — повністю активні; ступінь 4 — повністю інваліди

Схема дослідження

В цьому ретроспективному аналізі використовували клінічні дані з бази ЕІХ нашої установи для пацієнток з РРГЗ, які отримували хіміотерапію за схемою TC в період від січня 2006 року до березня 2010 року. Період дослідження починався з першої дози хіміотерапії і закінчувався через 6 тижнів після останньої дози хіміотерапії, на момент смерті чи втрати пацієнтки з обліку. Після того, як пацієнтки закінчили ад’ювантну хіміотерапію за схемою TC, за ними вели спостереження згідно з рекомендаціями NCCN, переважно з 3-місячними інтервалами протягом 2 років, у подальшому з інтервалами 6 місяців протягом 3 або більше років. З історій хвороб брали такі дані про пацієнта чи хворобу: гістологічний тип раку грудної залози (включно зі статусом естрогенових чи прогестеронових рецепторів, і статусом рецептора 2 епідермального фактору росту людини) і стадія за системою TNM (первинна пухлина, лімфатичні вузли, метастази); наявність будь-якого лікування в анамнезі; відстрочення ведення препаратів чи зменшення їх дози внаслідок розвитку нейтропенії, включно з тривалістю відстрочки і ступенем зменшення дози; застосування Г-КСФ, включно з назвою препарату, дозою, схемою/часом введення, циклом початку застосування (первинна профілактика на противагу вторинній), і профілактичне чи реактивне застосування; а також розвиток НЛ і асоційованих з нею подій. Крім збору даних у базі ЕІХ ми також здійснили ручний аналіз історій хвороб для виявлення звертань у пункти невідкладної допомоги і випадків госпіталізацій з приводу НЛ.

Кінцеві результати

Первинним кінцевим результатом була частота розвитку НЛ. Вважали, що пацієнтки мали НЛ при наявності в історії хвороби таких фактів: зазначений клінічний діагноз НЛ, госпіталізація з приводу НЛ або оральна температура ≥38°C і абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) ≤1,0 × 109/л протягом 1-го дня. Вторинними кінцевими показниками була частота розвитку тяжкої нейтропенії і застосування Г-КСФ. Тяжкою нейтропенією вважали АКН ≤1,0 × 109/л. Профілактичним застосуванням Г-КСФ вважали застосування Г-КСФ в межах 3 днів з моменту закінчення хіміотерапії. Первинною профілактикою вважали застосування Г-КСФ під час першого циклу хіміотерапії в межах 3 днів від закінчення лікування. Рятувальним застосуванням Г-КСФ вважали застосування препарату під час клінічно суттєвого епізоду нейтропенії під час будь-якого циклу не раніше ніж через 3 дні після закінчення введення хіміотерапії. Запланованими досліджуваними кінцевими результатами була середня відносна інтенсивність дози (ВІД), якою вважали співвідношення дози/схеми, яку справді було отримано протягом 4 циклів хіміотерапії, порівняно зі стандартною довідковою дозою/схемою хіміотерапії, частота ВІД менше 85% і частота госпіталізацій з приводу нейтропенії.

Аналіз

Аналіз виконували на даних всіх пацієнток, які відповідали критеріям включення. Описові статистичні показники обчислювали для кінцевих результатів дослідження з 2-стороннім 95% довірчим інтервалом (ДІ), що супроводжували частоту розвитку НЛ і тяжкої нейтропенії.

РЕЗУЛЬТАТИ

Загальна частота розвитку НЛ серед пацієнтів становила 5% (31/662 пацієнтів; таблиця 2; рисунок). З 31 події НЛ 71% (22) стались під час першого циклу. Нейтропенію 3–4 ступенів тяжкості (тяжку) спостерігали в 43% пацієнтів (282/662), і більшість епізодів розвитку тяжкої нейтропенії (65%; 182/282) траплялися під час першого циклу (таблиця 2; рисунок). Частота госпіталізації з приводу нейтропенії в цілому становила 4% (таблиця 2). Зареєстрована частота застосування Г-КСФ становила 91% (таблиця 3; рисунок). ППГ застосовували в 73% пацієнток, і 9% отримували Г-КСФ в схемі вторинної профілактики. Реактивне (рятівне) застосування Г-КСФ було задокументовано в 9% пацієнток. Препаратом мієлоїдного фактору росту був пегфілграстим у 82% пацієнток; філграстим у 2%; сарграмостим у 1%; певну комбінацію пегфілграстиму, філграстиму і/або сарграмостиму застосовували в 6% пацієнток (таблиця 3). Загалом 58 пацієнток (9%) не отримали жодного Г-КСФ. Згідно з опублікованими рекомендаціями8, антибіотики не застосовували в жодної з проаналізованих пацієнток. З 662 пацієнток, які відповідали критеріям добору, 30 були виключені з подальшого аналізу в зв’язку з розвитком токсичних ефектів, таких як інфузійна чи алергічна реакція на доцетаксел чи циклофосфамід, і застосування схеми TC було припинено протягом першого циклу. Отже, обчислення відстрочень введення дози чи її зменшення базувалися на даних 632 пацієнток, які закінчили заплановану 4-курсову хіміотерапію. В цілому 88% пацієнток (556/632) закінчили 4 цикли лікування за схемою TC; 23 пацієнтки отримали до 6 циклів хіміотерапії, що на 2 цикли більше від 4 циклів, зазначених у рекомендаціях NCCN,9 що було рішенням лікуючого лікаря. Відстрочення введення дози спостерігали в 4% (24/632) пацієнток, і зменшення дози одного або обох препаратів спостерігали в 4% (28/632) пацієнток (таблиця 4). Медіана дози доцетакселу становила 74,5 мг/м2 (діапазон від 38 до 118 мг/м2), медіана дози циклофосфаміду — 596 мг/м2 (діапазон 325–860 мг/м2). З 632 пацієнток, в яких не було відхилення від схеми хіміотерапії ТС згідно з рекомендаціями NCCN, ВІД обчислювали для 599 пацієнток, які закінчили 4 цикли хіміотерапії TC до дати закінчення періоду збору даних. Медіана ВІД становила 99% (діапазон 19–150%), і 89% пацієнтів мали ВІД ≥85% (таблиця 4). Не було зареєстровано випадків смерті від НЛ під час дослідження.

Таблиця 2. Частота розвитку нейтропенічної лихоманки, нейтропенії 3–4 ступенів тяжкості та госпіталізації з приводу нейтропенії серед усіх пацієнтів

Всі пацієнти (n = 662)
Нейтропенічна лихоманка
    Будь-який цикл, кількість (%) 31 (5)
    95% ДІ, % 3–7
    Цикл 1, кількість (%) 22 (3)
    95% ДІ, % 2–5
Нейтропенія 3–4 ступенів тяжкості
    Будь-який цикл, кількість (%) 282 (43)
    95% ДІ, % 39–46
    Цикл 1, кількість (%) 182 (27)
    95% ДІ, % 24–31
Госпіталізація з приводу нейтропенії, кількість (%) 25 (4)
img 1

Рис. Частота нейтропенії, нейтропенічної лихоманки і застосування Г-КСФ у пацієнток (662) під час 1-го циклу і під час усіх циклів. Загальна частота ППГ становила 73%, частота застосування вторинної профілактики — 9% і частота порятунку/лікування з застосуванням Г-КСФ — 9%. Г-КСФ — гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор; ППГ — первинна профілактика гранулоцитарним колонієстимулюючим фактором.

Таблиця 3. Резюме застосування мієлоїдних ростових факторів

Застосування мієлоїдних ростових факторів, кількість (%) Всі пацієнтки (n = 662)
Пацієнтки, які отримували мієлоїдні ростові фактори 604 (91)
Тип мієлоїдного ростового фактору
    Лише пегфілграстим 544 (82)
    Лише філграстим 14 (2)
    Лише сарграмостим 8 (1)
    Комбінація з 2-х мієлоїдних ростових факторів 38 (6)
    Жодні 58 (9)
Класифікація застосування мієлоїдних факторів росту
    Первинна профілактика 486 (73)
    Вторинна профілактика 57 (9)
    Лікування/терапія порятунку 61 (9)

Таблиця 4. Відстрочення введення дози
та зниження дози на кінець 4 циклу залежно від лікування

Всі пацієнти (n = 662)
Пацієнтки, які закінчили ≥4 циклів хіміотерапії, кількість (%) 556/632a (88)
Пацієнтки з відстроченням введення дози на >28 днів, кількість (%) 24/632a (4)
Пацієнтки зі зниженням дози, кількість (%) 28/632a (4)
Пацієнтки з ≥85% ВІД, кількість (%) 532/599a,b (89)
Скорочення. ВІД — відносна інтенсивність дози; TC — доцетаксел плюс циклофосфамід.
aЗа винятком 30 пацієнток, в яких було внесено зміни до схеми TC після першого циклу.
bЗа винятком 33 пацієнток, які не закінчили 4 циклів хіміотерапії TC до кінцевого терміну дослідження.

ОБГОВОРЕННЯ

Ад’ювантну хіміотерапію широко застосовують у пацієнтів з РРГЗ з метою поліпшення виживання10. Схема TC є привабливою з огляду на засвідчену ефективність2 і меншу кардіотоксичність порівняно з іншими схемами хіміотерапії з антрациклінами11. Дослідження USO 9735 було першим дослідженням 3 фази з порівнянням застосування схеми TC на противагу AC у пацієнток з операбельним РРГЗ. Результати дослідження засвідчили, що через 7 років контрольного спостереження застосування 4 циклів TC було асоційоване з суттєвим поліпшенням ВБХ і ЗВ порівняно з 4 циклами AC. ВБХ становило 81% і 75% відповідно при застосуванні схем TC і AC (коефіцієнт ризику [КР] 0,74; 95% ДІ 0,56–0,98; P = 0,033), натомість ЗВ становило, відповідно, 87% і 82%, (КР 0,69; 95% ДІ 0,50–0,97; P = 0,032). Незважаючи на те, що ад’ювантна хіміотерапія за схемою TC не має зв’язку з кардіотоксичністю2,3,12, її супроводжують інші побічні ефекти, особливо гематогенна токсичність2,3. Частота розвитку нейтропенії 3 чи 4 ступенів тяжкості в пацієнтів, які отримували TC у дослідженні USO 9735, становила 60% в жінок віком до 65 років і 52% віком понад 65 років2. Не дозволяли зменшувати дозу препаратів, і рішення щодо застосування фторхінолонових антибіотиків з профілактичною метою приймав лікуючий лікар. Мало того, незважаючи на заборону профілактичного застосування Г-КСФ, не регламентували показання для реактивного застосування підтримуючої терапії Г-КСФ при нейтропенічних ускладненнях на фоні хіміотерапії, і такі випадки не реєстрували. Частота розвитку НЛ в дослідженні USO 9735 становила 4% і 8% відповідно в пацієнток віком до 65 років і понад 65 років. Однак у низці досліджень вивчали застосування схеми TC без ППГ після закінчення дослідження USO 9735, і в усіх було зареєстровано більшу частоту НЛ при застосуванні цієї схеми хіміотерапії (таблиця 5)4–7,13–15. В цих дослідженнях, які переважно були малими (від 12 до 159 пацієнток) ретроспективними аналізами, частота розвитку НЛ сягала 100% без застосування ППГ в пацієнток віком понад 65 років з супутніми захворюваннями; однак частота становила 0–7% при застосуванні ППГ4,5,7,16. Слід зазначити, що в кількох таких ретроспективних дослідженнях висока частота розвитку НЛ при відсутності ППГ приводила до застосування ППГ в пацієнток, які отримували TC5–7,16. Загалом ці спостереження засвідчують, що частота розвитку НЛ в пацієнтів, які отримували хіміотерапію TC в рандомізованих дослідженнях, відрізняється від частоти в реальній клінічній практиці. В недавньому метааналізі даних 902 пацієнток спостерігали частоту розвитку НЛ на рівні 29% порівняно з 7% при застосуванні ППГ в пацієнток, які отримували хіміотерапію за схемою TC у реальній клінічній практиці.13 Підтверджуючи ці спостереження, відносно низьку частоту розвитку НЛ в цьому дослідженні можна пояснити значною часткою (91%) пацієнток, які отримували Г-КСФ, включно з 73% загальної популяції, які отримували ППГ. Є різні можливі пояснення різниці між частотою НЛ у дослідженні USO 9735 та інших дослідженнях. По-перше, дослідження USO 9735 не було заплановане для оцінки частоти тяжкої нейтропенії чи НЛ як кінцевих результатів дослідження. Дані про гематологічні токсичні ефекти брали з реєстру побічних ефектів, який не дає змоги ретельно реєструвати всі події, і це призводить до недостатньої повноти даних. Зокрема, оскільки НЛ не має свого діагностичного коду в МКХ-10 (Міжнародна класифікація хвороб, 10-те видання), реєструвати кінцевий показник НЛ може бути важко17. Також слід зазначити, що застосування Г-КСФ чи антибіотиків не було кінцевим результатом у дослідженні USO 9735, і тому могло траплятися необліковане застосування препаратів, що мало би вплив на частоту розвитку НЛ і нейтропенії, зумовленої хіміотерапією (НЗХ)18. Натомість в інших публікаціях вивчали саме НЛ, ускладнення від нейтропенії і застосування Г-КСФ. У зв’язку з цим реєстрація і збір даних щодо цих кінцевих результатів були дуже детальними, що і є причиною відмінностей від результатів дослідження USO 9735. По-друге, більшість інших досліджень були обсерваційними з зосередженням уваги на НЗХ, і тому їх результати можуть бути спотворені упередженням добору з ухилом на пацієнтів з більшим ризиком розвитку НЛ. По-третє, відмінності в вихідних характеристиках пацієнтів у дослідженні USO 9735 та інших дослідженнях із застосуванням хіміотерапії TC в цій клінічній ситуації може бути поясненням різної частоти розвитку НЛ. Порівняно з критеріями добору популяції пацієнтів у дослідженні USO 9735, у нашому дослідженні показання для застосування хіміотерапії в реальній клінічній практиці були ширшими, і лікування могли застосовувати в пацієнток старшого віку з тяжчими супутніми захворюваннями і більшим ризиком нейтропенічних ускладнень7. По-четверте, різниця в частоті розвитку НЛ також може бути відображенням труднощів з обліком застосування ростових факторів і/або недостатньої реєстрації мієлотоксичності в умовах клінічного дослідження. Цей факт недавно був висвітлений в аналізі Чана (Chan et al.), згідно з яким у багатьох дослідженнях 3 фази з застосуванням новітніх таргетних препаратів і нових схем хіміотерапії часто не реєструють важливої інформації про частоту розвитку НЛ і госпіталізації з приводу нейтропенії, смертності від інфекції, відстрочення/перерв хіміотерапії чи зменшення дози19. Рішення про профілактичне застосування антибіотиків у пацієнтів, залучених у дослідження USO 9735, було прерогативою лікуючого лікаря. Однак ці рекомендації не згадували в інших публікаціях з застосуванням хіміотерапії TC, що є відображенням недавно опублікованих практичних рекомендацій Товариства інфекційних хвороб Америки18, Центру контролю та профілактики хвороб США, Американського товариства переливання крові і трансплантації кісткового мозку20, а також рекомендацій професійних товариств у Японії21 і Німеччині22, згідно з якими не рекомендують рутинне профілактичне застосування антибіотиків у лікуванні лихоманки і нейтропенії в різних клінічних ситуаціях. Рекомендації Американського товариства клінічної онкології (ASCO) щодо застосування Г-КСФ при мієлосупресивній хіміотерапії були розширені в 2006 році й тепер у них включені пацієнти з загальним ризиком розвитку НЛ ≥20%, наприклад, пацієнтки з раком грудної залози, які отримують хіміотерапію за схемою TAC23. Схему TC могли не згадувати в цих рекомендаціях, оскільки докази її переваг над схемою AC лише з’являлися, і клінічний досвід застосування схеми був обмежений. Однак з’являється все більше свідчень того, що в клінічній практиці і поза протоколами рандомізованих клінічних досліджень частота розвитку НЛ при застосуванні хіміотерапії TC відповідає критеріям ППГ згідно з практичними рекомендаціями ASCO і NCCN. Порівняно з іншими добре усталеними схемами хіміотерапії при РРГЗ, такими як TAC, схема TC може мати подібний клінічно суттєвий мієлосупресивний вплив. В дослідженні 3 фази з порівнянням схеми TAC з комбінацією 5-фторурацилу, доксорубіцину і циклофосфаміду дослідники внесли правки в протокол після того, як частота розвитку НЛ в групі TAC стала проблемою24. До внесення змін до протоколу з метою надання ППГ всім пацієнткам, які отримували хіміотерапію TAC, частота розвитку НЛ становила 24,6%; після запровадження ППГ частота розвитку НЛ зменшилась до 6,5%24. В іншому проспективному дослідженні автори застосували пегфілграстим на 2-й день хіміотерапії з метою зменшення частоти розвитку НЛ на фоні монотерапії доцетакселом (100 мг/м2 кожен 21 день) у 928 пацієнток з раком грудної залози25. Порівняно з пацієнтками в групі плацебо, застосування пегфілграстиму зменшувало частоту розвитку НЛ (17% в групі плацебо на противагу 1% в групі застосування пегфілграстіму; P < 0,001), частоту госпіталізації з приводу НЛ (14% на противагу 1%, відповідно; P < 0,001) і застосування внутрішньовенних протибактеріальних препаратів (відповідно 10% на противагу 2%; P < 0,001)25. При застосуванні схеми TC засвідчена частота розвитку НЛ (діапазон від 25%4 до 50%6 без ППГ) відповідає критеріям схеми хіміотерапії з суттєвим мієлосупресивним ефектом. Це дослідження обмежене в зв’язку з відсутністю порівняння груп пацієнток, які отримували ППГ, з тими, хто їх не отримував. Це дослідження було ретроспективним і обсерваційним, і рішення щодо призначення ППГ було прерогативою лікуючого лікаря на основі індивідуальних характеристик пацієнток і клінічної оцінки ризику розвитку НЛ, яких не реєстрували, і їх неможливо було використати в подальшому аналізі. Клінічними факторами ризику розвитку НЛ можуть бути вік (особливо пацієнти віком понад 65 років), наявність хіміотерапії чи променевої терапії в анамнезі, фонові стани і супутні захворювання (такі як нейтропенія, інфільтрація кісткового мозку, інфекції, відкриті рани або недавні хірургічні операції), поганий загальний стан і погана функція нирок або печінки8. Як наслідок ми не можемо чітко виконати таке порівняння за ознакою отримання ППГ з виключенням впливу інших факторів і упередження добору. Подібно до оцінки ризику в окремих пацієнтів23, оцінка ризику для нових схем хіміотерапії має базуватися на ретельному і специфічному аналізі частоти розвитку НЛ, і необхідно враховувати індивідуальні фактори пацієнта (тобто вік, різні супутні захворювання), фактори лікування (тобто препарати з більшим мієлосупресивним ефектом) і фактори хвороби, що збільшують ризик розвитку НЛ, особливо під час першого циклу лікування. Враховуючи результати аналізу великої групи пацієнтів у цьому ретроспективному дослідженні і все більше повідомлень про те, що частота розвитку НЛ при застосуванні хіміотерапії за схемою ТС без ППГ значно більша, ніж частота розвитку НЛ в дослідженні USO 9735, ми рекомендуємо лікарям обмірковувати питання про застосування ППГ в усіх пацієнток з РРГЗ, які отримують ад’ювантну терапію за схемою TC.

Таблиця 5. Резюме опублікованого клінічного досвіду і частоти розвитку нейтропенічної лихоманки при застосуванні хіміотерапії TC або подібних схем хіміотерапії в ад’ювантному лікуванні пацієнток з раннім раком грудної залози

Дослідження Лікування Кількість пацієнтів Медіана віку, років Частота ППГ, % Частота розвитку нейтропенії 3–4 ступеня тяжкості, % Частота розвитку нейтропенічної лихоманки, %
Jones et al., 2006; Jones et al., 2009 (USO 9735)2,3 TC без ППГ 506 52 0 60 (<65 р.)
52 (≥65 р.)
Загалом: 5
4 (<65 р.)
8 (≥65 р.)
AC без ППГ 510 51 0 54 (<65 р.)
59 (≥65 р.)
Загалом: 2,5
2 (<65 р.)
4 (≥65 р.)
Vogel et al., 200525 T без ППГ 465 52,1a 0 НП 17
T з ППГ 463 51,9a 100 НП 1
Martin et al., 200624 TAC без ППГ 114 50 0 НП 24,6
TAC з ППГ 414 50 100 НП 6,5
Myers et al., 20095 TC без ППГb 19 НП 0 НП 37
TC з ППГb 60 НП 100 НП 1,7
Soong et al., 20096 TC без ППГb 12 55a 0 НП 50
Vandenberg et al., 20107 TC без ППГb 28 НПc 0 НП Загалом: 46
40 (≥65 р.)
TC з ППГb 11 НПc 100 НП Загалом: 0
(≥65 р.)
Chan et al., 20114 TC без ППГb 32 56 0 НП 25,0
TC з ППГb 127 49 100 НП 6,3
Ngamphaiboon et al., 201116 TC з ППГb 111 56 100 Загалом 9
10 (<65 р.)
4 (≥65 р.)
Загалом: 7
8 (<65 р.)
4 (≥65 р.)
Kotasek et al., 201114 TC без ППГb 53 58 0 НП 30
TC з ППГb 21 59 100 НП 0
Soni et al., 201115 TC без ППГb 100 НП 0 76 23
TC з ППГb 30 НП 100 НП 3
Bordoni et al. (це дослідження) TC з ППГb 662 55 73 43 5
Скорочення. AC — доксорубіцин і циклофосфамід; НЛ — нейтропенічна лихоманка; Г-КСФ — гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор; НП — не повідомляли; ППГ — первинна профілактика гранулоцитарним колонієстимулюючим фактором; T — доцетаксел; TAC — доцетаксел, доксорубіцин і циклофосфамід; TC — доцетаксел плюс циклофосфамід.
aПовідомляли середній вік замість медіани віку; bРетроспективне дослідження; всі інші дослідження були проспективні; cМедіана віку в усіх пацієнтів (з ППГ і без нього) становила 65 р.