КОНСУЛЬТАНТ

АКТУАЛЬНІ НАПРЯМИ ЛІКУВАННЯ МІАСТЕНІЇ — 2015 РІК

1. ВСТУП

Міастенія (М) — автоімунне нейро-м’язове захворювання, що характеризується флюктуючими коливаннями неболючої м’язової слабості. Зазвичай воно починається з екстраокулярних м’язів і потім генералізується, залучаючи м’язи горла, гортані та язика, згодом переходячи на шию, проксимальні відділи кінцівок і навіть дихальну мускулатуру. Навіть при застосуванні сучасних методів лікування приблизно у 20% пацієнтів в інтервалі 2 років після встановлення діагнозу розвивається міастенічний криз, котрий потребує інтубації та механічної вентиляції.

Міастенія спричиняється антитілами до постсинаптичних білків нікотинергічних ацетилхолінових рецепторів (НАР) і м’язово-специфічної кінази (МСК), разом з тим при цьому існують ще інші невідкриті антигени. Названі антитіла знижують кількість активних НАР і таким чином пригнічують нейротрансмісію на рівні нейро-м’язових синапсів. Поширеність цього захворювання зросла від 5 до 200 випадків / 1 млн. населення починаючи з 1925 року дотепер, зокрема, завдяки поліпшенню імунологічної діагностики. Оцінювана щорічна частота М коливається в діапазоні 1 випадок / 10–50 тис. у цілому в популяції, хоча клінічне розпізнавання цієї хвороби залишається тяжким. Багато пацієнтів залишаються недіагностованими протягом багатьох місяців після виникнення симптомів, і верифікація захворювання відбувається лише після численних лікарських консультацій. Протягом останніх 70 років внаслідок успіхів у лікуванні смертність від М знизилася з 70% до 5%.

У поданому далі огляді представлено інформацію про механізми, докази, показання і релевантні побічні ефекти різних терапевтичних підходів при М, зокрема її генералізованій (найтяжчій) формі.

2. СИМПТОМАТИЧНЕ ЛІКУВАННЯ

2.1. Антихолінестеразні препарати

При М ліками першого вибору є антихолінестеразні агенти, найчастіше з них призначають піридостигміну бромід. Інші представники цього класу, наприклад неостигмін, застосовуються рідко внаслідок гіршого фармакодинамічного профілю і переносимості. В 1-річному обсерваційному дослідженні 14 пацієнтів із названим розладом порівнювали піридостигмін і неостигмін і дійшли висновку, що перший з них асоціювався з ліпшою терапевтичною ефективністю і нижчим рівнем побічних ефектів. Аналогічних висновків щодо цих ліків було досягнуто в іншому дослідженні (69 дібраних хворих). Не існує рандомізованих контрольованих досліджень щодо ролі антихолінестеразних медикаментів при М, але чітка терапевтична реакція на них робить неетичним і невиправданим позбавлення таких пацієнтів із плацебо-груп ефективного лікування.

Піридостигмін найефективніший на ранніх стадіях захворювання, з часом до нього розвивається толерантність, що потребує нарощування доз. Більшість хворих не досягають адекватного контролю над симптомами лише з допомогою цих препаратів і згодом потребуватимуть імуносупресивних агентів. Слід також зазначити, що деякі особи, позитивні щодо антитіл до МСК, можуть бути просто нечутливими до інгібіторів ацетилхолінестерази. Згідно з результатами одного клінічного дослідження, 71% МСК-позитивних осіб не відгукнулися на застосування антихолінестерзних середників, порівняно з 18% з групи серонегативних пацієнтів та хворих, позитивних щодо антитіл до НАР. Загалом піридостигмін переноситься добре. До побічних ефектів цього класу ліків належать нудота, блювання, спазми в животі, поноси, пітливість, посилена сльозотеча і виділення харкотиння, брадикардія, атріовентрикулярні блокади. Для полегшення мускаринергічних шлунково-кишкових ускладнень, спричинених піридостигміном, застосовуються холінолітики, наприклад пропантелін бромід. Антихолінестеразні агенти також можуть викликати нікотинергічні побічні ефекти — спазми скелетної мускулатури і фасцикуляції, котрі, проте, не потребують оптимізації доз. Високі дози піридостигміну можуть бути відповідальними за десенсибілізацію НАР і парадоксальне посилення слабості, що лежать в основі холінергічного кризу. Якщо ризик останнього досить високий, антихолінестеразні медикаменти тимчасово відміняють і пацієнта спостерігають в динаміці.

3. КОРОТКОТЕРМІНОВА ІМУНОСУПРЕСІЯ

3.1. Кортикостероїди

Вважають, що кортикостероїди діють на імунну систему шляхом принічення активації Т-лімфоцитів і порушення функції моноцитів та макрофагів. Адренокортикотропний гормон (АКТГ) вперше описаний у 1935 році як агент, що сприятливо діє при М. Про “виражене поліпшення” повідомляють у висновках дослідження 100 хворих із тяжкою рефрактерною формою хвороби, котрим призначали цей середник. У 4 великих ретроспективних дослідженнях генералізованої М із різною тривалістю дослідження та дозами тестованих глюкокортикоїдів 74% пацієнтів із 422 залучених осіб досягали чіткого поліпшення м’язової сили або ремісії. За результатами проспективного дослідження 600 хворих на М (151 особа із генералізованою формою, 449 — із очною), котрих лікували помірними дозами кортикостероїдів із подальшим переходом на підтримуючі, загальне поліпшення виявили у 95% випадків.

Рандомізоване, подвійно сліпе дослідження преднізолону на противагу плацебо у 13 пацієнтів із генералізованою формою захворювання не засвідчило достовірного зростання м’язової сили після 6 місяців лікування. В іншому дослідженні з аналогічним дизайном у 19 хворих, котрим призначали метилпреднізолон внутрішньовенно на противагу плацебо, виявлено достовірне короткотермінове поліпшення від стероїдотерапії через 2 тижні. За висновками відкритого рандомізованого дослідження, в якому порівнювали високі дози метилпреднізолону внутрішньовенно і низькі дози преднізолону перорально в 39 осіб із ювенільною формою М, не повідомляли про достовірну різницю в показниках поліпшення між двома групами.

Кортикостероїди корисні для короткотермінової імуносупресії при цьому захворюванні. Препаратом першого ряду зазвичай є таблетований преднізолон. Ці ліки є проміжним заходом на фоні висхідного титрування інших імуносупресорів у процесі очікування початку терапевтичної дії останніх. Тимчасове погіршення симптомів М спостерігали при ініціації стероїдотерапії з великих доз. Такий феномен зазвичай виникає через 4–10 днів після початку вживання гормонів і може підвищувати ймовірність міастенічного кризу. Для уникнення цих проблем стероїди в цій популяції починають призначати за альтернуючим режимом (кожен другий день) із невеликих доз із поступовим висхідним титруванням. При критичному стані пацієнтів високі щоденні дози глюкокортикоїдів комбінуються з іншими підходами короткотермінового лікування — імуноглобулінами або плазмаферезом. Потенційні побічні ефекти тривалої стероїдотерапії потребують поступового зменшення дози до мінімально ефективної, котру приймають раз на два дні, разом з тим немає чітких доказів щодо часового розрахунку ініціації такого зниження, його швидкості та безпеки і загалом — як довго хворі з М мають приймати кортикостероїди.

Тривале застосування останніх асоціюється з численними побічними ефектами — кушингоїдним синдромом, гіпертензією, діабетом, остеопорозом, інфекціями, психічними розладами, безсонням, лейкоцитозом. Водночас із призначенням цих ліків доцільно паралельно використовувати кальцієвмісні середники, вітамін D і бісфосфонати для профілактики остеопорозу. У деяких пацієнтів необхідна диференціальна діагностика між стероїд-індукованою міопатією і міастенічною слабістю.

4. ДОВГОТЕРМІНОВА ІМУНОСУПРЕСІЯ

4.1. Азатіоприн

Азатіоприн діє через свій метаболіт 6-меркаптопурин, пригнічуючи синтез ДНК і клітинну проліферацію. Здійснено кілька обсерваційних досліджень цього препарату при М. В серії хворих із 26 осіб, попередньо резистентних до АКТГ і глюкокортикоїдів, 78% із них засвідчили покращення на прийомі азатіоприну. В іншому дослідженні 91% із 78 пацієнтів з М сприятливо відреагували на цей препарат як монотерапію або в комбінації з кортикостероїдами, тимектомією чи ними обома. В ще одному дослідженні виявлено, що 83% із 18 досліджуваних осіб сприятливо відгукнулися на призначення азатіоприну протягом 6 місяців і довше. В практиці його часто комбінують із гормонами. Застосування ранньої “високодозової” імуносупресії за допомогою азатіоприну і преднізолону сприяло тому, що близько 50% хворих із М досягали ремісії через 2 роки порівняно з рівнем ремісій у групі “низькодозової” імуносупресії (лише 16%).

Рандомізоване несліпе дослідження азатіоприну плюс преднізолон на противагу самому лише преднізолону в 41 пацієнта із генералізованою формою хвороби засвідчило менш виражене клінічне погіршення за 60 місяців у групі комбінованого лікування порівняно зі стероїдною монотерапією, хоча не виявлено міжгрупової різниці у параметрах сили м’язів. Подальше рандомізоване, подвійно сліпе дослідження азатіоприну і преднізолону на противагу преднізолону і плацебо у 34 осіб із генералізованою М не продемонструвало достовірних різниць між обома групами за об’єктивними та суб’єктивними показниками. В цьому ж дослідженні усереднена доза гормонального середника достовірно не відрізнялася у двох групах через 12 місяців від початку лікування, але її суттєво зменшили на 36 місяць терапії у групі “азатіоприн + преднізолон” на противагу “преднізолон + плацебо”, тому на цій підставі можна думати про стероїд-зберігаючий вплив цитостатика.

У багатьох країнах азатіоприн є препаратом першого ряду серед імуносупресорів і його призначають у поєднанні із глюкокортикоїдами, щоб згодом знизити дозу азатіоприну до мінімально можливої. Поширеними побічними ефектами першого є гепатотоксичні прояви, нудота, блювання, шкірний висип, панцитопенія і панкреатит. Первинна лімфома є потенційним довготерміновим ускладненням застосування азатіоприну, але її абсолютний ризик тяжко оцінити через труднощі диференціації побічних ефектів медикаменту і вікового зростання фонової ймовірності раку. В хворих із недостатністю тіопурин-S-метилтрансферази при одночасному вживанні азатіоприну можуть розвиватися виражене пригнічення активності кісткового мозку, тому перед ініціацією лікування слід перевіряти активність цього фермента для ідентифікації пацієнтів групи ризику.

4.2. Циклоспорин

Ефекти циклоспорину опосередковуються через кальциневринове пригнічення утворення інтерлейкіну-2 Т-лімфоцитів. Є 3 неконтрольовані дослідження цього середника при тяжкій М. У першому з них рекрутовані пацієнти попередньо були нечутливими до антихолінестеразних ліків або до комбінації тимектомії з глюкокортикоїдами або азатіоприном. 80% із 10 залучених осіб продемонстрували виражене поліпшення після 12 місяців лікування. В другому дослідженні із семи хворих, котрі не відгукнулися на тимектомію, кортикостероїди, азатіоприн або їх комбінації, 79% осіб відчули чітке поліпшення свого стану через 2 роки. Третє дослідження включало 52 пацієнтів, резистентних до тимектомії, гормонотерапії і азатіоприну; з них 85% засвідчили достовірне поліпшення в середньому через 30 місяців після ініціації прийому препарату.

В рандомізованому, подвійно сліпому дослідженні монотерапії циклоспорином на противагу плацебо у 20 пацієнтів із генералізованою М виявили достовірне поліпшення сили м’язів в основній групі порівняно із плацебо через 6 і 12 місяців терапії. Інше рандомізоване, подвійно сліпе дослідження циклоспорину плюс преднізолон на противагу преднізолону плюс плацебо в 39 осіб з генералізованою формою захворювання засвідчило, що через 6 місяців у групі циклоспорину наявне вираженіше зростання сили м’язів порівняно із плацебо-когортою. Цікаво, що не виявлено серйозних міжгрупових різниць у процентних змінах добової дози кортикостероїдів через півроку лікування — якщо тестований цитостатик ефективний, то він мав би реалізовувати стероїд-зберігаючий вплив.

Хоча циклоспорин, без сумніву, ефективний при М, його застосування обмежене потенційними асоційованими ускладненнями — нефротоксичністю, гіпертензією і підвищеним ризиком виникнення злоякісних пухлин. До інших поширених побічних ефектів належать грипоподібні прояви, гіперплазія ясен, гіпертрихоз, міальгія і тремор.

4.3. Циклофосфамід

Циклофосфамід — ДНК-алкілуючий агент і неспецифічний інгібітор клітинного циклу. Згідно з висновками одного дослідження, повідомляють про досягнення стабільної ремісії у 42 хворих із М, котрі приймали медикамент протягом 2–37 місяців. З цих пацієнтів 33 одночасно одержували глюкокортикоїди, а п’ятьом виконано тимектомію. В другому рандомізованому, подвійно сліпому дослідженні внутрішньовенної пульс-терапії циклофосфамідом плюс преднізолон на противагу преднізолону плюс плацебо у 27 осіб із тяжкою генералізованою формою хвороби виявлено достовірне поліпшення сили м’язів у групі циклофосфаміду через 12, але не 6 місяців. У цій же основній групі застосували нижчі дози глюкокортикоїдів через 6 і 12 місяців від початку лікування.

Хоч існують чіткі докази на користь клінічної ефективності цього препарату при М, його призначають відносно рідко через високий ризик побічних ефектів — запальних і фібротичних уражень сечового міхура, пригнічення кісткового мозку, активації опортуністичних інфекцій, безпліддя і підвищеного ризику розвитку злоякісних пухлин. Інші ускладнення внаслідок призначення медикаменту — нудота, блювання, алопеція, болі в животі, понос.

4.4. Метотрексат

Метотрексат — антагоніст фолату, котрий пригнічує синтез пуринів і піримідинів de novo. Немає опублікованих результатів досліджень доброї якості щодо його призначення при М. Проте цей агент часто застосовують як препарат другого ряду в хворих, які не переносять або не реагують на азатіоприн з таких причин: (1) дані, екстрапольовані з інших автоімунних розладів, дають підстави думати про те, що згаданий середник може бути ефективний і у хворих із М; (2) його призначення підтримується в експертних директивах; (3) багато лікарів мають свій позитивний досвід роботи з цим медикаментом. Нині проводяться клінічні дослідження щодо оцінки ефективності метотрексату при М.

Побічні ефекти препарату зазвичай легкі — алопеція, мукозит, диспепсія, помірне зростання печінкових ферментів у крові. Серед рідкісних серйозних ускладнень — гепатотоксичність, пригнічення гемопоезу, пневмоніт.

4.5. Мікофенолат мофетил

Мікофенолат мофетил у процесі перетворення на свій активний метаболіт — мікофенолову кислоту пригнічує проліферацію Т-лімофитців шляхом блокування синтезу пуринів. Опубліковано результати кількох відкритих досліджень цього середника при М. В одному з них 68% із 22 хворих, котрі в минулому були резистентними до азатіоприну чи його комбінації з глюкокортикоїдами, на монотерапії мікофенолат мофетилом тривалістю 2–18 місяців демонстрували відчутне клінічне поліпшення. В іншому дослідженні 67% із 12 пацієнтів з М, резистентних до кортикостероїдів, азатіоприну, циклоспорину або тимектомії, демонстрували поліпшення стану після лікування тривалістю в середньому 11 місяців. Ретроспективний аналіз застосування медикаменту в 85 хворих осіб, з яких 48-м виконано тимектомію, а 66 приймали різні комбінації гормонів, азатіоприну, циклоспорину і метотрексату, засвідчив поліпшення в 73% пацієнтів. У ще одному дослідженні вивчали вплив мікофенолат мофетилу як монотерапії або в комбінації з кортикостероїдами. У групі монотерапії (36 хворих) приблизно 75% осіб досягли бажаних терапевтичних цілей після 25 місяців лікування, у групі поліпрагмазії (66 осіб) подібний показник (75%) був досягнутий через 2 роки терапії.

Рандомізоване, подвійно сліпе, 36-тижневе дослідження цього препарату в поєднанні з глюкокортикоїдами на противагу останнім у поєднанні з плацебо у 176 хворих на М не засвічило ефективності мікофенолат мофетилу. Аналогічні результати одержано в 12-тижневому дослідженні з аналогічним дизайном у 80 пацієнтів з верифікованим діагнозом.

Результати згаданих рандомізованих контрольованих досліджень вважаються обмеженими через їх короткотривалість і вищі від очікуваних переваги від доз преднізолону в плацебо-групах. Оскільки мікофенолат мофетил зазвичай добре переноситься і має відносно добрий профіль безпеки, його вважають медикаментом третього ряду при М. Побічні ефекти переважно слабоневиражені — біль голови, нудота, діарея, до серйозних належать інфекції, пригнічення кровотворення і гепатоксичність. Дуже рідко трапляється прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія.

4.6. Ритуксимаб

Ритуксимаб — химерне моноклональне антитіло, спрямоване проти поверхневого маркера CD20 В-лімфоцитів. В одній серії з 6 пацієнтів із рефрактерною М (4 особи — МСК-позитивні, 2 особи — НАР-позитивні) його призначення спричинило зниження потреби в імуносупресивному лікуванні і клінічне поліпшення в усіх залучених хворих. В іншій серії 5 пацієнтів з генералізованою формою захворювання, резистентних до конвенційних імуносупресивних середників, приймали ритуксимаб, результати були позитивними. У ретроспективному дослідженні 10 фармакорезистентних осіб з генералізованою М (3 особи — МСК-позитивні, 7 осіб — НАР-позитивні) застосування згаданого агента спричинило поліпшення в 60% випадків (включаючи МСК-позитивні) і дало змогу знизити дози імуносупресорів. У ретроспективному дослідженні низьких доз ритуксимабу при резистентних формах захворювання виявили клінічне поліпшення в 14 осіб (3 — МСК-позитивні, 11 — НАР-позитивні).

Є попередні докази, що цей препарат корисний при М, але його слід використовувати у тяжких рефрактерних випадках, нечутливих до інших методів лікування. Нині агент тестують у кількох клінічних дослідженнях. Суттєвим недоліком залишається висока ціна. Поширеними постінфузійними ускладненнями через його призначення є лихоманка, озноб, нудота, блювання, гіперемія і бронхоспазм. До тяжких побічних ефектів належать нейтропенія, інфекції та підвищений ризик прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії.

4.7. Такролімус

Такролімус пригнічує утворення Т-лімфоцитів і синтез інтерлейкіну-2 через кальциневрин-опосередкований механізм. У 16-тижневому відкритому дослідженні 19 пацієнтів із генералізованою М, котрих лікували низькими дозами цього агента і в яких в анамнезі була тимектомія, 37% продемонстрували клінічне поліпшення. Друге відкрите дослідження низьких доз такролімусу, в яке залучили 17 стероїд-залежних осіб після тимектомії, засвідчило поліпшення стану в 71% випадків. У відкритому дослідженні препарату при тяжкій М у 79-ти хворих, яким було виконано тимектомію і які приймали преднізолон і циклоспорин, 87% з них досягли фармакологічної ремісії через 2,5 року лікування.

У великому (212 осіб) дослідженні вивчали невеликі дози медикаменту. Досліджувані пацієнти були або після тимектомії на циклоспорині й преднізолоні, або після тимектомії на такролімусі, або мали вік понад 60 років із генералізованою М без тимоми, котрим тимектомія була протипоказана. Дослідження (середня тривалість 49,3 місяця) засвідчило зростання м’язової сили на 23% через 1 місяць після ініціації специфічної терапії і на 29% під кінець. За результатами невеликого (10 хворих) дослідження стероїд-залежної генералізованої форми М, лікованої такролімусом протягом середнього періоду 3,1 року, виявлено клінічне поліпшення в 50% осіб. В іншому дослідженні з подібним дизайном поліпшення не відзначили.

Є лише одне рандомізоване, несліпе, плацебо-неконтрольоване дослідження комбінації такроліму і глюкокортикоїдів з плазмаферезом і без нього на противагу поєднанню кортикостероїдів і плазмаферезу в 34 пацієнтів з генералізованим варіантом хвороби. Призначення цього препарату асоціювалося зі зниженням необхідності різних методів імуносупресії.

Агент відносно безпечний і трактується як медикамент третього ряду. Його поширеними побічними ефектами є незначне підвищення креатиніну сироватки крові, гіпертензія, біль голови, гіперглікемія, тремор, парестезії, лімфопенія і нейтрофілія. Такролім може бути пов’язаний із підвищеним ризиком розвитку злоякісних пухлин.

5. КОРОТКОТЕРМІНОВА ІМУНОМОДУЛЯЦІЯ

5.1. Людський імуноглобулін

Механізм дії людського імуноглобуліну при внутрішньовенному введенні при М не зовсім зрозумілий, хоча ключовими залишаються переривання сигналізування через Fc-рецептори, нейтралізація активованого комплементу, пригнічення ідіопатичних антитіл і модуляція прозапальних цитокінів. Уперше його використали на початку 1980-х років. Два огляди попередньо проведених досліджень засвідчили, що цей середник поліпшує симптоматику захворювання у 70% випадків, зокрема при генералізованих формах. Засвідчено, що за ефективністю він сумірний із плазмаферезом при передопераційній тимектомії.

Загалом проведено 5 клінічних досліджень, у яких порівнювали внутрішньовенні інфузії людського імуноглобуліну із плацебо та іншими підходами при М. У першому з них (15 осіб із легко помірними стадіями захворювання) не виявлено достовірної міжгрупової різниці через 6 тижнів. Також не відзначено різниці між добовими дозами 1,2 г/кг і 2 г/кг. У другому дослідженні 51 хворого із екзацербацією генералізованої М імуноглобулін достовірно поліпшував м’язову силу в осіб із найтяжчими формами захворювання.

Порівняння між введенням людського імуноглобуліну і плазмаферезом здійснювали у 2-х дослідженнях. У першому з них (87 пацієнтів) не виявлено достовірної різниці між групамм в параметрах м’язової сили на 15-й день лікування. Аналогічно висновки другого дослідження з перехресним дизайном (12 осіб з помірно тяжкою формою у стабільній фазі) засвідчили відсутність міжгрупових різниць після 1-го і 4-го тижня терапії. У кохрейнівському огляді повідомляють про висновки неопублікованого рандомізованого контрольованого дослідження внутрішньовенного введення людського імуноглобуліну на противагу пероральному метилпреднізолону в 33 хворих із екзацербацією захворювання, котре не засвідчило якоїсь суттєвої різинці між обома підходами. Порівняльне дослідження різних доз імуноглобуліну (1 і 2 г/кг) в 173 пацієнтів з генералізованою М теж не вказало на достовірні різниці.

Є докази, що людський імуноглобулін ефективний при загостренні генералізованої форми захворювання, щодо хронічних форм ці докази менш очевидні. Зазвичай введення цього середника резервують для оптимізації м’язової сили перед оперативним втручанням. Його поширеними побічними ефектами є біль голови, нудота, лихоманка й алергічні реакції. В осіб із недостатністю IgA (частота 1:1000 у цілому в популяції) можуть виникати тяжкі анафілактичні реакції. Індукована інфузією гіперволемія пов’язана з ризиком кардіоміопатії, в пацієнтів із ренальними захворюваннями в анамнезі може розвиватися ниркова недостатність. Висока швидкість вливання препарату асоціюється з тромботичними ускладненнями — інфарктом міокарда й інсультом, разом з тим останні клінічно менш виражені порівняно із плазмаферезом.

5.2. Плазмаферез

Вважають, що при М пламаферез діє шляхом усунення з кровоплину циркулюючих антитіл, цитокінів, імунних комплексів та інших запальних медіаторів. Доведено, що в таких пацієнтів застосування цього терапевтичного методу спричиняє зниження концентрації антитіл до НАР і МСК. Уперше його застосували ще в 1970-х роках. Більшість відкритих досліджень, у котрі залучали 20 і більше хворих на М, які вже йшли на імуносупресивних та імуномодулюючих агентах, засвідчила переваги такого підходу. В одному метааналізі (охоплено 166 хворих із генералізованою формою з 5 досліджень) 78% осіб констатували явне клінічне поліпшення. Три відносно великі ретроспективні дослідження 85 пацієнтів констатували поліпшення у 96% залучених осіб. В іншому ретроспективному дослідженні плазмаферезу на противагу людському імуноглобуліну при міастенічному кризі виявлено, що необхідність у вентиляторній підтримці через 2 тижні й функціональний прогноз через 1 місяць від початку лікування ліпші у групі плазмаферезу. В нерандомізованому дослідженні різних режимів плазмаферезу при генералізованій М не виявлено жодної різниці. Доведено, що цей терапевтичний метод перед тимектомією поліпшує післяопераційний прогноз у таких пацієнтів.

Проведено одне рандомізоване контрольоване дослідження плазмаферезу на противагу монотерапії преднізолоном у 14 хворих із генералізованою формою захворювання, котре не засвідчило жодних переваг першого через 1 місяць від початку лікування. Два подальші рандомізовані контрольовані дослідження, в яких порівнювали щоденний і альтернуючий режими плазмаферезу при М, не засвідчили достовірної різниці.

Цей лікувальний підхід широко використовують при гострих тяжких екзацербаціях хвороби для досягнення тимчасового поліпшення або як метод оптимізації стану пацієнта перед операцією. Вибір між ним або інфузією людського імуноглобуліну ґрунтується на оцінці лікарем спроможності хворого переносити конкретне втручання. Оскільки застосування імуноглобуліну пов’язане з меншими технічними труднощами й асоціюється із нижним рівнем ускладнень, то за практично однакової терапевтичної ефективності зазвичай віддають перевагу йому. Більшість проблем при плазмаферезі стосуються технічних моментів, пов’язаних із судинним доступом, — інфекції, тромбозу, пневмотораксу, повітряної емболії. Інтенсивний забір і реінфузія плазми призводять до гіпотензії, рідинного переобтяження і застійної серцевої недостатності. Цитрат, котрий при плазмаферезі вводять для антикоагуляції, інколи спричиняє порушення кислотно-лужної рівноваги і гіпокальціємію.

6. ДОВГОТЕРМІНОВА ІМУНОМОДУЛЯЦІЯ

6.1. Тимектомія

Механізм, з допомогою якого тимектомія потенційно сприятливо впливає на пацієнтів з генералізованою М без тимоми, залишається не зовсім зрозумілим, але, ймовірно, він стосується переривання утворення антитіл до НАР В-клітинами. Хоча цю операцію виконували ще з середини 20 століття, сучасна ретельна доказова оцінка її ефективності свідчить, що вона лише “може” підвищувати ймовірність ремісії при захворюванні без тимоми. Нині проводять дослідження, чи спричинить додавання цієї операції до монотерапії преднізолоном у НАР-позитивних пацієнтів зниження загальної дози гормону протягом 3 років.

Більшість ретроспективних досліджень вказує на ліпшу терапевтичну реакцію на тимектомію, якщо її проводити на ранній стадії генералізованої М, — саме тому її рекомендують в інтервалі 3 років від встановлення діагнозу. Не існує консенсусу щодо того, який має бути вік хворих без тимоми, котрим необхідно виконувати операцію, проте більшість експертів обмежує його верхню межу 60–65 роками, оскільки в осіб похилого вік тимус зазвичай піддається атрофії. Обстоюють різні хірургічні підходи, проте лише процедура із якнайповнішим видаленням тканини тимуса є бажаною. Тимектомію не рекомендують у МСК-позитивних хворих, оскільки ретроспективні дослідження не підтведжують наявності патологічних змін у тимусі в цій когорті. Чи відчують полегшення серонегативні пацієнти із М від такого втручання, залишається предметом дискусій.

Тимектомія завжди показана у хворих із тимомою (10% пацієнтів). Видалення її не завжди приводить до ремісії, хоча, очевидно, перебіг захворювання на фоні пухлини вилочкової залози гірший порівняно з її відсутністю. В певних агресивних випадках можуть бути потрібнішими локальна променева терапія та хіміотерапія. Необхідний довготерміновий післяопераційний моніторинг з допомогою КТ або МРТ грудної клітки з приводу можливого рецидиву.

7. ВИСНОВОК

Отже, нині в терапевтичному арсеналі лікаря є достатньо методів, щоб вплинути на еволюцію та клінічну вираженість симптомів М. Постає питання, в якому порядку і при яких формах захворювання їх використовувати, тобто існує явна потреба в терапевтичній алгоритмізації. Якщо взяти до уваги емпіричний досвід і дані різних клінік, то попередній план терапії хворих на М має такий вигляд (рис. 1).

img 1

Рис. 1. Терапевтичний алгоритм ведення пацієнта з М.

Є дуже багато білих плям у наших знаннях про механізми описаного розладу, що позначається й на якості терапії. Більшість доказів щодо напрямів останньої походить з індивідуального клінічного досвіду, обсерваційних досліджень і висновків експертів. Режими лікування різняться в лікарів навіть однієї й тієї ж країни. Більше того, організація рандомізованих контрольованих досліджень при М досить проблемна через рідкісність цього стану, що дуже ускладнює рекрутування хворих. Крім того, фенотипічна варіабельність між НАР-позитивними, МСК-позитивними і серонегативними пацієнтами плюс флюктуючий характер розладу є ускладнювальними чинниками в оцінці реакції на лікування. Також існує необхідність у ретельному і безпристрасному порівнянні сучасних і перспективних шляхів терапії М. Варто зазначити, що, беручи до уваги останні результати експериментальних досліджень, багатофакторний підхід до лікування цієї хвороби, котрий залучатиме антиген-специфічну імунотерапію і безпосередню імуномодуляцію, ймовірно, дасть найліпші результати.

Підготував Юрій Матвієнко

Література

  1. Angelini C. Diagnosis and management of autoimmune myasthenia gravis. Clin Drug Investig. 2011;31(1):1-14.
  2. Argov Z. Management of myasthenic conditions: nonimmune issues. Curr Opin Neurol. 2009 Oct;22(5):493-7.
  3. Benatar M, Kaminski H. Medical and surgical treatment for ocular myasthenia. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Dec 12;12:CD005081.
  4. Cruz JL, Wolff ML, Vanderman AJ, Brown JN. The emerging role of tacrolimus in myasthenia gravis. Ther Adv Neurol Disord. 2015 Mar;8(2):92-103.
  5. Godoy DA, Mello LJ, Masotti L, Napoli MD. The myasthenic patient in crisis: an update of the management in Neurointensive Care Unit. Arq Neuropsiquiatr. 2013 Sep;71(9A):627-39.
  6. Ionita CM, Acsadi G. Management of juvenile myasthenia gravis. Pediatr Neurol. 2013 Feb;48(2):95-104.
  7. Lünemann JD, Nimmerjahn F, Dalakas MC. Intravenous immunoglobulin in neurology--mode of action and clinical efficacy. Nat Rev Neurol. 2015 Feb;11(2):80-9.
  8. Magee MJ, Mack MJ. Surgical approaches to the thymus in patients with myasthenia gravis. Thorac Surg Clin. 2009 Feb;19(1):83-9, vii.
  9. Maggi L, Mantegazza R. Treatment of myasthenia gravis: focus on pyridostigmine. Clin Drug Investig. 2011 Oct 1;31(10):691-701.
  10. Sanders DB, Guptill JT. Myasthenia gravis and Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Continuum (Minneap Minn). 2014 Oct;20(5 Peripheral Nervous System Disorders):1413-25.
  11. Sathasivam S. Current and emerging treatments for the management of myasthenia gravis. Ther Clin Risk Manag. 2011;7:313-23.
  12. Silvestri NJ, Wolfe GI. Myasthenia gravis. Semin Neurol. 2012 Jul;32(3):215-26.
  13. Spillane J, Hirsch NP, Kullmann DM, Taylor C, Howard RS. Myasthenia gravis--treatment of acute severe exacerbations in the intensive care unit results in a favourable long-term prognosis. Eur J Neurol. 2014;21(1):171-3.
  14. Sussman J, Farrugia ME, Maddison P, Hill M, Leite MI, Hilton-Jones D. Myasthenia gravis: Association of British Neurologists' management guidelines. Pract Neurol. 2015 Jun;15(3):199-206.
  15. Zebardast N, Patwa HS, Novella SP, Goldstein JM. Rituximab in the management of refractory myasthenia gravis. Muscle Nerve. 2010 Mar;41(3):375-8.
  16. Zieliński M. Management of myasthenic patients with thymoma. Thorac Surg Clin. 2011 Feb;21(1):47-57, vi.