У ФОКУСІ УВАГИ ОНКОЛОГІВ

Дифузна великоклітинна B-клітинна лімфома (ДВВКЛ), фолікулярна лімфома (ФЛ) і хронічна лімфоцитарна лейкемія (ХЛЛ): практичні рекомендації консенсусної конференції ESMO щодо лікування

M. Ghielmini, U. Vitolo, E. Kimby et al.
Annals of Oncology Vol 24, No 3: 561-576, 2013

ВСТУП

Рівні доказовості та ступені рекомендацій адаптовано з системи класифікації послуг громадської системи охорони здоров’я Американського товариства інфекційних захворювань (США). Їх наведено в таблиці 1.

Таблиця 1. РД і СР, адаптовані з системи класифікації послуг громадської системи охорони здоров’я Американського товариства інфекційних захворювань США

I Докази з принаймні одного великого рандомізованого контрольованого дослідження з доброю методологічною якістю (мала вірогідність упередження) чи метааналізу добре виконаного рандомізованого дослідження без гетерогенності
II Невеликі рандомізовані дослідження або великі рандомізовані дослідження з вірогідністю упередження (менша методологічна якість) або метааналіз таких досліджень чи досліджень із гетерогенністю
III Проспективні когортні дослідження
IV Ретроспективні когортні дослідження або дослідження за принципом випадок-контроль
V Дослідження без контрольної групи, повідомлення випадків, думки експертів
A Сильні докази ефективності зі значною клінічною користю, чіткі рекомендації
B Сильні або переконливі докази ефективності, однак з обмеженою клінічною користю, в цілому рекомендують
C Недостатні докази ефективності або користь, що не переважає ризик чи недоліки (побічні ефекти, фінансові затрати...), рекомендують як варіант
D Певні докази не на користь ефективності, в цілому не рекомендують
E Сильні докази не на користь ефективності або докази переважання побічних ефектів, ніколи не рекомендують

Джерело: Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2001;33:139-144.

ДИФУЗНА ВЕЛИКОКЛІТИННА B-КЛІТИННА ЛІМФОМА

Дифузна великоклітинна B-клітинна лімфома (ДВВКЛ) є найпоширенішим підтипом лімфоми, і її частка серед усіх негоджкінських лімфом становить 30–35%. Протягом останніх 10 років відбувся значний прогрес у розумінні біології і лікування ДВВКЛ. Однак значна частина проблем залишається дискусійною.

Чи можна застосувати результати молекулярної біології, імуногістохімічного групування і клінічні прогностичні шкали для прийняття рішень щодо лікування?

Діагноз ДВВКЛ має бути встановлений досвідченим гематологічним патологоанатомом з допомогою імуногістохімії, відповідно до класифікації ВООЗ [1]. Профілювання експресії генів (ПЕГ) дає змогу відрізнити принаймні два основні підтипи ДВВКЛ [В-клітинні гермінального центру (ВГЦ) і не-ВГЦ/активовані B клітинні (АВК)], які є генетично різними хворобами [2]. Ці підтипи мають різний прогноз при застосуванні самої хіміотерапії або її комбінації з ритуксимабом [3]. ПЕГ все ще вважають експериментальним інструментом через тяжкість його застосування в рутинній клінічній практиці: для його виконання необхідний свіжий матеріал пухлини, до того ж цей метод дорогий. Було розроблено низку алгоритмів на основі імуногістохімії з метою заміни ПЕГ [4], однак вони засвідчили обмежену надійність і дотепер не відіграють ролі при виборі лікувальної тактики [5]. Консорціуму Луненбурга не вдалося продемонструвати вдосконалення Міжнародного прогностичного індексу (МПІ) шляхом включення імуногістохімічних маркерів [6], хоча деякі молекулярні маркери, такі як експресія c-myc або лімфома з подвійним ураженням [7], що трапляються в обмеженої кількості пацієнтів, асоційовані зі значно гіршим прогнозом. МПІ для агресивних лімфом був визначений майже 20 років тому [8] і дотепер є найважливішим клінічним інструментом для оцінки прогнозу в пацієнтів із вперше встановленим діагнозом ДВВКЛ. Оскільки він був запроваджений у практику до появи ритуксимабу, в еру імунохіміотерапії постали запитання щодо його достовірності. Було кілька спроб удосконалити МПІ: Протиракове агентство Британської Колумбії запропонувало адаптований МПІ (А-МПІ) для пацієнтів, які отримують імунохіміотерапію [9], натомість дослідники зі США представили модифікований прогностичний індекс для пацієнтів похилого віку (>70 років — П-МПІ) [10]. Основними обмеженнями цих пропозицій є відносно мала кількість пацієнтів і брак відтворюваності методу. В аналізі великої когорти пацієнтів, які отримували імунохіміотерапію в проспективному рандомізованому дослідженні, показник МПІ зберіг свою предикативну цінність [11]. Отже, вплив різних біомаркерів, ВГЦ і не-ВГЦ на прогностичну оцінку все ще має обмежену користь в еру ритуксимабу [5, 6], і МПІ залишається найважливішим прогностичним інструментом.


Рекомендація 1.1

Профілювання експресії генів і алгоритми на основі імуногістохімії, що дають змогу визначити підтип ДВВКЛ, є перспективними інструментами, однак вони відіграють додаткову роль і їх неможливо використати для прийняття клінічного рішення.

Рівень доказовості: IV

Ступінь рекомендації: C


Рекомендація 1.2

МПІ залишається найсильнішим прогностичним інструментом. Надійність модифікованих прогностичних шкал (А-МПІ і П-МПІ) не вдалося підтвердити, і їх не рекомендують рутинно застосовувати в клінічній практиці.

Рівень доказовості: I

Сила рекомендації: A


Чи існує стандарт першої лінії лікування в молодих пацієнтів з ДВВКЛ?

У низці досліджень було продемонстровано більшу активність нових схем лікування порівняно зі старими, і багато кооперативних груп розробили свої стандарти з розподілом пацієнтів за віком і факторами ризику. Для “молодих пацієнтів зі сприятливим профілем ризику” (МПІ малий або нижче середнього) схема R-CHOP є стандартом лікування, що базується на результатах дослідження MINT, і в них рекомендують застосовувати променеву терапію (ПТ) на локалізацію поширеної первинної пухлини [12]. Однак є різниця між МПІ малого ризику порівняно з МПІ нижче середнього, чи МПІ малого ризику з поширеною пухлиною; інтенсифікація хіміотерапії може поліпшити результати в останніх підгрупах, судячи з результатів рандомізованого дослідження із застосуванням схеми R-ACVBP на противагу R-CHOP [13]; у цьому дослідженні ПТ не застосовували в жодній із груп. У “молодих пацієнтів з МПІ вище середнього або пацієнтів високого ризику” консенсусу досягнути тяжко. В цій підгрупі пацієнтів результати R-CHOP 21 або R-CHOP 14 менш задовільні, і виживання без прогресування хвороби (ВБП) становить <50% через 3 роки. Спроби поліпшити результати зосереджувалися на низці підходів: збільшення дози, кількості препаратів, інтенсивності дози і/або включення до схеми високодозової терапії (ВДТ) і автологічної пересадки стовбурових клітин (АПСК). Єдине пряме порівняння схеми R-CHOP 21 і схеми R-CHOP14 у проспективному рандомізованому дослідженні було здійснене на цілій популяції ДВВКЛ, і дослідникам не вдалося продемонструвати значні переваги у виживанні при застосуванні R-CHOP14 у першому аналізі [14]. Мало того, в цьому дослідженні при застосуванні R-CHOP 14 не вдалося продемонструвати ліпші результати в кожній підгрупі ДВВКЛ, включно з пацієнтами молодого віку з несприятливим профілем ризику. Однак дослідження не мало достатньої сили для порівняння різних клінічних підгруп. Схеми з інтенсивною дозою, такі як ACVBP і CHOEP14, регулярно застосовують у певних країнах в цій групі пацієнтів [15, 16]. Однак не було виконано прямого порівняння цих схем з ритуксимабом або без нього (R) на противагу CHOP 21 у цій популяції пацієнтів. Консолідацію з допомогою ВДТ і АПСК вивчали в багатьох рандомізованих дослідженнях ще до появи ритуксимабу з суперечливими результатами. В метааналізі 13 рандомізованих досліджень не було засвідчено поліпшення загального виживання (ЗВ) при застосуванні ВДТ і АПСК [17]. В епоху ритуксимабу було виконано чотири рандомізовані дослідження з порівнянням ритуксимабу в поєднанні з високодозовою хіміотерапією (Р-ВДХТ) + АПСК і Р-хіміотерапії (не опубліковані). В двох дослідженнях було продемонстровано поліпшення ВБП при застосуванні ВДТ з АПСК, однак без впливу на виживання [18, 19], натомість в інших двох дослідженнях не вдалося продемонструвати поліпшення результатів у групі ВДТ [20, 21]. Отже, ВДТ з АПСК не рекомендують застосовувати в першій лінії лікування поза межами протоколів клінічних досліджень.


Рекомендація 2.1

Стандартом лікування молодих пацієнтів з добрим профілем ризику є схема R-CHOP21 × 6 у хворих з МПІ малого ризику без поширеної пухлини.

Рівень доказовості: I

Сила рекомендації: A


Рекомендація 2.2

В молодих пацієнтів з малим чи помірним МПІ або поширеною пухлиною з малим ризиком рекомендують застосовувати схему R-CHOP21 × 6 з променевою терапією на локалізації первинно поширеної пухлини або інтенсифіковану схему R-ACVBP.

Рівень доказовості: II

Сила рекомендації: B


Рекомендація 2.3

Не існує стандартного лікування пацієнтів молодого віку з помірним або високим показником ризику МПІ. Схема R-CHOP 21 може не бути достатньою, натомість схеми, інтенсивніші від R-CHOP, такі як R-CHOEP14, R-ACVBP, консолідація з ВДТ + АПСК чи інші інтенсивні схеми можна застосувати в цих пацієнтів при можливості в умовах клінічного дослідження.

Рівень доказовості: II

Сила рекомендації: B


Як слід лікувати пацієнтів похилого віку з ДВВКЛ?

Популяція пацієнтів похилого віку (вік >60 років) не гомогенна. Більшість досліджень зосереджувалася на пацієнтах віком 60–80 років. В них настійливо рекомендують виконувати геріатричну оцінку. Схема R-CHOP 21 (вісім циклів) стала оптимальним методом лікування в цій популяції пацієнтів після отримання результатів дослідження GELA (LNH98-5), які засвідчили, що додавання ритуксимабу до схеми CHOP21 поліпшує ВБП і ЗВ [22]. Кількість циклів R-CHOP 21 в найсолідніших рандомізованих дослідженнях становила 8, однак непрямі докази і певні спостереження свідчать, що в пацієнтів з повною відповіддю на лікування (ПВ) після чотирьох циклів R-CHOP 21 шести циклів хіміотерапії може бути достатньо [23]. Були спроби застосовувати інтенсифіковані схеми в цій популяції, а саме R-CHOP 14 (шість циклів хіміотерапії і вісім циклів ритуксимабу продемонстрували ліпші результати порівняно з лише CHOP14 або вісьмома циклами CHOP14 і вісьмома циклами ритуксимабу) [24] або ACVBP, які виявились ефективнішими порівняно зі стандартною схемою CHOP в популяції пацієнтів віком 61–69 років в епоху до появи ритуксимабу [25]. Було виконано два дослідження (без повноцінної публікації результатів) з порівнянням схеми R-CHOP14 на противагу R-CHOP21 в цій популяції пацієнтів. У французькому дослідженні на матеріалі пацієнтів похилого віку (60–80 років) не було продемонстровано переваг схеми RCHOP14 при медіані контрольного спостереження 3 роки [26]. У британське дослідження [14] залучали пацієнтів молодого і похилого віку, однак медіана віку становила 61 рік. Воно також не продемонструвало переваг схеми R-CHOP14 порівняно з R-CHOP21. Незважаючи на еквівалентну ефективність обох схем, схема R-CHOP14 має переваги в тривалості (коротша на 3 місяці), однак її недоліком є обов’язкове застосування Г-КСФ. У пацієнтів віком понад 80 років полегшена схема R-мініCHOP виявилась непоганим варіантом з добрими результатами лікування [27]. Про заміну доксорубіцину етопозидом або навіть його виключення можна розмірковувати на самому початку або після кількох циклів лікування в пацієнтів із порушеннями серцевої функції або пацієнтів, які не перенесуть лікування з інших причин.


Рекомендація 3.1

Стандарт лікування пацієнтів похилого віку має базуватися на загальному стані здоров’я пацієнта (супутні захворювання). Для пацієнтів у доброму стані — схеми R-CHOP21 × 8 або R-CHOP 14 × 6 + 2R

Рівень доказовості: I

Сила рекомендації: A


Рекомендація 3.2

Для пацієнтів з ПВ після чотирьох циклів R-CHOP 21 достатньо буде шести циклів.

Рівень доказовості: II

Сила рекомендації: B


Рекомендація 3.3

Для пацієнтів віком понад 80 років без серйозних порушень серцевої функції можна рекомендувати схему R-мініCHOP21 × 6.

Рівень доказовості: III

Сила рекомендації: C


Рекомендація 3.4

В пацієнтів із серйозними порушеннями серцевої функції слід розмірковувати про заміну адріаміцину (наприклад, на етопозид) —RC(X)OP21.

Рівень доказовості: IV

Сила рекомендації: C


Лікування рецидиву ДВВКЛ

У пацієнтів із рецидивом/резистентною ДВВКЛ і з добрим станом здоров’я схему на основі платини з подальшою консолідацією відповіді з ВДТ і АПСК вважають стандартом лікування [28]. Недавно вивчали питання про оптимальну схему хіміотерапії з платиною, і не було виявлено різниці між схемами R-DHAP і R-ICE [29], хоча в недавньому підгруповому аналізі було засвідчено, що R-DHAP дає змогу досягти ліпших результатів при ВГЦ-подібній ДВВКЛ [30]. Ритуксимаб як компонент такого лікування суттєво поліпшує результати в пацієнтів, які до того отримували ритуксимаб [31], натомість вплив ритуксимабу як компонента лікувальної схеми в пацієнтів, які до того вже отримували ритуксимаб, формально не вивчали, незважаючи на поширене застосування. Згідно з деякими повідомленнями, результати лікування автотрансплантованих пацієнтів, які до того отримували ритуксимаб, значно гірші порівняно з пацієнтами, що ніколи не отримували препарат [29]. Інші схеми продемонстрували ефективність при рецидиві, такі як схеми на основі гемцитабіну з [32] оксаліплатином [33]. Алогенну трансплантацію стовбурових клітин (ало-ТСК) можна застосувати в дібраних пацієнтів після невдачі автологічної трансплантації стовбурових клітин або з дуже поганими факторами ризику рецидиву [34, 35]. Пацієнтів із рецидивом/резистентною хворобою, що не є кандидатами на ВДТ з АПСК, можна лікувати новітніми препаратами або новітніми стратегіями в клінічних дослідженнях.


Рекомендація 4.1

В пацієнтів молодого віку ритуксимаб і хіміотерапію на основі платини слід застосовувати як схеми порятунку.

Рівень доказовості: II

Сила рекомендації: B


Рекомендація 4.2

В пацієнтів з чутливістю до хіміотерапії рекомендують консолідацію ремісії з застосуванням ВДТ і АПСК.

Рівень доказовості: I

Сила рекомендації: A


Рекомендація 4.3

Пацієнтам, які не є кандидатами для ВДТ з АПСК, можна запропонувати хіміотерапію на основі платини і/або гемцитабіну або участь у клінічному дослідженні.

Рівень доказовості: III

Сила рекомендації: C


Яка роль тотальної позитрон-емісійної томографії в лікуванні ДВВКЛ?

Позитрон-емісійну томографію (ПЕТ) настійливо рекомендують виконувати перед початком лікування, а також для оцінки кінцевої відповіді [36, 37]. У двох систематичних оглядах також було підтверджено користь ПЕТ як кінцевого методу дослідження [38, 39]. Негативна скенограма ПЕТ після індукційної хіміотерапії асоційована зі сприятливим прогнозом, хоча позитивна предикативна цінність (ППЦ) дещо обмежена і слід розмірковувати про гістопатологічне підтвердження. Позитивні проміжні ПЕТ-скенограми асоціюють із гіршим результатом лікування ДВВКЛ; однак недавно повідомлено суперечливі дані, що не засвідчують високої ППЦ проміжних ПЕТ [40]. Крім того, відтворюваність оцінки серед експертів з ядерної медицини дуже помірна [41]. Не рекомендують використовувати проміжні результати ПЕТ для вирішення тактики лікування через високу частку хибнопозитивних результатів проміжної ПЕТ [42]. Рецидиви під час періоду контрольного спостереження виявляють у більшості пацієнтів на основі симптомів або даних фізикального огляду, однак значення ПЕТ-спостереження для виявлення рецидиву вивчали в деяких одноцентрових дослідженнях і було продемонстровано більш раннє виявлення рецидиву при застосуванні ПЕТ порівняно з клінічними ознаками [43]. Однак переваги для цілої популяції пацієнтів із повною відповіддю залишаються дуже сумнівними, натомість затрати суттєво вищі порівняно з рутинним спостереженням на основі клінічного огляду і комп’ютерної томографії.


Рекомендація 5.1

ПЕТ рекомендують виконувати з метою первинної оцінки стадії.

Рівень доказовості: IV

Сила рекомендації: B


Рекомендація 5.2

ПЕТ рекомендують виконувати для повторного стадіювання наприкінці системного лікування.

Рівень доказовості: III

Сила рекомендації: A


Рекомендація 5.3

Не рекомендують застосовувати ПЕТ скенування для проміжної оцінки стадії в рутинній клінічній практиці.

Рівень доказовості: III

Сила рекомендації: B


Рекомендація 5.4

Не рекомендують змінювати тактику лікування на основі проміжного оцінювання стадії з допомогою ПЕТ.

Рівень доказовості: III

Сила рекомендації: B


Рекомендація 5.5

Не рекомендують застосовувати ПЕТ скенування в плані рутинного контрольного спостереження.

Рівень доказовості: III

Сила рекомендації: B


ФОЛІКУЛЯРНА ЛІМФОМА

Фолікулярна лімфома (ФЛ) є другим за поширеністю підтипом негоджкінської лімфоми, і вона становить приблизно 10–20% усіх лімфом у країнах Заходу. Тактика лікування в пацієнтів з нелікованою ФЛ або її рецидивом досі дискусійна, і крайніми варіантами є вичікувальна тактика чи трансплантація гематопоетичних стовбурових клітин.

Яким має бути первинне лікування в пацієнтів із хворобою в локалізованій стадії?

Пацієнтам із локалізованою хворобою в Ia чи IIa стадії слід пропонувати локальну променеву терапію (ПТ), оскільки в такій ситуації є шанс досягти вилікування. Реєструють показники десятирічного виживання без ознак рецидиву в межах 43–51% і 10-річні показники ЗВ в межах 62–79%, що наведено в таблиці 2. Рецидиви в таких пацієнтів переважно виникають поза межами поля опромінення з показником ВБП на рівні ~80% через 5 років [44, 45]. Слід застосовувати ПТ на місця рецидиву, подаючи дозу 24 Гр за 12 фракцій [46]. Застосування менших доз ПТ аж до 4 Гр за дві фракції є ефективним підходом у паліативному лікуванні [47]. Недавно було завершено велике дослідження з застосуванням дози 4 Гр в радикальному лікуванні, однак результати його ще невідомі. Деякі дослідники рекомендують застосовувати опромінення широкими полями і тотальну променеву терапію на лімфатичні колектори, однак, на відміну від опромінення залучених ділянок, такий підхід супроводжується більшою токсичністю, і не було встановлено переваг застосування більших полів опромінення. Пропонують також застосовувати комбіноване лікування, однак нині є лише одне проспективне дослідження зі зрілими результатами з медіаною контрольного спостереження 10 років [48], в якому 102 пацієнтів лікували за схемами COP- чи CHOP-Bleo з подальшою променевою терапією до дози 30–40 Гр на залучену зону. Результати подібні, однак не відрізняються суттєво від результатів застосування лише ПТ, і не було виконаного жодного рандомізованого дослідження з застосуванням комбінованого лікування. Мало того, в цій клінічній ситуації немає даних щодо ролі ритуксимабу. Про його застосування можна розмірковувати в пацієнтів з вищим ризиком ФЛМПІ чи поширеною хворобою, однак немає жодних даних, що свідчили б про перевагу такого лікування. Повідомляли також результати лише спостереження після відкритої біопсії при I стадії хвороби. В групі дібраних пацієнтів показник 10-річного ЗВ становив 82,5–86% [49, 50]. Однак в аналізі бази даних SEER [51] на матеріалі 6568 пацієнтів з I або II стадією ФЛ 1 або 2 ступеня злоякісності в США, які отримали лікування в період між 1973 і 2004 роками, було продемонстровано, що в 34% пацієнтів, які отримали ПТ, показники ЗВ і виживання, специфічною для хвороби, були значно ліпші порівняно з пацієнтами, які не отримували ПТ, з коефіцієнтом ризику 0,68 і 0,61 відповідно. Спостереження слід здійснювати лише за пацієнтами з відносно коротким виживанням чи іншими причинами уникати застосування ПТ.

Таблиця 2. Результати лікування пацієнтів з ФЛ I–II стадій, які отримували місцеву променеву терапію

Дослідження Кількість пацієнтів Вільні від рецидиву (10 років), % Загальне виживання (10 років), %
Vaughan Hudson, BNLI, 1994 (1) 208 47 64
Pendlebury, Royal Marsden 1995 (2) 58 43 79
MacManus, Stanford 1996 (3) 177 44 64
Wilder MDAH 2001 (4) 80 41 (15 років) 43 (15 років)
Petersen PMH 2004 (5) 460 51 62
Eich Cologne 2009 (6)a 52 43 63b
aВключно з фолікулярною і центроцитною/центробластною лімфомою.
bДані виживання включають шість пацієнтів з III стадією хвороби, які отримували лише ПТ.
BNLI — абрев. з англ.: Британське національне дослідження лімфоми; MDAH — клініка MD Anderson; PMH — лікарня принцеси Маргарити.

Рекомендація 1.1

В пацієнтів із хворобою в Ia чи обмеженій IIa стадіях слід застосовувати ПТ в дозі як мінімум 24 Гр за 12 фракцій.

Рівень доказовості: III

Сила рекомендації: B


Коли слід починати лікування в пацієнтів з ФЛ в поширеній стадії?

В низці досліджень в епоху до появи ритуксимабу було продемонстровано, що в пацієнтів із поширеною ФЛ без симптомів немає переваг у ЗВ при негайному початку лікування порівняно з ретельною вичікувальною тактикою [52–54]. Критерії, які застосовували великі кооперативні групи для добору кандидатів для ретельної вичікувальної тактики, наведено в таблиці 3. Критерії групи Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires більш строгі і їх застосовували для добору пацієнтів у дослідження. Лікування все ж таки можна відтермінувати в пацієнтів із великою масою пухлини (тобто >3 лімфатичних вузлів розміром >3 см або один вузол розміром >7 см) і відсутністю інших ознак, що є показання для початку лікування, однак ці пацієнти скоріше потребуватимуть лікування, ніж пацієнти з малою масою пухлини, і за ними треба ретельно спостерігати. Перевагою спостереження є те, що така тактика може відтермінувати початок системного лікування в середньому на 2–3 роки, внаслідок чого пацієнт буде позбавлений на певний період токсичних ефектів хіміотерапії. В одному дослідженні в пацієнтів віком понад 70 років 40% не отримували хіміотерапії через 10 років після встановлення діагнозу [52]. Пацієнти, за якими ретельно спостерігають, не мають підвищеного ризику трансформації пухлини в більш злоякісний ступінь [53, 55, 56] порівняно з тими, хто відразу починає лікування. Однак ці дослідження були виконані до того, як було продемонстровано поліпшення ЗВ при додаванні ритуксимабу до хіміотерапії в пацієнтів, які потребували лікування Отже, переваги відтермінування застосування імунохіміотерапії нез’ясовані.

Таблиця 3. Критерії для визначення активної хвороби, що потребує системного лікування в пацієнтів з фолікулярною лімфомою

GELF критерії SIE/SIES/GITMO критерії (адаптовано Federico і співавт. 2011) Критерії BNLI

• Значна маса пухлини, визначенням чого є одне з наступних:

Залучення трьох окремих лімфатичних басейнів, кожен з діаметром вузлів 3 см

Будь-яка пухлина в лімфатичному вузлі або органі (за винятком селезінки) діаметром 7 см

Симптомна спленомегалія (збільшена селезінка)

Цитопенія (лейкоцити <1,0×10/л і/або тромбоцити <100×10/л)

Лейкемія (>5,0×10/л злоякісних клітин)

Плевральний випіт або перитонеальний асцит

• B симптоми

• Підвищення рівня ЛДГ (≥ВМН) або β2-мікроглобулін (≥3 г/дл)

• Показник загального стану за шкалою ECOG (≥1)

• Залучення трьох лімфатичних колекторів, кожен з діаметром вузлів принаймні 3 см

• Будь-яка пухлина в лімфатичному вузлі або органі діаметром >7 см

• Залучення селезінки або спленомегалія

• Лейкемія

• Плевральний випіт або перитонеальний асцит

• Цитопенія внаслідок лімфоми

• Залучення нелімфатичного органа

• Компресивні симптоми, зумовлені лімфомою

• B симптоми

• ШОЕ >20 мм/год

• Підвищення рівня ЛДГ (≥ВМН)

• Прогресування хвороби протягом 3 місяців з моменту встановлення діагнозу

• Залучення життєво важливих органів

• Залучення нирок або печінки

• Кісткові вогнища

• B симптоми або свербіж шкіри

• Цитопенії (гемоглобін <100 г/л або лейкоцити <3,0×109/л або тромбоцити <100×109

ШОЕ — швидкість осідання еритроцитів; ЛДГ — лактатдегідрогеназа; ВМН — верхня межа норми; GELF — Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires; ECOG — абрев. з англ.: Східна кооперативна онкологічна група (Eastern Cooperative Oncology Group); SIE — Італійське товариство гематології (Italian Society of Hematology); SIES — Італійське товариство експериментальної гематології (Italian Society of Experimental Hematology); GITMO — Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo; BNLI — Британське національне дослідження лімфоми.

Рекомендація 2.1

Лише спостереження є відповідною стратегією в пацієнтів з ФЛ у поширеній стадії без симптомів як спроба відтермінувати побічні ефекти хіміотерапії. Лікування слід починати лише після появи симптомів чи ознак лімфоми, наприклад:

  1. B-симптоми;
  2. Поширення на органи з симптомами чи небезпекою для життя;
  3. Значний асцит або плеврит, пов’язані з лімфомою;
  4. Швидке прогресування лімфоми;
  5. Гематопоетичні порушення, пов’язані зі значною інфільтрацією кісткового мозку лімфомою.

Наявність великої маси пухлини (за визначенням — більше трьох лімфатичних вузлів діаметром >3 см або найбільший вузол чи пухлина розміром >7 см) або підвищення ЛДГ чи b2-мікроглобуліну можуть спонукати до початку лікування навіть при відсутності наведених вище ознак. Спостереження також можна застосувати в цій групі пацієнтів, однак воно має бути ретельним, оскільки ризик швидкого прогресування в них високий.

Рівень доказовості: II

Сила рекомендації: B


Вибір лікування в пацієнтів із вперше встановленим діагнозом поширеної ФЛ, які потребують лікування

У більшості пацієнтів із поширеною стадією хвороби і наявністю симптомів переважно застосовують системну імунохіміотерапію. В чотирьох проспективних дослідженнях із застосуванням лікування першої лінії було продемонстровано поліпшення загальної відповіді, ВБП і ЗВ при додаванні ритуксимабу до хіміотерапії [57–60] (таблиця 4). Мало того, в рандомізованому дослідженні було продемонстровано, що бендамустин і ритуксимаб у першій лінії лікування не є гіршими за показниками ВБП і ПВ при порівнянні з хіміотерапією CHOP плюс ритуксимаб [61]. Недавно в проспективному рандомізованому дослідженні порівнювали схеми R-CVP і R-CHOP на противагу R-FM (флударабін і мітоксантрон) і з’ясували, що показник виживання без невдачі лікування свідчив на користь схеми R-CHOP і R-FM порівняно з R-CVP, проте при 2-річній медіані контрольного спостереження виживання було однакове в трьох групах [62]. Однак частота розвитку вторинних злоякісних пухлин була суттєво більша в групі RFM. Крім того, первинне лікування із застосуванням схеми R-CHOP було пов’язане з поліпшенням ЗВ порівняно з R-FCM у пацієнтів, залучених до участі в дослідженні PRIMA, які продовжували прийом ритуксимабу протягом 2 років [63], проте таке порівняння не було рандомізоване. Отже, якщо бажаною метою є досягнення ремісії і тривалого контролю хвороби, то рекомендують застосовувати ритуксимаб у комбінації з хіміотерапією (схеми R-CHOP, R-CHVP, R-CVP, R-бендамустин або R-хлорамбуцил). У випадках, коли хіміотерапія небажана, можна застосувати монотерапію ритуксимабом із подальшою підтримуючою терапією ритуксимабом з ~70% ймовірністю відповіді на лікування і медіаною тривалості відповіді 2–4 роки [64]. Систематичний огляд і метааналіз рандомізованих досліджень підтвердив ефективність підтримуючої терапії ритуксимабом у лікуванні пацієнтів з ФЛ [65]. Недавно в дослідженні PRIMA було продемонстровано, що підтримуюча терапія ритуксимабом протягом 2 років поліпшує ВБП (75% на противагу 58% через 3 роки, P <0,0001) з відмінним профілем безпеки і легкими та нечастими побічними ефектами [63]. На завершення треба зазначити, що збільшення ВБП можна досягти консолідуючою радіоімунотерапією після хіміотерапії, хоча переваги такого лікування після застосування схем із ритуксимабом нез’ясовані [66].

Таблиця 4. Комбінована імунохіміотерапія при фолікулярній лімфомі (перша лінія)

Схема Кількість пацієнтів Медіана контрольного спостереження (місяці) R-хіміотерапія на противагу хіміотерапії
ПВ-CRu (%) ЗЧВ (%) Ефективність
CVP ± R 321 30 41 на противагу 10 81 на противагу 57 ЧДП: 32 на противагу 15 міс
CHOP ± R 428 24 20 на противагу 17 96 на противагу 90 2-річне ВБП: 84% на противагу 63%
MCP ± R 358 30 49 на противагу 25 92 на противагу 75 2-річне ВБП: 83% на противагу 43%
CHVP ± R 358 60 63 на противагу 34 94 на противагу 85 5-річне ВБП: 53% на противагу 37%

Рекомендація 3.1

Ритуксимаб із хіміотерапією (такими схемами, як CVP, CHOP, бендамустин, хлорамбуцил або інші) вважають стандартом лікування пацієнтів з ФЛ, що потребують лікування.

Рівень доказовості: I

Сила рекомендації: A


Рекомендація 3.2

Монотерапія ритуксимабом є варіантом вибору при бажанні уникнути токсичних ефектів хіміотерапії.

Рівень доказовості: II

Сила рекомендації: B


Рекомендація 3.3

Підтримуюча терапія з ритуксимабом суттєво продовжує ремісію з мінімальними побічними ефектами, і в цілому її слід пропонувати всім пацієнтам.

Рівень доказовості: I

Сила рекомендації: A


Які показання для трансплантації стовбурових клітин при ФЛ?

Результати трьох рандомізованих досліджень із порівнянням ВДТ з АПСК на противагу звичайній хіміотерапії для консолідації першої ремісії були опубліковані в епоху до появи ритуксимабу [67–69]. Спостерігали переваги за показниками ВБП чи виживання без подій у двох дослідженнях, однак це не привело до появи жодної різниці в ЗВ. У двох таких дослідженнях спостерігали суттєве збільшення частоти розвитку вторинних злоякісних пухлин у групі ВДТ, що могло бути причиною відсутності різниці в ЗВ. В четвертому дослідженні в епоху ритуксимабу було підтверджено переваги за показниками ВБП без поліпшення ЗВ [70]. В єдиному рандомізованому дослідженні з порівнянням ВДТ і звичайної хіміотерапії в пацієнтів з рецидивом ФЛ було продемонстровано переваги за показниками ВБП і ЗВ при застосуванні ВДТ на противагу хіміотерапії [71], однак це дослідження було передчасно закрито через проблеми добору хворих, до того ж висловлювали певні застереження щодо його результатів. У трьох ретроспективних дослідженнях із застосуванням ВДТ з АПСК у пацієнтів із рецидивом ФЛ і тривалим контрольним спостереженням (медіана — 8–12 років) було продемонстровано плато кривої ВБП [72], що вказувало на можливість вилікування в підгрупі пацієнтів з ФЛ, які отримують ВДТ при рецидиві. Слід зазначити, що всі ці дослідження були виконані в епоху до появи ритуксимабу. Недавно в одному рандомізованому дослідженні (опубліковане лише у формі короткого повідомлення) [73] було продемонстровано суттєве збільшення ВБП в пацієнтів, які отримували підтримуючу терапію ритуксимабом після ВДТ з приводу рецидиву ФЛ, і три аналізи проспективних досліджень засвідчили позитивний вплив ритуксимабу й автологічної трансплантації при рецидиві хвороби [74–76]. Було опубліковано велику кількість статей про результати лікування ФЛ (або “повільної” лімфоми) після трансплантації з кондиціонуванням зменшеної інтенсивності (КЗІ). Ці дослідження були суттєво гетерогенними з огляду на залучену популяцію пацієнтів (тобто процент пацієнтів, які перенесли трансплантацію КЗІ після ВДТ з АПСК) і характеристики трансплантації (тобто частку непов’язаних донорів, що були включені в дослідження). В жодному з рандомізованих досліджень не порівнювали результати після алогенної трансплантації КЗІ і ВДТ з АПСК, однак у ретроспективних дослідженнях не було продемонстровано різниці в ЗВ, і вища смертність без рецидиву нівелювала менший ризик рецидиву при трансплантації КЗІ [77].


Рекомендація 4.1

Не рекомендують застосовувати ВДТ з автологічною пересадкою стовбурових клітин з метою консолідації першої ремісії поза межами протоколів клінічних досліджень.

Рівень доказовості: I

Сила рекомендації: A


Рекомендація 4.2

ВДТ з автологічною пересадкою стовбурових клітин рекомендують виконувати в пацієнтів з поганим прогнозом (тобто пацієнтів з короткою тривалістю першої відповіді на лікування).

Рівень доказовості: III

Сила рекомендації: B


Рекомендація 4.3

ВДТ і алогенна трансплантація КЗІ є методами вибору в пацієнтів з повторним рецидивом.

Рівень доказовості: IV

Сила рекомендації: C


ХРОНІЧНА ЛІМФОЦИТАРНА ЛЕЙКЕМІЯ

Хронічна лімфоцитарна лейкемія (ХЛЛ) — це найпоширеніший тип лейкемії серед дорослих. Було досягнуто значного прогресу в розумінні біології цього захворювання, і ми маємо нині ефективніше лікування. Недавно було оновлено й опубліковано клінічні рекомендації з діагностики, лікування і контрольного спостереження за пацієнтами з ХЛЛ, включно з рекомендаціями ЄТМО за 2011 рік [78, 79].

Як слід долати проблему автоімунних станів у пацієнтів з ХЛЛ?

Порушення регуляції діяльності імунної системи при ХЛЛ сприяє розвитку автоімунних захворювань. Автоімунна гемолітична анемія (АІГА) і меншою мірою — автоімунна тромбоцитопенія (АТП) відносно часто трапляються при ХЛЛ (5–7%), натомість чиста аплазія еритроцитів і автоімунна гранулоцитопенія трапляються надзвичайно рідко. Незважаючи на регулярні повідомлення, немає доказів про зв’язок між негемними автоімунними станами і ХЛЛ, за винятком паранеопластичного пемфігусу [80–84]. Автоімунні стани особливо часто розвиваються в поширених стадіях хвороби. Уявлення про те, що автоімунна цитопенія може передувати ХЛЛ, слід переглянути в світлі недавніх даних, які засвідчують, що автоімунну цитопенію спостерігають при моноклональному B-клітинному лімфоцитозі — стані, який можна виявити лише з допомогою чутливих методик протокової цитометрії [81, 82]. Ми не повністю розуміємо причини і фізіопатологію автоімунних цитопеній при ХЛЛ. Понад 90% автоімунних станів при ХЛЛ спричинені незлоякісними B-лімфоцитами, які виробляють поліклональні імуноглобуліни G (IgG) з високою афінністю через T-клітинно-опосередкований механізм. Опсонізовані IgG клітини в подальшому знищуються шляхом залежної від антитіл клітинної цитотоксичності. Висновком є те, що клітини ХЛЛ мають невизначений вплив на незлоякісні лімфоцити, однаково T і B клітини, що призводить до розвитку автоімунних реакцій. Питання, які нормальні клітини залучені в цей процес (і яким чином), підкреслює важливість подальшого аналізу мікросередовища залучених клітин. Клітини ХЛЛ можуть діяти як антиген-представляючі клітини, включно з утворенням автореактивних T-хелперів (шляхом вироблення B-клітинного активуючого фактору і ліганда, що стимулює проліферацію), а також нефункціональних T-регулюючих клітин (шляхом взаємодії CD27–CD70) [81, 85]. Було запропоновано розподіл цитопеній, що є ускладненнями ХЛЛ, на дві групи: “прості автоімунні реакції” (стабільна ХЛЛ) і “складні автоімунні реакції” (одночасна прогресія ХЛЛ) [83]. Автоімунна цитопенія завжди асоційована з поганим прогнозом. І навпаки, в пацієнтів з анемією і тромбоцитопенією, зумовленими імунними механізмами, прогноз ліпший порівняно з тими хворими, в яких ці ознаки є наслідком інфільтрації кісткового мозку пухлинними клітинами [83, 84]. Мало того, страх перед розвитком автоімунного гемолізу після монотерапії флударабіном не є виправданий в епоху схем імунохіміотерапії. Зокрема, частота розвитку автоімунної цитопенії в пацієнтів, які отримували хіміоімунотерапію, є меншою, ніж у пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію. Варіантом першого вибору лікування пацієнтів з автоімунною цитопенією з теплими антитілами є кортикостероїди. Автоімунна цитопенія, що не реагує на звичайну автоімунну терапію, є показанням для лікування ХЛЛ [78, 79]. В дібраних пацієнтів, які не відповіли на застосування стероїдних гормонів, перед спленектомією можна застосувати моноклональні антитіла (мАт), такі як ритуксимаб, і цьому підходу віддають перевагу в більшості пацієнтів із рефрактерним або рецидивуючим автоімунним гемолізом із теплими антитілами, натомість ритуксимаб переважно є ліпшим варіантом лікування в пацієнтів з холодними антитілами. В пацієнтів з АТП спочатку слід застосувати кортикостероїди; натомість ритуксимаб, імуносупресори і спленектомія є варіантами лікування пацієнтів з резистентною хворобою. В деяких повідомленнях аналоги тромбопоетину виявились ефективними при АТП-пов’язаній ХЛЛ, що не реагує на призначення кортикостероїдів. Подібно до АІГА, резистентна АТП є показанням для початку лікування ХЛЛ [78, 79].


Рекомендація 1.1

Автоімунні порушення не слід вважати маркером прогресування ХЛЛ.

Рівень доказовості: III

Сила рекомендації: B


Рекомендація 1.2

Методом першого вибору в лікуванні пацієнтів з автоімунною цитопенією з теплими антитілами є кортикостероїди.

Рівень доказовості: III

Сила рекомендації: B


Рекомендація 1.3

Автоімунні цитопенії, що не реагують на звичайну протиавтоімунну терапію, є показанням для лікування ХЛЛ.

Рівень доказовості: III

Сила рекомендації: B


Чи може лікування, адаптоване до ризику, базуватися на біологічних факторах ризику?

Деякі пацієнти з ХЛЛ мають нормальну тривалість життя і ніколи не потребують лікування, натомість в інших хвороба має швидкий і фатальний перебіг, незважаючи на лікування [78, 79, 86]. Така неоднорідність частково зумовлена не лише клінічними параметрами, такими як маса пухлини, що добре відображено в клінічних стадіях Rai чи Binet, але й біологічною мінливістю хвороби. На основі оцінки структури і функції рецепторів B-клітин було ідентифіковано різні підтипи ХЛЛ (тобто з мутаціями тяжких ланцюгів імуноглобулінів чи без них) з різними біологічними і клінічними характеристиками [87, 88]. Рецидивуючі геномні зміни, такі як del(11q) і del(17p) чи мутації TP53, також застосовують для визначення біологічних і клінічних підгруп [89, 90, 91]. Крім того, сироваткові (наприклад, β2-мікроглобулін) і клітинні маркери (наприклад, CD38, ZAP70) корелюють з клінічними результатами. Нині єдиними біологічними параметрами, що мають застосування в вирішенні тактики лікування, є делеція del(11q), del(17p) і мутація TP53 [79]. В пацієнтів з del(11q) показник ВБП переважно малий при застосуванні традиційної хіміотерапії з алкілуючими препаратам, однак це можна подолати з допомогою хіміоімунотерапії, наприклад з флударабіном, циклофосфаном і ритуксимабом (FCR) [92–94]. З іншого боку, частота ремісії, ВБП і ЗВ в пацієнтів з del(17p) чи мутацією TP53 переважно гірші [91]. Це має стосунок лише до хіміотерапії, хіміоімунотерапії та імуномодуляторів. Не було виконано жодного клінічного дослідження з порівнянням алемтузумабу чи ало-ТСК і стандартного лікування першої лінії (тобто FCR), а отже, не можна дати жодних рекомендацій щодо найліпшого лікування в таких пацієнтів. На основі одногрупових досліджень II фази вважають, що алемтузумаб, особливо в поєднанні з кортикостероїдами, може бути ефективним лікуванням [95]. Однак ало-ТСК є єдиним активним лікуванням у цій клінічній ситуації [96] (див. також розділ про ало-ТСК). На основі цих даних алемтузумаб і ало-ТСК вважають дієвими методами лікування ХЛЛ з del(17p)/мутацією TP53. Рекомендують пропонувати aло-ТСК пацієнтам з del(17p) чи мутацією TP53 рано в перебігу хвороби до того, як виникне резистентність до хвороби чи трансформація хвороби.


Рекомендація 2.1

Багато біологічних маркерів асоційовані з прогнозом, однак жоден з них не виявився достатньо предикативним, щоб застосувати його в процесі прийняття рішень щодо лікування, за винятком del(11q), del(17p) і мутацій TP53.

Рівень доказовості: I

Сила рекомендації: A


Рекомендація 2.2

В пацієнтів з del(11q) було продемонстровано, що хіміоімунотерапія з FCR приводить до збільшення ВБП порівняно з іншими схемами лікування (тобто флударабіном і циклофосфаном).

Рівень доказовості: I

Сила рекомендації: A


Рекомендація 2.3

В пацієнтів з del(17p)/мутацією TP53 алемтузумаб у поєднанні з кортикостероїдами є альтернативою до FCR в індукції ремісії, і ало-ТСК слід розглядати як досягнення консолідації у відповідних пацієнтів після розвитку відповіді на лікування.

Рівень доказовості: III

Сила рекомендації: B


Як слід лікувати ХЛЛ у пацієнтів похилого віку?

Пацієнти похилого віку недостатньо представлені в клінічних дослідженнях. Оскільки лікування пацієнтів з ХЛЛ слід модифікувати не за “хронологічним”, а “біологічним” віком, важливо ідентифікувати фактори, які дають змогу відрізнити слабих або вразливих пацієнтів (“повільний вперед”, “стоп”) від пацієнтів у доброму стані (“повний вперед”) за допомогою шкал активності з врахуванням супутніх захворювань і функціональної активності і включати таких пацієнтів у специфічні дослідження, що базуються на рівні функціональної активності [97]. Схема FCR змінила прогноз у молодих збережених пацієнтів з ХЛЛ, однак її роль у пацієнтів похилого віку потребує з’ясування. В дослідженні II фази з застосуванням схеми FCR у клініці MD Anderson у підгрупі пацієнтів похилого віку було зареєстровано суттєво меншу частоту ПВ, і основними причинами передчасного припинення лікування були тривала цитопенія й інфекції [92, 93]. У міжнародному рандомізованому дослідженні в пацієнтів похилого віку в доброму загальному стані (“повний вперед”) не спостерігали суттєвої різниці в токсичності порівняно з молодими пацієнтами, і частота відповіді і показник ВБП були подібні [94]. Незважаючи на те, що інтенсивне лікування можна застосувати в пацієнтів похилого віку в доброму загальному стані, токсичність лікування залишається проблемою. Були запропоновані альтернативні схеми хіміоімунотерапії з поєднанням ритуксимабу і бендамустин (BR), які мали б бути менш токсичними порівняно зі схемою FCR [98]. Нині в німецькому дослідженні ХЛЛ (GХЛЛSG10) порівнюють обидві схеми лікування (тобто FCR і BR) в пацієнтів без супутніх захворювань. В дослідженнях також вивчали зменшення токсичності лікування, застосування менших доз хіміопрепаратів (тобто, флударабіну, пентостатину і циклофосфану) з ритуксимабом або без нього, і було отримано певні обнадійливі, однак не вирішальні результати [99–102]. Хлорамбуцил, який був першим препаратом у лікуванні ХЛЛ, все ще застосовують у пацієнтів похилого віку, хоча флударабін, бендамустин, аналоги пуринів (тобто флударабін, ентостатин і кладрибін) і циклофосфан призводять до розвитку ПВ частіше, ніж хлорамбуцил, і також вони збільшують тривалість періоду до розвитку невдачі лікування. В рандомізованому дослідженні GCLLSG, яке було спеціально сплановане для пацієнтів похилого віку, не було виявлено переваг флударабіну над хлорамбуцилом [103]. У британському дослідженні CLL4 з залученням 30% пацієнтів віком понад 70 років порівнювали три схеми лікування: (i) Флударабін плюс циклофосфамід; (ii) Флударабін і (iii) хлорамбуцил. Застосування комбінації флударабіну і циклофосфаміду (схема, яку можна вживати перорально) приводила до збільшення частоти ПВ і суттєвого поліпшення ВБП в усіх вікових групах, однак не спостерігали різниці в ЗВ [104]. В рандомізованому дослідженні групи дослідження раку і лейкемії порівнювали хлорамбуцил на противагу флударабіну, і було засвідчено збільшення частоти ПВ і ВБП при застосуванні Флударабіну, однак знову ж таки не спостерігали різниці у виживанні на момент публікації результатів, причиною чого, найімовірніше, був перехід пацієнтів із групи в групу [105]. В рандомізованому кооперованому дослідженні з порівнянням хлорамбуцилу і бендамустіну в пацієнтів, які до того не отримували жодного лікування, лікування бендамустіном приводило до збільшення ЧВ і ПВ, а також збільшення ВБП без переваги у виживанні, і таке спостерігали в усіх вікових групах [106]. В кількох дослідженнях II фази вивчали ефект додавання ритуксимабу до хлорамбуцилу в пацієнтів похилого віку. В одному дослідженні спостерігали збільшення показників ПВ і ВБП порівняно з історичним контролем; токсичність була вищою в пацієнтів похилого віку [107]. В дослідженні II фази з залученням лише пацієнтів похилого віку і застосуванням хлорамбуцилу з ритуксимабом з подальшою підтримуючою терапією ритуксимабом або без неї було продемонстровано позитивні проміжні результати [108]. В рандомізованому дослідженні III фази з порівнянням хлорамбуцилу з алемтузумабом показник загальної частоти відповіді (ЗЧВ) і ВБП були суттєво більші при застосуванні алемтузумабу. В групі пацієнтів віком ≥65 років (35% з усіх пацієнтів у цьому дослідженні) не спостерігали різниці в показниках ЗЧВ і ВБП в групах лікування. Однак алемтузумаб виявився ефективнішим у пацієнтів з del(17p) і del(11q) порівняно з хлорамбуцилом, незалежно від віку [109]. Отже, алемтузумаб також можна вважати методом вибору в лікуванні пацієнтів похилого віку. Недавно було затверджено нове анти-CD20 антитіло офатумумаб у лікуванні пацієнтів із ХЛЛ з резистентністю до флударабіну і алемтузумабу, оскільки воно засвідчило високу частоту відповіді на лікування (хоча й неповну) в усіх вікових групах у дослідженні II фази [110].


Рекомендація 3.1

В пацієнтів похилого віку з ХЛЛ у доброму фізичному стані й відсутністю серйозних супутніх захворювань слід застосовувати хіміоімунотерапію.

Рівень доказовості: II

Сила рекомендації: B


Рекомендація 3.2

В пацієнтів похилого віку з ХЛЛ і супутньою патологією раціональним варіантом лікування є застосування монотерапії хлорамбуцилом.

Рівень доказовості: II

Сила рекомендації: B

Схеми з пуриновими аналогами і циклофосфамідом у малих дозах з ритуксимабом або без нього можна застосовувати в пацієнтів із порушенням функції нирок або супутньою патологією.

Рівень доказовості: III

Сила рекомендації: B

Бендамустин є ще одним варіантом лікування в пацієнтів з порушенням функції нирок.

Рівень доказовості: II

Сила рекомендації: B

Алемтузумаб рекомендують застосовувати в пацієнтів похилого віку з ХЛЛ і del(17p) чи мутацією TP53.

Рівень доказовості: II

Сила рекомендації: B


Яка роль ало-ТСК при ХЛЛ?

У 2006 році Європейська група трансплантації крові і кісткового мозку (ЄГТККМ) сформулювала консенсус щодо ало-ТСК при ХЛЛ, зазначивши, що ало-ТСК є раціональним підходом до лікування відповідних пацієнтів з ХЛЛ високого ризику, які до того отримували лікування [111]. Критеріями “ХЛЛ високого ризику” в цьому консенсусному документі ЄГТККМ були: (i) відсутність відповіді або ранній розвиток рецидиву (протягом 12 місяців) після лікування пуриновими аналогами; (ii) рецидив протягом 24 місяців після досягнення відповіді на фоні лікування комбінованими схемами з пуриновими аналогами чи автологічною трансплантацією; або (iii) пацієнти з аномаліями p53, що потребують лікування. З появою нових методів лікування і прогностичних маркерів протягом останніх років виникне необхідність перегляду цих рекомендацій. Однак у пацієнтів високого ризику з del(17p), мутаціями TP53 чи резистентністю до пуринових аналогів схема FCR не поліпшує несприятливого перебігу хвороби. Аналогічно флударабін, циклофосфамід і офатумумаб [112], алемтузумаб у монотерпаії чи в комбінації з кортикостероїдами і/або флударабіном [113], флавопіридолом [114] і леналідомідом [115] не забезпечують тривалого контролю хвороби. Важливо зазначити, що в ретроспективному аналізі проспективних досліджень було отримано певні докази того, що пацієнти з мутаціями TP53 мають аналогічно несприятливий перебіг хвороби, як і пацієнти з del(17p) [91, 116, 117]. Європейська дослідницька ініціатива ХЛЛ (ERIC) недавно опублікувала рекомендації щодо методології аналізу мутацій TP53 [118]. У пацієнтів з резистентністю до пуринових аналогів опубліковані дані досліджень II фази вказували на те, що ало-ТСК може подолати поганий прогностичний вплив резистентності до пуринових аналогів, особливо якщо пацієнта можна перевести в стан чутливості перед трансплантацією (таблиця 5). Підгрупові дані з проспективних досліджень II фази, а також великих аналізів реєстрів чітко вказують на те, що тривалого контролю хвороби можна досягти в 30–45% пацієнтів з del(17p) після ало-ТСК (таблиця 5). Подальший аналіз дослідження ХЛЛ3X засвідчив, що це також стосується пацієнтів з мутаціями TP53 при відсутності del(17p) [119] (таблиці 6–8). В пацієнтів з високим ризиком внаслідок раннього прогресування після хіміоімунотерапії (тобто протягом <24–36 місяців) не було виконано досліджень з вивченням ефекту окремих схем лікування. Однак загальний прогноз у цих пацієнтів поганий. В ретроспективному аналізі даних пацієнтів у німецькому дослідженні ХЛЛ8 ЗВ після початку лікування пацієнтів із прогресуванням хвороби в межах другого року після закінчення лікування становило 2 роки, що збігається з показником у пацієнтів із справді резистентною хворобою [120]. Аналогічно час до невдачі на фоні застосування схеми FCR <36 місяців був негативним фактором у дослідженні з клініки MD Anderson при застосуванні більш як трьох ліній лікування і наявності del(17p) [121, 122]. Немає структурованих даних щодо специфічного ефекту ало-ТСК в пацієнтів з раннім (<24–36 місяців) рецидивом. Однак, оскільки прогноз у цих пацієнтів такий же поганий, як і в пацієнтів з резистентністю до флударабіну, і не існує фундаментальних біологічних відмінностей між ними, ало-ТСК має бути як мінімум однаково ефективною в цих пацієнтів і пацієнтів зі справжньою резистентністю до пуринових аналогів.

Таблиця 5.
Результати T-збагаченої ало-ТСК в пацієнтів з ХЛЛ, резистентної до 17p і флударабіну

ХЛЛ, резистентна до 17p ХЛЛ, резистентна до флударабіну
Кондиціонуюча схема n Рецидив ВБП Пос. n Рецидив ВБП Пос.
Флударабін/ОВТ 2 Гр 7 2 з 7 (29%) 57% (3 роки) [123] 82a 38% (5 років) 39% (5 років) [123]
Флударабін/циклофосфамід 13 45% (4 роки) 45% (4 роки)b [96] 42 41% (4 роки) 41% (4 роки) [96]
Флударабін/циклофосфамід/ритуксимаб 86c 36% (5 років)d [124]
Флударабін/циклофосфамід/тіотепа 6 1 з 6 (17%) 33% (2 роки) [126]
Різні 44 37% (3 роки) 37% (3 роки) [91]
Різні 6 1 з 6 (17%) 33% (3 роки) [125]

a88% з цих 82 пацієнтів мали резистентність до флударабіну.
bВ шести з семи пацієнтів спостерігали стійку ПВ і вони були MRD-негативними на момент останнього контрольного огляду.
c83% з цих 86 пацієнтів мали резистентність до флударабіну.
d“Нинішнє” виживання без ознак прогресування. ВБП — виживання без прогресування; ОВТ — опромінення всього тіла.

Таблиця 6. Рекомендовані стратегії лікування великоклітинної B-клітинної лімфоми

Вік <61 року
МПІ малий ризик, мала маса пухлини МПІ малий ризик з великою масою або МПІ малий-середній ризик МПІ середній-високий ризик або
МПІ високий ризик
R-CHOP21×6 R-CHOP21×6 + IF-RT при великій масі
або
R-ACVBP
R-CHOP21×8 або R-CHOP14×6 з 8 R
Можливі більш інтенсивні схеми:
R-CHOEP14×8
або
R-ACVBP
або
R- з високою щільністю дози (R-CHOP14-подібні) плюс R-ВДХТ з АПСК
Розмірковуйте про профілактику ЦНС в пацієнтів з ризиком прогресування в ЦНС, тобто залученням: параназальних синусів, яєчок, епідурального простору, кісткового мозку (великі клітини) або ?2 нелімфатичних органів і підвищення рівня ЛДГ
Похилий вік >60 років
Збережені >80 років без порушення серцевої функції Не збережені або ослаблені або вік >60 років з порушенням серцевої функції
R-CHOP21×8
або
R-CHOP14×6 з 8 R
ослабленими схемами:
R-мініCHOP21×6
Заміна доксорубіцину етопозидом або ліпосомальним доксорубіцином або іншими препаратами:
R-C(X)OP21×6
або
паліативна допомога
Розмірковуйте про профілактику ЦНС в пацієнтів ризику
Перший рецидив/прогресування
Кандидат для трансплантації Не кандидат для трансплантації
Схеми хіміотерапії на основі платини (тобто R-DHAP, R-ICE) як лікування порятунку
В пацієнтів, чутливих до хіміотерапії: R-ВДХТ з АПСК для консолідації ремісії
Розмірковуйте про алогенну трансплантацію в пацієнтів з рецидивом після R-ВДХТ з АПСК або в пацієнтів з поганими факторами ризику на момент рецидиву
Схеми на основі платини і/або гемцитабіну
Клінічні дослідження новітніх препаратів
МПІ — міжнародний прогностичний індекс; R-ВДХТ — ритуксимаб-високодозова хіміотерапія; ЦНС — центральна нервова система; ЛДГ — лактатдегідрогеназа; АПСК — автологічна пересадка стовбурових клітин.

Таблиця 7. Рекомендовані стратегії лікування фолікулярної лімфоми

Стадія I/II Стадія III/IV з малою масою пухлини Стадія III/IV з великою масою пухлини
Променева терапія (залучені ділянки)
24–36 Гр у дібраних випадках:
ретельне спостереження
Вичікувальне спостереження в симптоматичних випадках: розмірковуйте про застосування монотерапії ритуксимабом або імунохіміотерапії Імунохіміотерапія
(тобто R-CHOP, R-CVP, BR).
В дібраних випадках:
монотерапія ритуксимабом.
ПВ/ЧВ:
розмірковуйте про підтримуючу терапію ритуксимабом (до 2 років).
Радіоімунотерапія.
1. Рецидив/прогресування
• Імунохіміотерапія
• В дібраних випадках: паліативна променева терапія (тобто 2×2 Гр)
- Імунохіміотерапія (тобто R-CHOP, R-CVP, BR, R-FC)
- Обговоріть можливість ВДТ з АПСК
• В дібраних випадках: монотерапія ритуксимабом
Залежно від попередньої схеми і тривалості ремісії:
• Імунохіміотерапія: тобто BR, R-CHOP, R-CVP, R-FC
• Обговоріть можливість ВДТ з АПСК (якщо вік <65 років)
• Розмірковуйте про підтримуючу терапію ритуксимабом (до 2 років)
• Як варіант — радіоімунотерапія
ПВ — повна відповідь; ЧВ — часткова відповідь; ВДТ — високодозова терапія; АПСК — автологічна пересадка стовбурових клітин.

Таблиця 8.
ХЛЛ: лікування першої лінії на основі генетичних ознак, віку і супутньої патології

Генетика Вік (років) Супутня патологія Стандартне лікування Експериментальне лікування
TP53 делеція/мутація <70 Збережені пацієнти Алемтузумаб-кортикостероїди
FCR
Алогенна ТСКa
CDK інгібітори
PI3K інгібітори
BTK інгібітори
Bcl-2 інгібітори
Виснажені пацієнтиb Алемтузумаб-кортикостероїди CDK інгібітори
PI3K інгібітори
BTK інгібітори
Bcl-2 інгібітори
Відсутність TP53 делеції/мутації <70 Збережені пацієнти FCR BR
Виснажені пацієнтиb Хлорамбуцил або бендамустин BR
Низькодозова схема FCR
Леналідомід
Хлорамбуцил-ритуксимаб
CDK інгібітори
PI3K інгібітори
BTK інгібітори
Bcl-2 інгібітори
Більшість пацієнтів віком понад 65 років вважають “слабкими” для інтенсивного лікування.
aВерхня межа віку для алогенної трансплантації стовбурових клітин у більшості центрів трансплантації.
bЗалежно від показників оцінки тяжкості хронічного захворювання; кліренс креатиніну <60 мл/хв.

Рекомендація 4.1

Ало-ТСК є єдиним методом лікування з можливістю досягнення тривалого контролю хвороби в пацієнтів з ХЛЛ поганого ризику в зв’язку з наявністю del(17p), мутаціями TP53, резистентністю до пуринових аналогів і раннім розвитком рецидиву (<24–36 місяців) після хіміоімунотерапії. Тактику лікування відповідних пацієнтів слід обговорювати зі спеціалістами центру трансплантації, як тільки з’ясовано що вони відповідають критеріям поганого ризику, для уникнення подальшої резистентності до лікування чи трансформації хвороби.

Рівень доказовості: III

Сила рекомендації: B