У ФОКУСІ УВАГИ ОНКОЛОГІВ

Клінічне значення лихоманки без нейтропенії в лікуванні дифузної B-великоклітинної лімфоми за схемою R-CHOP: порівняння з нейтропенічною лихоманкою та аналіз факторів ризику

Silvia Park, Cheol-ln Kang, Doo Ryeon Chung et al.
Cancer Res Treat. 2014 Nov. 3

Дифузна В-великоклітинна лімфома (ДВВКЛ) — це найпоширеніший підтип лімфоми, який можна потенційно вилікувати з допомогою системної хіміотерапії [1]. Враховуючи те, що в дослідженнях III фази було продемонстровано більшу ефективність лікування при додаванні до схеми CHOP (циклофосфан, доксорубіцин, вінкристин і преднізолон) ритуксимабу, що є анти-CD20 моноклональним антитілом, порівняно з лише хіміотерапією CHOP у пацієнтів похилого віку з ДВВКЛ [2], комбінація ритуксимабу плюс CHOP (R-CHOP) стала стандартом лікування ДВВКЛ. Однак частота ускладнень і смертність на фоні лікування залишаються суттєвою проблемою в пацієнтів з ДВВКЛ, особливо в пацієнтів похилого віку, оскільки хіміотерапія CHOP призводить до мієлосупресії з високим ризиком розвитку нейтропенічної лихоманки (НЛ) [3]. Отже, в попередніх дослідженнях було продемонстровано, що для лімфоми як типу пухлини характерний підвищений ризик НЛ [4–6], і розвиток НЛ призводить до суттєвого зменшення інтенсивності дози схеми R-CHOP [7]. У попередніх мета-аналізах було продемонстровано, що додавання ритуксимабу до схеми хіміотерапії не збільшує ризику розвитку тяжкої інфекції і смертності, пов’язаної з лікуванням [8]; однак В-клітинне виснаження під впливом ритуксимабу може зумовлювати додатковий ризик розвитку інфекції. У клінічній практиці ми часто спостерігаємо лихоманку при “відсутності” нейтропенії в пацієнтів, які отримували хіміотерапію за схемою R-CHOP. Така лихоманка без нейтропенії (ЛБН) може мати зв’язок з різними клінічними ситуаціями, такими як віруси, підвищена чутливість до препаратів чи ідіопатичні випадки. В недавньому ретроспективному дослідженні вивчали клінічне значення інтерстиціального пневмоніту при гематологічних злоякісних пухлинах, включно з пацієнтами, які отримували лікування за схемою R-CHOP [9]. Аналогічно збільшення частоти розвитку пневмонії, зумовленої мікроорганізмом Pneumocystis jiroveci (пневмоцистний пневмоніт, ПП), також спостерігали в пацієнтів, які отримували хіміотерапію за схемою R-CHOP [10-12]. Однак всі ці дослідження були ретроспективними й виконані на відносно малих популяціях пацієнтів. Отож ми проаналізували частоту розвитку ЛБН, а також її клінічні й мікробіологічні характеристики в пацієнтів, що зареєструвалися в нашому ретроспективному когортному дослідженні. В цьому дослідженні ми також порівняли клінічне значення і фактори ризику розвитку ЛБН з аналогічними для НЛ.

МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ

1. Пацієнти

Популяцією дослідження були групи пацієнтів з двох проспективних когортних досліджень, здійснених у медичному центрі Самсунг: когортного дослідження лімфоми медичного центру Самсунг (NCT#00822731, 2008-2011) і когортного дослідження лімфоми медичного центру Самсунг-II (NCT#01877109, 2012 — триває). Ці дослідження були затверджені внутрішнім наглядовим комітетом медичного центру Самсунг, і пацієнтів реєстрували за проспективним принципом з подальшим спостереженням за ними. Реєстрували їх повні вихідні характеристики, включно з факторами хвороби, зокрема, стадією, поширенням у лімфатичні вузли, рівнем лактатдегідрогенази (ЛДГ), поширенням у кістковий мозок, а також факторами організму, включно з віком, статтю і показником загального стану. Протягом всього лікування та в подальшому реєстрували дані щодо ефекту лікування, включно з відповіддю на лікування і токсичністю. Серед усіх пацієнтів, включених у когортне дослідження, ми дібрали пацієнтів із вперше встановленим діагнозом ДВВКЛ, які отримували хіміотерапію за схемою R-CHOP як основний метод лікування. Пацієнтів з ВІK-асоційованою ДВВКЛ не включали в це дослідження. Хіміотерапію за схемою R-CHOP повторювали кожен 21 день, і в кожному циклі лікування застосовували ритуксимаб у дозі 375 мг/м2, циклофосфан у дозі 750 мг/м2, доксорубіцин у дозі 50 мг/м2 і вінкристин у дозі 1,4 мг/м2 (максимальна доза 2 мг/дозу), що вводили внутрішньовенно в перший день, і перорально призначали преднізолон у дозі 100 мг від першого по п’ятий день циклу. Рутинно не призначали гранулоцитарні колонієстимулюючі фактори (Г-КСФ) чи антибіотики з профілактичною метою. В зв’язку зі страховими обмеженнями в Кореї Г-КСФ можна було призначити тоді, коли абсолютна кількість нейтрофілів ставала нижче 1000/мм3. Антибіотики не починали застосовувати доти, доки в пацієнта не було епізоду лихоманки. Пацієнтам рекомендували звертатись в пункти невідкладної допомоги, якщо в них з’являлася лихоманка під час періоду мінімального рівня, і їм призначали емпіричну атибіотикотерапію цефепімом або піперациліном/тазобактамом відповідно до місцевої стратегії лікування НЛ. Всі пацієнти отримували доксорубіцин через центральний катетер: у більшості випадків використовували катетер Хікмана, однак центральні катетери з периферичного доступу також використовували, якщо були технічні проблеми з встановленням катетера Хікмана в зв’язку з локалізацією пухлини.

2. Цілі і визначення

Первинною метою цього дослідження було визначити частоту розвитку ЛБН у пацієнтів, які отримували хіміотерапію за схемою R-CHOP, натомість вторинною метою було встановити причини й ідентифікувати клінічні ознаки ЛБН. Ми також порівняли ЛБН і НЛ за характеристиками частоти розвитку, причинами і клінічними ознаками, а також за факторами ризику. Лихоманкою вважали одноразове підвищення температури до ≥38,3° C або температуру ≥38° C, що утримується протягом 1-годинного періоду часу. Лихоманку без ознак нейтропенії 3–4 ступенів тяжкості вважали ЛБН, натомість НЛ вважали розвиток лихоманки на фоні нейтропенії 3–4 ступенів тяжкості. Епізоди лихоманки, що загрожували життю, вважали побічними ефектами IV ступеня тяжкості. Лихоманкою, асоційованою з хіміотерапією R-CHOP, вважали будь-який епізод лихоманки, що стався під час повторних циклів R-CHOP або протягом 3 місяців після закінчення хіміотерапії R-CHOP. Якщо протипухлинне лікування, крім хіміотерапії R-CHOP, наприклад, променеву терапію чи хіміотерапію, застосовували з приводу прогресування хвороби, то будь-який епізод лихоманки після цих інших методів лікування виключали з переліку ЛБН чи НЛ, асоційованих з хіміотерапією R-CHOP. Частоту і початок ЛБН і НЛ обчислювали відповідно до першого епізоду ЛБН і НЛ в кожного пацієнта. Однак, враховуючи можливість розвитку кількох епізодів лихоманки в одного пацієнта, всі фебрильні події брали до уваги при з’ясуванні причин ЛБН і НЛ. Залежно від можливості ідентифікації мікроорганізму-збудника застосовували терміни “мікробіологічно визначена інфекція” (МВІ), “клінічно визначена інфекція” (КВІ) і “лихоманка нез’ясованого генезу” (ЛНГ). Інфекції вважали МВІ, якщо клінічно важливий збудник було виявлено в посіві матеріалу або в біопсії з вогнища. Визначення КВІ застосовували в тому разі, якщо лихоманку супроводжували відповідні клінічні ознаки (наприклад, легеневі інфільтрати і дихальні симптоми, пов’язані з лихоманкою). Лихоманку без чітких ознак інфекції вважали ЛНГ.

3. Статистика

Статистичний аналіз виконували з застосуванням програмного продукту SPSS версії 19 (SPSS Inc., Чикаго, США). Частоту розвитку епізодів лихоманки під час курсів хіміотерапії R-CHOP і частоту певного типу інфекції та мікробіологічну етіологію описували з допомогою аналізу частоти. Кумулятивну ймовірність розвитку епізодів лихоманки відповідно до циклу і загального виживання (ЗВ) обчислювали за методом Каплана-Мейєра. Часом до розвитку першого епізоду ЛБН чи НЛ вважали час від першого дня хіміотерапії R-CHOP до дати першого епізоду ЛБН чи НЛ. ЗВ визначали як період від дати першого введення хіміотерапії R-CHOP до дати останнього контрольного огляду чи дати смерті від будь-якої причини. Для аналізу факторів ризику застосовували однофакторні та багатофакторні моделі логістичної регресії. Рівень двостороннього коефіцієнта Р менше 0,05 вважали статистично значущими.

РЕЗУЛЬТАТИ

1. Характеристика пацієнтів

В період від вересня 2008 року до січня 2013 року 1142 пацієнти з лімфомами зареєструвались для участі в двох проспективних когортних дослідженнях. Серед них 435 пацієнтів мали вперше встановлений діагноз ДВВКЛ і отримали принаймні один цикл хіміотерапії R-CHOP у першій лінії лікування. Ми виключили 38 пацієнтів, які були переведені в інші лікарні під час лікування. Отже, 397 пацієнтів з ДВВКЛ були матеріалом для аналізу в цьому дослідженні, і їх клінічну характеристику на момент встановлення діагнозу узагальнено в таблиці 1. Медіана віку пацієнтів становила 55 років (діапазон від 16 до 86 років), і пацієнти похилого віку (60 років або більше) становили приблизно 36% пацієнтів. Чоловіки і жінки становили, відповідно, 57,4% і 46,2%. Приблизно половина пацієнтів (n = 189, 47,6%) мали стадію хвороби III або IV за класифікацією Ann Arbor; однак за міжнародним прогностичним індексом (МПІ) 69% пацієнтів належали до груп малого ризику (n = 194, 49%) і середнього ризику (n = 79, 20%), натомість 31% пацієнтів належали до групи підвищеного (n = 60, 15%) і високого ризику (n = 64, 16%). Медіана кількості циклів R-CHOP становила 6 (діапазон від 1 до 8).

Таблиця 1. Вихідні характеристики

Характеристика Кількість (%)
Вік (роки)
<60 255 (64,2)
>60 142 (35,8)
Стать
Чоловіча 228 (57,4)
Жіноча 169 (42,6)
Стадія (Ann Arbor)
I/II 208 (52,4)
III/IV 189 (47,6)
Показник загального стану за шкалою ECOG
0/1 344 (86,6)
>2 53 (13,4)
Залучення інших органів (екстранодальне поширення)
0/1 267 (67,3)
>2 130 (32,7)
Рівень ЛДГ сироватки
Нормальний 221 (55,7)
Підвищений 176 (44,3)
Залучення кісткового мозку
Відсутнє 361 (90,9)
Наявне 36 (9,1)
B-симптоми
Відсутні 296 (74,6)
Наявні 101 (25,4)
Група ризику МПІ
Низький/низький-помірний 273 (68,8)
Високий-помірний/високий 124 (31,2)

ECO — абрев. з англ. (Eastern Cooperative Oncology Group — Східна кооперативна онкологічна група); ЛДГ — лактатдегідрогеназа; МПІ — міжнародний прогностичний індекс.

2. Частота і перший епізод ЛБН і НЛ

Серед 397 пацієнтів 39 (9,8%) і 160 пацієнтів (40,3%) мали, відповідно, ЛБН і НЛ. З них 24 пацієнти (6,0%) мали обидва ці ускладнення. Перший епізод ЛБН найчастіше спостерігали під час четвертого циклу R-CHOP. Отже, приблизно 28% перших візитів з приводу ЛБН були після четвертого циклу (рис. 1A). Натомість перші епізоди НЛ часто спостерігали під час перших циклів, і приблизно 50% перших візитів у лікарню з приводу НЛ були після першого циклу хіміотерапії (рис. 1B). Кумулятивна частота розвитку ЛБН після хіміотерапії R-CHOP зросла від 0,8% після першого циклу до 12,9% після восьмого, натомість кумулятивна частота НЛ збільшилася з 20% після першого циклу до 47% після восьмого.

img 1

Рис. 1. Частота розвитку лихоманки без нейтропенії (A) і фебрильної нейтропенії (B) відповідно до циклу хіміотерапії R-CHOP. Схема R-CHOP — ритуксимаб плюс циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин і преднізолон.

3. Клінічні ознаки і мікроорганізми ЛБН

Сорок два епізоди ЛБН виникли в 39 пацієнтів з ЛБН; троє з цих пацієнтів мали кілька епізодів ЛБН. Інтерстиціальний пневмоніт був переважною клінічною ознакою ЛБН (23 з 42 епізодів, 54,8%) (таблиця 2). В усіх випадках розвитку атипової пневмонії виконували бронхоальвеолярні змиви (БАЗ) з метою ідентифікації патогена-збудника; 10 організмів було виявлено в дев’яти пацієнтів. Серед ідентифікованих збудників інтерстиційного пневмоніту ПП був найпоширенішим мікроорганізмом (n = 4). Іншими патогенами були аденовіруси (n = 2), респіраторний синцитієвірус (РСВ) (n = 2) і цитомегаловірус (ЦМВ) (n = 1). У 14 пацієнтів без ідентифікації збудника застосовували емпірично триметоприм-сульфаметоксазол, підозрюючи діагноз ПП. Крім інтерстиційного пневмоніту, другою найпоширенішою формою ЛБН була інфекція, пов’язана з катетерами (n = 9, 20,5%). Серед ідентифікованих патогенних організмів, що зумовлювали бактеріальну інфекцію, найчастіше траплялися грампозитивні організми, включно з коагулазо-негативними стафілококамиі золотистим стафілококом (Staphylococcus aureus) (8/14, 57,1%). Фебрильні події IV ступеня тяжкості було зареєстровано в чотирьох пацієнтів (4/39, 10,3%), включно з трьома випадками розвитку інтерстиційного пневмоніту, всі з яких були асоційовані зі смертністю. Два пацієнти померли від аденовірусної пневмонії й один — від інтерстиційного пневмоніту нез’ясованої етіології. Отже, смертність від інтерстиційного пневмоніту становила 13,0% (3/23). В останнього пацієнта розвинувся тяжкий сепсис і кандидемія навіть при нормальній кількості нейтрофілів, і він помер, незважаючи на протигрибкове лікування й активну симптоматичну терапію. Серед інших випадків ЛБН у двох пацієнтів розвинувся ЦМВ езофагіт, який виник після закінчення шостого циклу R-CHOP і був підтверджений ендоскопією з біопсією; обидва пацієнти одужали після противірусного лікування.

Таблиця 2. Причини лихоманки без нейтропенії (ЛБН)

Причини ЛБНa) Кількість (%)
Клінічна картина
Інтерстиційний пневмоніт 23 (54,8)
Пневмонія, крім інтерстиційного пневмоніту 3 (6,8)
Інфекція, пов’язана з катетером 9 (20,5)
Внутрішньочеревна інфекція 2 (4,5)
Бактеріємія нез’ясованої етіології 1 (2,3)
Інфекційний спондиліт 1 (2,3)
Інші 5(11,4)
  Цитомегаловірусний енцефаліт 2
  Клостридіальний (Clostridium difficile) коліт 1
  Лихоманка з гемофагоцитарним лімфогістіоцитозом (ГЛГ) 1
  Кандидемія 1
Збудник
Інтерстиційний пневмоніт
  Збудника не встановлено 14 (60,9)
  Збудник встановленоb) 9(26,1)
  Пневмоцистна (Pneumocystis jiroveci) пневмонія 4
  Аденовірус 2
  Респіраторний синцитієвірус 2
  Цитомегаловірус 1
Бактеріальнаc) (позитивний посів крові і/або тканини)
  Коагулазо-негативні стафілококи 3 (21,4)
  Золотистий стафілокок (Staphylococcus aureus) 5 (35,7)
  Вид Pseudomonas 1 (7,1)
  Клебсієла (Klebsiella pneumoniae) 1 (7,1)
  Вид ацинетобактер (Acinetobacter) 2 (14,3)
  Інші 2 (14,3)

a)Включно з кількома випадками інфекції в одного пацієнта, 42 інфекції було ідентифіковано в 39 пацієнтів. b)В дев’яти випадках ЛБН з встановленими збудникам було ідентифіковано 10 патогенних організмів. c)В 13 випадках ЛБН з встановленим бактеріальним збудником було ідентифіковано 14 патогенних організмів.

4. Клінічні ознаки і мікроорганізми НЛ

Серед 160 пацієнтів з НЛ 65 хворих (40,9%) мали принаймні два епізоди НЛ протягом періоду лікування. З цих 65 пацієнтів 39 хворих мали два епізоди НЛ, натомість 26 пацієнтів мали їх три або більше: три епізоди (n = 11), чотири (n = 8), п’ять (n = 4) і шість епізодів (n = 3) НЛ під час хіміотерапії R-CHOP. Як наслідок, загалом спостерігали 276 подій НЛ у 160 пацієнтів. Було зареєстровано 74 випадки КВІ (26,8%), 70 випадків МВІ (25,4%) і 132 випадки ЛНГ (47,8%). Серед 144 випадків КВІ і МВІ інфекції катетерів (14,2%), гастроентерит (10,7%) та інфекції нижніх відділів дихального тракту (10,0%) становили понад 35% фебрильних подій (таблиця 3). Бактеріємію виявляли в 46 випадках, і коагулазо-негативні стафілококи булинайпоширенішим мікроорганізмом, що зумовлював бактеріємію (27,7%); золотистий стафілокок (17,0%), вид ентерококів (10,6%) і кишкова паличка (10,6%) були наступними поширеними організмами, ідентифікованими в крові (таблиця 3). Дев’ять пацієнтів (9/160, 5,6%) мали НЛ IV ступеня тяжкості, з них двоє померли від НЛ, включно з септичним шоком, бактеріємією клебсієлою (Klebsiella) і грибковим синуситомз мукормікозом.

Таблиця 3. Причини нейтропенічної лихоманки (НЛ)

Характеристика ЛН Кількість (%)
Тип інфекціїa)
КВІ 74 (26,8)
МВІ 70 (25,4)
ЛНГ 132 (47,8)
Клінічна локалізація інфекціїa)
Інфекція верхніх дихальних шляхівb) 24 (8,5)
Інфекція нижніх дихальних шляхівc) 28 (10,0)
Гастроентеритd) 30 (10,7)
Інфекція, пов’язана з катетером 40 (14,2)
Інфекція сечових шляхів 18 (6,4)
Інфекція шкіри і м’яких тканин 2 (0,7)
Іншіe) 7 (2,5)
ЛНГ 132 (47,0)
Збудник
Позитивний посів кровіf)
  Золотистий стафілокок (Staphylococcus aureus) 8 (17,0)
  Коагулазо-негативний стафілокок 13 (27,7)
  Кишкова паличка (Escherichia coli) 5 (10,6)
  Псевдомонас (Pseudomonas aeruginosa) 4 (8,5)
  Клебсієла (Klebsiella pneumoniae) 4 (8,5)
  Вид ентерококів (Enterococcus) 5 (10,6)
  Вид аднетобактер (Adnetobacter) 1 (2,1)
  Бацили (Bacillus) 2 (4,3)
  Інші 5 (10,6)
Позитивний посів тканини, крім кровіg)
  Кишкова паличка (Escherichia coli) 11 (18,0)
  Золотистий стафілокок (Staphylococcus aureus) 12 (19,7)
  Клебсієла (Klebsiella pneumoniae) 6 (9,8)
  Клостридія (Clostridium difficile) 5 (8,2)
  Вид ентерококів (Enterococcus) 4 (6,6)
  Вид аднетобактер (Adnetobacter) 3 (4,9)
  Вид псевдомонас (Pseudomonas) 5 (8,2)
  Інші 9 (14,8)
  Небактеріальні
    Пневмоцистна (Pneumocystis jiroveci) пневмонія 2 (3,3)
    Мукор 1 (1,6)
    Вірус H1N1 1 (1,6)
    Цитомегаловірус 1 (1,6)
    Респіраторний синцитієвірус A 1 (1,6)

КВІ — клінічно визначена інфекція; МВІ — мікробіологічно визначена інфекція; ЛНГ — лихоманка нез’ясованого генезу. a)Включно з кількома локалізаціями інфекції під час однієї події НЛ, 281 інфекцію було виявлено в 276 випадках НЛ. b)Включно з ринітом, фарингітом, середнім отитом і синуситом. c)Включно з пневмонією і пневмонітом. d)Включно з мукозитом, тифлітом, анальними і/або гемороїдальними ускладненнями. e)Включно з зубними інфекціями, інфекціями жовчевих шляхів та інфекційним ендокардитом. f)В 46 епізодах НЛ було ідентифіковано 47 бактеріальних збудників з посівів крові. g)В 42 епізодах НЛ було ідентифіковано 61 збудника з посівів тканин, крім крові, а саме: сечі (n = 15, 34,1%), мокротиння і/або бронхіального аспірату (n = 10, 22,7%), катетера (n = 6, 13,6%), інших речей (n = 13, 29,5%).

5. Фактори ризику і результати виживання

Для визначення факторів ризику розвитку ЛБН і НЛ використовували однофакторний і багатофакторний аналізи (таблиця 4). Результати однофакторного аналізу факторів ризику ЛБН засвідчили, що вік пацієнта понад 60 років асоційований з підвищеним ризиком ЛБН. Інші параметри не мали зв’язку з розвитком ЛБН. Як наслідок, у багатофакторному аналізі вік також виявився незалежним фактором ризику розвитку ЛБН. В однофакторному аналізі, порівняно з ЛБН, частота розвитку НЛ була значуще пов’язана з усіма параметрами МПІ. Однак у багатофакторному аналізі було отримано такі ж результати, як і щодо ЛБН, отже, похилий вік був єдиним суттєвим фактором, що впливав на розвиток НЛ (p < 0,001; коефіцієнт ризику 2,757). Після медіани контрольного спостереження 34,4 місяця (діапазон від 3,7 до 63,0 місяця) 326 пацієнтів були живі, натомість 71 пацієнт помер. Смертність, пов’язана з ЛБН, становила 10,3% (чотири випадки смерті з 39 пацієнтів з ЛБН), натомість смертність від НЛ становила 1,3% (два випадки смерті зі 160 пацієнтів з НЛ). На момент виконання аналізу показник 4-річного ЗВ становив 77,3%. При порівнянні ЗВ залежно від наявності НЛ і/або ЛБН виживання пацієнтів з будь-якими епізодами лихоманки було гірше порівняно з пацієнтами, які не мали НЛ або ЛБН (p = 0,004). Крім того, ЗВ пацієнтів з ЛБН було значно гіршим (p = 0,04) (рис. 2A), натомість ЗВ суттєво не відрізнялося в пацієнтів з розвитком НЛ і без неї (p = 0,08) (рис. 2B).

Таблиця 4. Фактори ризику розвитку нейтропенічної лихоманки (НЛ) і лихоманки без нейтропенії (ЛБН)

Характеристика ЛН ЛБН
Однофакторний Багатофакторнийа) Однофакторний Багатофакторнийa)
Коефіцієнт Р Коефіцієнт Р КР 95% ДІ для КПР Коефіцієнт Р Коефіцієнт Р КР 95% ДІ для КПР 1
Вік >60 р. <0,001 <0,001 2,757 1,766–4,302 0,006 0,012 2,406 1,211–4,778
Стать Жіноча 0,066 0,118 1,413 0,916–2,180 0,585 0,430 0,755 0,376–1,517
ПЗС ECOG >2 0,002 0,377 1,350 0,694–2,624 0,694 0,676 0,808 0,296–2,202
ЛДГ сироватки Підвищений <0,001 0,085 1,563 0,941–2,597 0,056 0,195 1,710 0,760–3,847
Поширення за межу ЛВ >2 <0,001 0,171 1,482 0,844–2,603 0,063 0,178 1,824 0,761–4,371
Стадія (Ann Arbor) III/IV <0,001 0,271 1,380 0,778–2,448 0,249 0,865 0,923 0,366–2,329
Залучення КМ Наявне 0,054 0,632 1,209 0,556–2,631 0,375 0,171 0,344 0,074–1,588
B-симптоми Наявні 0,313 0,727 0,912 0,545–1,527 0,976 0,842 0,922 0,412–2,060

КР — коефіцієнт ризику; ДІ — довірчий інтервал; КПР — коефіцієнт підризику; ПЗС ECOG — показник загального стану за шкалою Східної кооперативної онкологічної групи; ЛДГ — лактатдегідрогеназа; КМ — кістковий мозок.

img 2

Рис. 2. Порівняння кривих загального виживання між пацієнтами з лихоманкою без нейтропенії (ЛБН) (A) чи нейтропенічною лихоманкою (НЛ) (B) і пацієнтами без жодної фебрильної події.

ОБГОВОРЕННЯ

Це дослідження було великим аналізом, мета якого — оцінити частоту розвитку ЛБН у пацієнтів з ДВВКЛ, всі з яких отримували хіміотерапію за схемою R-CHOP і були залучені в проспективні когортні дослідження. Ми з’ясували, що приблизно в 10% пацієнтів з ДВВКЛ розвинулася ЛБН, натомість 40% пацієнтів мали принаймні один епізод НЛ під час хіміотерапії R-CHOP. Крім частоти, клінічні ознаки і мікроорганізми-збудники ЛБН суттєво відрізнялися від НЛ. Отже, в половини пацієнтів спостерігали НЛ після першого циклу R-CHOP, що підтверджує результати інших досліджень, в яких виявили найбільшу ймовірність госпіталізації з приводу НЛ під час перших циклів лікування [7, 13, 14]. Однак частота розвитку ЛБН мала тенденцію до збільшення в міру продовження лікування, і її найчастіше спостерігали на четвертому циклі лікування. Мало того, НЛ мала сильний зв’язок з бактеріальною інфекцією з переважанням грампозитивних мікроорганізмів, високою частотою інфекції, пов’язаної з катетерами, і вона добре піддавалася лікуванню антибіотиками широкого спектра. Натомість при багатьох випадках ЛБН спостерігали інтерстиційний пневмоніт без чітких доказів наявності гематогенної інфекції. Ми з’ясували, що інтерстиційний пневмоніт був причиною приблизно 55% випадків ЛБН (n = 23, 54,8%). Однак збудника вдалось ідентифікувати лише в дев’яти пацієнтів (39,1%), незважаючи на активний пошук із застосуванням БАЗ, і ПП був найпоширенішим патогенним збудником (n = 4). Незважаючи на дуже низьку частоту мікробіологічно доведеного ПП, більшість випадків інтерстиційного пневмоніту лікували з застосуванням триметоприму-сульфаметоксазолу, оскільки в них було запідозрено можливий діагноз ПП. Враховуючи, що в більшості пацієнтів із ймовірним ПП спостерігали відповідь на лікування й одужання, більшість випадків інтерстиційного пневмоніту могли бути ПП, за винятком кількох випадків з виявленням аденовірусу, РСВ і ЦМВ. Отже, в цьому дослідженні загальна частота розвитку ПП, включно з доведеними і можливими випадками, становила 4,5% (18 випадків серед 397 пацієнтів). Аналогічно в недавньому аналізі захворюваності на ПП серед 713 пацієнтів, які отримували хіміотерапію R-CHOP, доведений і ймовірний діагноз ПП було встановлено, відповідно, в 14 і 18 пацієнтів [15]. Отже, було зареєстровано частоту розвитку ПП 4,5% (32/713), включно з доведеними і ймовірними випадками, і більшість випадків ПП (22/32, 68,7%) розвинулися після введення четвертого циклу R-CHOP, що збігається з нашими результатами. Враховуючи, що опортуністична інфекція, зумовлена вірусом або грибком, розвивається на фоні зниженого імунітету, ЛБН може бути асоційована з дефіцитом імунітету на фоні ритуксимабу. Виснаження B-клітин після повторних доз ритуксимабу може мати прямий вплив на вироблення антитіл [16]. Зокрема, в попередніх дослідженнях було продемонстровано зниження гуморальної імунної відповіді після лікування ритуксимабом, що може мати зв’язок із ризиком розвитку інфекції [17, 18]. Однак також є припущення щодо погіршення T-клітинного імунітету після введення ритуксимабу [16, 19], і CD4+ T-клітинна активація у відповідь на збудника була суттєво гірша через B-клітинне виснаження в дослідженні на тваринах [20]. Слід зазначити, що більшість випадків інтерстиційного пневмоніту (20/23, 87%) виникали після третього або четвертого циклів R-CHOP. Ми не знаємо точно причину феномену появи цього ускладнення в цей період часу, однак сповільнене відновлення CD4+ T-клітин після введення ритуксимабу може бути частковим поясненням. В Японському дослідженні кількість CD4+ T-клітин у пацієнтів з B-клітинною лімфомою продемонструвала іншу тенденцію при хіміо-імунотерапії на основі схеми R-CHOP порівняно з кількістю CD3+, CD8+ і CD56+ клітин [21]. В цьому дослідженні застосували шість циклів лікування, подібного до R-CHOP, з подальшим щотижневим дворазовим введенням ритуксимабу, і визначали абсолютну кількість T- і B-клітин периферичної крові. З підтипів Т-клітин кількість CD3+, CD8+ і CD56+ клітин була найнижчою після трьох циклів лікування і продовжувала зростати до кінця першого року після лікування. Що стосується CD4+ Т-клітин, то їх кількість мала тенденцію до постійного зниження протягом лікування і ставала найменшою після шести циклів хіміотерапії на основі R-CHOP. Надалі вона збільшувалася знову, однак відновлення було набагато повільнішим і тривало 2 роки. Важливо зазначити, що рівень CD4+ через 2 роки після лікування був усе ще нижчим від вихідного рівня, натомість CD3+, CD8+ і CD56+ T-клітини продемонстрували дещо вищий рівень порівняно з тим, що був на момент встановлення діагнозу. Щодо впливу ритуксимабу на погіршену відповідь CD4+ клітин у попередньому рандомізованому дослідженні III фази з застосуванням CHOP з ритуксимабом або без нього в пацієнтів з негоджкінською лімфомою, асоційованою з вірусом імунодефіциту людини, спостерігали суттєве збільшення смертності від інфекції в пацієнтів зі зниженим рівнем CD4+ T-клітин [22]. Незважаючи на те, що більшість випадків смертності від інфекції в цих пацієнтів були прямо пов’язані з неконтрольованою бактеріальною інфекцією, опортуністичну інфекцію також частіше спостерігали в осіб, які були рандомізовані в групу лікування ритуксимабом. Зокрема, опортуністичні інфекції, зумовлені кандидами, ПП, ЦМВ і пташиною мікобактерією (Mycobacterium avium), спостерігали в шести з 99 пацієнтів, які отримували R-CHOP, натомість не спостерігали жодної опортуністичної інфекції в 51 пацієнта у групі CHOP. Загалом ці результати засвідчують, що фебрильні події стаються в ситуаціях без нейтропенії, особливо інтерстиційний пневмоніт, що може мати зв’язок з дефіцитом клітинного імунітету під впливом ритуксимабу. Однак, оскільки кількісну оцінку підтипів лімфоцитів не виконували протягом лікування, було неможливо встановити зв’язок між розвитком опортуністичної інфекції та серійними змінами кількості CD4+ Т-клітин. Мало того, існувала також ймовірність розвитку інтерстиційного пневмоніту, пов’язаного з ритуксимабом, оскільки в низці публікацій були повідомлення про те, що ритуксимаб може зумовлювати пошкодження легень, що нагадує інтерстиційний пневмоніт [23, 24]. Однак інтерстиційний пневмоніт, зумовлений ритуксимабом, переважно розвивається після першого або другого циклу R-CHOP. Отже, в нашому дослідженні більшість випадків інтерстиційного пневмоніту могла не мати зв’язку з реакціями на ритуксимаб. В однофакторному аналізі факторів ризику розвитку ЛБН і НЛ спостерігали інший тип асоціації. Параметри, що свідчать про поширену хворобу, такі як підвищений рівень ЛДГ сироватки, поширена стадія хвороби і поширення за межі лімфатичних вузлів ≥2, були з більшою ймовірністю асоційовані з НЛ, ніж з ЛБН. Цей результат може бути пов’язаний з тим, що НЛ розвивалася переважно після першого або другого циклу R-CHOP, оскільки пацієнти з більшою масою пухлини можуть бути більш схильні до розвитку фебрильних ускладнень внаслідок поганого загального стану через велику масу пухлини. З іншого боку, частота розвитку ЛБН переважно мала зв’язок з похилим віком, а не масою пухлини, що може бути наслідком відносно пізнього розвитку порівняно з НЛ. Результати багатофакторного аналізу засвідчили, що лише вік був незалежним фактором ризику розвитку НЛ, а також ЛБН. Частота розвитку НЛ і ЛБН була суттєво вища в пацієнтів похилого віку (31,0% в пацієнтів віком ≤60 років на противагу 57,0% в пацієнтів віком >60 років для НЛ, p <0,001; 6,7% в пацієнтів віком ≤60 років на противагу 15,5% >60 років для ЛБН, p = 0,005). Цей результат свідчить про потребу бути настороженим і застосовувати ефективнішу профілактику інфекції в пацієнтів похилого віку. Гірше виживання пацієнтів з НЛ або ЛБН вказує на негативний вплив фебрильних ускладнень на виживання. Незважаючи на невелику кількість подій, відносно вища смертність у пацієнтів з ЛБН (10,3%, 4/39) порівняно зі смертністю, пов’язаною з НЛ (1,3%, 2/160), підкреслює клінічне значення ЛБН, особливо інтерстиційного пневмоніту.

ВИСНОВОК

В цілому, враховуючи негативний вплив ЛБН на виживання і більшу небезпеку для пацієнтів похилого віку, необхідні ефективні профілактичні заходи, а також строгий моніторинг.

Література

  1. Huh J. Epidemiologic overview of malignant lymphoma. Korean J Hematol. 2012;47:92-104.
  2. Fisher RI, Gaynor ER, Dahlberg S, Oken MM, Grogan TM, Mize EM, et al. Comparison of a standard regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 1993;328:1002-6.
  3. Intragumtornchai T, Sutheesophon J, Sutcharitchan P, Swasdikul D. A predictive model for life-threatening neutropenia and febrile neutropenia after the first course of CHOP chemotherapy in patients with aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. Leuk Lymphoma. 2000;37:351-60.
  4. Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EB, Boyer M, Elting L, Feld R, et al. The Multinational Association for Supportive Care in Cancer risk index: a multinational scoring system for identifying low-risk febrile neutropenic cancer patients. J Clin Oncol. 2000;18:3038-51.
  5. de Souza Viana L, Serufo JC, da Costa Rocha MO, Costa RN, Duarte RC. Performance of a modified MASCC index score for identifying low-risk febrile neutropenic cancer patients. Support Care Cancer. 2008;16:841-6.
  6. Pettengell R, Bosly A, Szucs TD, Jackisch C, Leonard R, Paridaens R, et al. Multivariate analysis of febrile neutropenia occurrence in patients with non-Hodgkin lymphoma: data from the INC-EU Prospective Observational European Neutropenia Study. Br J Haematol. 2009;144:677-85.
  7. Pettengell R, Johnsen HE, Lugtenburg PJ, Silvestre AS, Duhrsen U, Rossi FG, et al. Impact of febrile neutropenia on R-CHOP chemotherapy delivery and hospitalizations among patients with diffuse large B-cell lymphoma. Support Care Cancer. 2012;20:647-52.
  8. Lanini S, Molloy AC, Fine PE, Prentice AG, Ippolito G, Kibbler CC. Risk of infection in patients with lymphoma receiving rituximab: systematic review and meta-analysis. BMC Med. 2011;9:36.
  9. Chen WL, Tsao YT, Chang TH, Chao TY, Kao WY, Chen YC, et al. Impact of interstitial pneumonia on the survival and risk factors analysis of patients with hematological malignancy. Biomed Res Int. 2013;2013:185362.
  10. Katsuya H, Suzumiya }, Sasaki H, Ishitsuka K, Shibata T, Takamatsu Y, et al. Addition of rituximab to cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone therapy has a high risk of developing interstitial pneumonia in patients with non-Hodgkin lymphoma. Leuk Lymphoma. 2009;50:1818-23.
  11. Kamel S, O’Connor S, Lee N, Filshie R, Nandurkar H, Tarn CS. High incidence of Pneumocystis jirovecii pneumonia in patients receiving biweekly rituximab and cyclophosphamide, adriamycin, vincristine, and prednisone. Leuk Lymphoma. 2010;51:797-801.
  12. Kolstad A, Holte H, Fossa A, Lauritzsen GF, Gaustad P, Torfoss D. Pneumocystis jirovecii pneumonia in B-cell lymphoma patients treated with the rituximab-CHOEP-14 regimen. Haematologica. 2007;92:139-40.
  13. Lyman GH, Delgado DJ. Risk and timing of hospitalization for febrile neutropenia in patients receiving CHOP, CHOP-R, or CNOP chemotherapy for intermediate-grade non-Hodgkin lymphoma. Cancer. 2003;98:2402-9.
  14. Lyman GH, Kuderer NM, Crawford J, Wolff DA, Culakova E, Poniewierski MS, et al. Predicting individual risk of neutropenic complications in patients receiving cancer chemotherapy. Cancer. 2011;117:1917-27.
  15. Kim T, Choi SH, Kim SH, leong JY, Woo JH, Kim YS, et al. Point prevalence of Pneumocystis pneumonia in patients with non-Hodgkin lymphoma according to the number of cycles of R-CHOP chemotherapy. Ann Hematol. 2013;92:231-8.
  16. Cooper N, Arnold DM. The effect of rituximab on humoral and cell mediated immunity and infection in the treatment of autoimmune diseases. Br J Haematol. 2010;149:3-13.
  17. Edwards JC, Cambridge G, Leandro MJ. B cell depletion therapy in rheumatic disease. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2006;20:915-28.
  18. van der Kolk LE, Baars JW, Prins MH, van Oers MH. Rituximab treatment results in impaired secondary humoral immune responsiveness. Blood. 2002;100:2257-9.
  19. Stasi R, Cooper N, Del Poeta G, Stipa E, Laura Evangelista M, Abruzzese E, et al. Analysis of regulatory T-cell changes in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura receiving B cell-depleting therapy with rituximab. Blood. 2008;112:1147-50.
  20. Bouaziz JD, Yanaba K, Venturi GM, Wang Y, Tisch RM, Poe JC, et al. Therapeutic B cell depletion impairs adaptive and autoreactive CD4+ T cell activation in mice. Proc Natl Acad Sci US A. 2007;104:20878-83.
  21. Kurokawa T, Hase M, Tokuman N, Yoshida T. Immune reconstitution of B-cell lymphoma patients receiving CHOP-based chemotherapy containing rituximab. Hematol Oncol. 2011;29:5-9.
  22. Kaplan LD, Lee JY, Ambinder RF, Sparano JA, Cesarman E, Chadburn A, et al. Rituximab does not improve clinical outcome in a randomized phase 3 trial of CHOP with or without rituximab in patients with HIV-associated non-Hodgkin lymphoma: AIDS-Malignancies Consortium Trial 010. Blood. 2005; 106:153843.
  23. Wagner SA, Mehta AC, Laber DA. Rituximab-induced interstitial lung disease. Am J Hematol. 2007;82:916-9.
  24. Ennishi D, Terui Y, Yokoyama M, Mishima Y, Takahashi S, Takeuchi K, et al. Increased incidence of interstitial pneumonia by CHOP combined with rituximab. Int J Hematol. 2008;87:393-7.