КОНСУЛЬТАНТ

Міастенічний синдром Ламберта-Ітона

ВСТУП

У 1953 році Anderson et al. описали 47-річного пацієнта із прогресуючою м’язовою слабістю і зниженими сухожильними рефлексами. Після хірургічного видалення виявленого супутнього дрібноклітинного раку легень (ДКРЛ) стан хворого виражено поліпшився. Через кілька років американські неврологи Lambert, Eaton and Rooke систематизували дані про шість подібних випадків із специфічним електрофізіологічним патерном, котрий виявлявся при серійній стимуляції нерва. Цей стан незалежно від того, був він асоційований із ДКРЛ чи ні, стали називати міастенічним синдромом Ламберта-Ітона (МСЛІ), а його діагноз і дотепер ґрунтується на електрофізіологічних критеріях.

Протягом останнього десятиліття наші знання про епідеміологію і клінічні прояви цього захворювання значно поглибилися. Поліпшення обізнаності лікарів щодо МСЛІ спричинили скорочення часового періоду до остаточного встановлення діагнозу і зниження рівня помилкової діагностики. Відкриття патогенних антитіл до потенціал-залежних кальцієвих каналів (ПЗКК) полегшило верифікацію хвороби і поліпшило наше розуміння патофізіологічних механізмів самого розладу. Виявлення функціонуючих каналів згаданого типу при ДКРЛ забезпечило етіологічний базис для МСЛІ принаймні в онкологічних пацієнтів. З допомогою клінічних, генетичних і серологічних маркерів можна розрізнити ДКРЛ-асоційований МСЛІ і непухлинний варіант (НП-МСЛІ). Валідна Голландсько-англійська предиктивна шкала асоціації МСЛІ із пухлиною (DELTA-P) дає можливість точно оцінити наявність ДКРЛ у хворих на МСЛІ вже на ранніх стадіях захворювання. Рання діагностика створює підстави для реалізації ефективної симптоматичної або імуносупресивної терапії чи оперативного втручання.

В представленій статті головна увага буде приділена епідеміології, діагностиці, зокрема диференціальній, патофізіології і терапії цього захворювання.

ЕПІДЕМІОЛОГІЯ

МСЛІ належить до рідкісних розладів, його орієнтовна частота становить 0,48 випадку на 1 млн. населення. Проте, наприклад, у Нідерландах цей показник становить 0,78 випадку і корелює з поширеністю 3,42 випадку на 1 млн. у загальній популяції. Оригінальний опис захворювання як такого, що уражає чоловіків віком понад 50 років, стосується лише паранеопластичного різновиду. В цій групі середній вік початку хвороби становить 60 років, а чоловіки становлять 65% усіх хворих. НП-МСЛІ виявляють у всіх вікових групах, причому перший піковий вік початку хвороби — близько 35 років, а другий — 60 років. Віковий і статевий розподіл МСЛІ близький до міастенії (М), сказане стосується і генетичної асоціації з HLA-B8-DR3. Цей гаплотип пов’язаний із автоімунними процесами і наявний приблизно у 65% осіб із НП-МСЛІ, проте, порівняно з контролем, він більш поширений лише в пацієнтів із молодим віком початку (як при М). Поширені імуногенетичні фактори можуть відігравати певну роль при МСЛІ або М із раннім початком у неонкогенній групі. Виявлено зростання ризику автоімунних захворювань у хворих із НП-МСЛІ та членів їх родин.

АСОЦІАЦІЯ З ПУХЛИНОЮ

50–60% пацієнтів із цим розладом мають пухлину, найчастіше ДКРЛ. Остання пов’язана з курінням і є карциномою легень із специфічними нейроендокринними характеристиками, хоча в таких хворих описані й недрібноклітинні та змішані карциноми легень. У кількох статтях є згадки про зв’язок МСЛІ з пухлинами позалегеневої локалізації, особливо з раком простати, тимомою і лімфопроліферативними станами. Є інформація про 6 осіб із поєднанням карциноми простати і МСЛІ. У них пухлини були нейроендокринними або дрібноклітинними, а міастеноподібні симптоми корелювали з активністю онкопроцесу. Рак простати залишається також найпоширенішою позаторакальною пухлиною при анти-Hu-синдромі — іншому паранеопластичному порушенні, котрий теж асоціюється із ДКРЛ. У 4 пацієнтів із тимомою в двох розвинулася ремісія МСЛІ після хірургічного втручання без хіміотерапії. Зв’язок між останнім і лімфопроліферативними розладами залишається незрозумілим — серед 15 осіб, описаних у медичній літературі, не знайдено чіткої кореляції між початком міастеноподібних симптомів і цими порушеннями.

ДІАГНОСТИКА

Діагноз МСЛІ ґрунтується на актуальній симптоматиці, результатах електрофізіологічних і серологічних досліджень. Клінічна картина включає характерну тріаду — м’язову слабість проксимальних відділів кінцівок, вегетативні прояви і арефлексію. Першими ознаками захворювання є зазвичай слабість м’язів проксимальних відділів ніг (80% випадків), на цьому фоні швидко розвивається слабість рук. Згадана слабість поширюється від проксимальних до дистальних відділів, залучаючи стопи і кисті, і в краніальному напрямі, зрештою сягаючи зони моторної іннервації черепно-мозкових нервів (рис. 1).

Рис. 1. Поширення рухових симптомів у пацієнтів із НП-МСЛІ і МСЛІ, асоційованим із ДКРЛ.
Частота симптомів на 3-му місяці (А) і 12-му місяці (В) при НП-МСЛІ, а також на 3-му місяці (С) і 12-му місяці (D) при МСЛІ, асоційованому із ДКРЛ. Відсотки відображають приблизну пропорцію хворих, котрі мають рухові симптоми в межах згаданого діапазону часу.

Швидкість прогресування набагато більш виражена при МСЛІ, асоційованому із ДКРЛ, порівняно з непухлинним різновидом. Частота окорухових симптомів коливається в діапазоні 0–80%, а бульбарних проявів — 5–80%, залежно від розмірів вибірки. Хоча в літературі описано окремі випадки ізольованих окорухових симптомів, майже всі хворі, що мають їх або ізольовану дихальну недостатність, також демонструють при обстеженні генералізовану слабість. На відміну від М, при МСЛІ ізольована зовнішня офтальмоплегія залишається нетиповою.

Вегетативна дисфункція

Вегетативні симптоми є ще одним ключем для діагностики МСЛІ, вони досить гетерогенні, але переважно не інвалідизуючі. Частота згаданих проявів сягає 80–96%, хоча в деяких локальних дослідженнях (наприклад японських) повідомляється про нижчі показники (близько 30%). У великих міжнародних когортах частота автономних порушень становила 66% в інтервалі 3-х місяців від початку захворювання і 91% у загальній групі. Найчастіший симптом — сухість у роті (ксеростомія), після нього — еректильна дисфункція в чоловіків і закрепи. Менш частими є ортостатична гіпотензія, ніктурія, сухість в очах (ксерофтальмія) і зміни потовиділення.

Сухожильні рефлекси

У хворих із МСЛІ часто знаходять знижені або відсутні сухожильні рефлекси. Специфічною, хоч і не дуже чутливою ознакою є феномен полегшення після фізичних вправ — короткотермінове відновлення цих рефлексів і м’язової сили до нормального діапазону після серійного скорочення м’язів. Він наявний у 40% пацієнтів і може маскувати зниження сухожильних рефлексів. Саме тому при цьому захворюванні останні слід перевіряти після певного відпочинку.

Неправильний діагноз і диференціальна діагностика

СМЛІ часто починається із легкої слабості в проксимальних відділах ніг, тоді як в ініціальній клінічній картині М домінують птоз і диплопія. Клінічний патерн першого стану є менш специфічним і порівняно із М його важче розпізнати. Тому частою є затримка у встановленні остаточного діагнозу МСЛІ, особливо, непухлинних форм. Згідно з висновками двох досліджень, така затримка становить у середньому 4 місяці при МСЛІ, асоційованому з ДКРЛ, і 19 місяців при НП-МСЛІ. Причиною цього є неспецифічний початок у більшості пацієнтів — легка симетрична слабкість у проксимальних відділах кінцівок із повільним прогресуванням. В одному спільному англо-голландському дослідженні відсоток хворих, котрим спочатку поставили неправильний діагноз, сягав 58%. Найчастіше МСЛІ плутають із М, особливо при залученні окорухових м’язів. При останній симптоми офтальмоплегії виявляються в 90% випадків, тоді як при МСЛІ — лише в 5% хворих. Загалом при М м’язова слабість поширюється у каудальному напрямі (при параміастенічних станах на фоні паранеоплатичного синдрому — навпаки), також у таких пацієнтів немає вегетативної дисфункції і зниження сухожильних рефлексів.

Проксимальна симетрична м’язова слабість характерна для міопатій, особливо — міозиту з тільцями включення в осіб похилого віку. Біль і підвищення рівня креатинфосфокінази крові нетипові для МСЛІ, більше — для міозиту. В такому аспекті для підтвердження діагнозу першого стану важливим є наявність вегетативних симптомів. Хворі із стенозом спинномозкового каналу часто мають слабість м’язів нижніх кінцівок, але дещо іншу часову еволюцію симптомів. Інколи при МСЛІ відзначають труднощі при вставанні з крісла, що може нагадувати ранні стадії хвороби Паркінсона, або “паркінсонізму нижньої половини тіла”. Оскільки при описі власних відчуттів пацієнт часто агравує тяжкість стану, порівняно з тим, що виявляють при об’єктивному обстеженні, не слід виключати депресивний або психосоматичний розлад.

У деяких хворих симптоматика розвивається підгостро. В поєднанні із певними змінами при електрофізіологічних дослідженнях лікар може підозрювати нейропатію, синдром Гійєна-Барре (СГБ) або боковий аміотрофічний склероз (БАС). Проте пацієнти із МСЛІ не мають сенсорних симптомів або болю і, на відміну від гострої автоімунної полінейропатії, не демонструють зростання вмісту білка в лікворі. Що стосується БАСу, то це захворювання супроводжується набагато вираженішою атрофією, часто — асиметричне і переважно починається з верхніх кінцівок.

Електронейроміографія

Серійна стимуляція нерва (ССН) належить до електрофізіологічних діагностичних методів вибору при МСЛІ. В таких хворих ініціальна амплітуда складного м’язового потенціалу дії (СМПД) вже низька і навіть знижується при низькій частоті стимулювання (2–5 Гц). При МСЛІ згасання СМПД (декремент) може виявлятися і при низьких частотах — 0,1 Гц. Якщо воно перевищує понад 10%, то вважається патологічним; така ситуація трапляється в 94–98% хворих осіб. Разом з тим це не вважається специфічним проявом, оскілки пацієнти із М також демонструють згадане згасання. Для диференціації між М і МСЛІ здійснюють високочастотну стимуляцію (50 Гц), бажано після фізичного навантаження. Зростання амплітуди СМПД (інкремент) більш ніж на 100% є ненормальним, воно дуже короткотривале і найвище, якщо подразник наноситься відразу після припинення скорочення м’яза. При МСЛІ чутливість такої модифікації ССН становить 84–96%, а специфічність — 100%. Високочастотна стимуляція має подібну чутливість, проте дуже болюча. Поріг зростання СМПД в 60% вважається достовірним, оскільки при цьому підвищується чутливість (до 97%) і специфічність (до 99%), що принципово для розрізнення із М.

Одноволоконна нейроміографія може бути дещо чутливішою порівняно із ССН, проте вона вимагає технічного досвіду і не дає змоги розрізнити МСЛІ і М. При адекватному застосуванні ССН діагностичні результати високочутливі і специфічні. Вони поліпшуються, якщо симптоматичне лікування відміняється за 12 годин перед обстеженням, а температура обстежуваного м’яза перевищує 32º С.

Антитіла до ПЗКК

Антитіла до ПЗКК типу P/Q відповідальні за клінічні прояви МСЛІ, їх виявляють у 85–90% таких хворих, а при асоціації міастенічного синдрому із ДКРЛ цей показник сягає 100%. Для створення тестової системи ПЗКК типів P/Q та N екстрагуються із мозку ссавців і маркуються з допомогою ω-конотоксину. Імунопреципітація маркованих каналів антитілами в сироватці пацієнтів із МСЛІ генерує чутливу взаємодію, котра є діагностично винятково точною. Антитіла до N та L типів ПЗКК наявні у 25–40% осіб з МСЛІ, але серед останніх практично завжди наявні антитіла ПЗКК типу P/Q. Недавно розроблено альтернативну діагностичну систему, де використовують отруту павуків ω-фонетоксин, котрий маркує ПЗКК типів P/Q та N до екстрактів мозочка щурів. Проте знижена чутливість у 84% пацієнтів із клінічно чітким ДКРЛ робить цей метод менш придатним.

Антитіла до ПЗКК типу P/Q є високоспецифічні при згаданому типі раку, водночас їх виявляють в 1–4% хворих на ДКРЛ без неврологічних проблем. Аналогічно ці антитіла також існують у сироватці та лікворі невеликої кількості пацієнтів із підгострою мозочковою атаксією, комбінованою з клінічними проявами МСЛІ або без неї, на фоні асоційованого ДКРЛ.

ПЗКК є комплексним білком, що включає багато підодиниць. Пороутворююча підодиниця α₁ відповідає за біохімічні й електрофізіологічні характеристики даного класу каналів, тому пошук імунодомінантних антигенних сайтів зосереджений саме на ній. Використовуючи твердофазний імуноферментний аналіз і вестерн-блотинг, антитіла до епітопів лінійного пептиду, котрі походять із специфічних позаклітинних зон, зокрема зони S5-6 доменів II і IV підодиниці α₁, були виявлені в 50% пацієнтів з МСЛІ і 5% осіб з контрольної групи. Крім того, антитіла, що розпізнавали домен IV, були поширенішими при НП-МСЛІ (37,5%), порівняно із ДКРЛ-асоційованим варіантом (4,6%). Приблизно в 40% хворих із МСЛІ існують антитіла до β-підодиниці, але оскільки вона майже повністю внутрішньоклітинна, то роль цих антитіл вважається вторинною щодо основного хворобливого процесу.

ПАТОФІЗІОЛОГІЯ

Патогенетична роль антитіл до ПЗКК типу P/Q в таких хворих цілком ймовірна, оскільки цей антиген наявний при ДКРЛ і в нейро-м’язових синапсах. Мішень для автоантитіл — ПЗКК пресинаптичної терміналі нерва згаданих синапсів і поверхня ДКРЛ. Автоімунний чинник залишається принциповим, оскільки описано пасивне передавання захворювання від матері до новонародженого, що мало за наслідок скороминущу слабість у неонатальному періоді. Пасивна передача людських автоантитіл до мишей також індукує розвиток захворювання. Активна імунізація пептидами спричиняє МСЛІ-подібні симптоми у щурів. Миші з мутаціями гена ПЗКК типу P/Q демонструють деякі електрофізіологічні характеристики МСЛІ. Клінічно останній сумірний із автоімунним розладом, оскільки такі хворі добре відгукуються на імуномодулюючу терапію.

Функціональні дослідження

Автоімунна причина МСЛІ була встановлена в серії експериментальних досліджень щодо пасивного переносу, коли мишам вводили сироватку або IgG від хворих на МСЛІ, після чого в тварин виявляли певні електрофізіологічні та морфологічні зміни, типові для пацієнтів. У мишей виявлено зменшення дискретного вмісту, який представляє кількість везикул ацетилхоліну, що виділяються під дією одного нервового імпульсу, щодо концентрації іонів позаклітинного кальцію — це вказує на функціональний ефект щодо пресинаптичних ПЗКК. Аналогічно виявляється зниження щільності й розподілу частинок активної зони, які, на думку деяких дослідників, є морфологічною репрезентацією цих каналів. Аналізуючи такі результати, можна думати, що при МСЛІ IgG індукує функціональну втрату ПЗКК, наслідком чого є зниження потоку кальцію при деполяризації й подальше зниження вивільнення нейромедіатору (рис. 2). МСЛІ-похідний IgG однаково ефективний у мишей з дефіцитом комплементарного фактору С5, тому можна думати, що останній при реалізації патологічного процесу в таких пацієнтів не є обов’язковим. Це збігається з результатами патоморфологічних досліджень, котрі констатують відсутність відкладень комплементу в біоптаті пацієнтів із МСЛІ.

Рис. 2. Патофізіологія МСЛІ та ефекти симптоматичного лікування.
(А) Нормальна деполяризація пресинаптичної нервової терміналі з допомогою іонних каналів спричиняє посилення потоку іонів кальцію і скорочення м’яза. (В) При МСЛІ антитіла до ПЗКК блокують потік кальцію, що приводить до зниження вивільнення везикул з ацетилхоліном із пресинаптичної мембрани. Внаслідок цього менша кількість медіатору доступна для зв’язування з постсинаптичними ацетилхоліновими рецепторами. (С) Лікування 3,4-діамінопіридином блокує потік іонів калію назовні, пролонгуючи тривалість деполяризації. Внаслідок цього патологічно уражені кальцієві канали залишаються довше відкритими, посилюючи потік кальцію всередину клітини і його внутрішньоклітинну концентрацію, що сприяє злиттю ацетилхолінових везикул із пресинаптичною мембраною і вивільненню нейромедіатору.
Скорочення в малюнку. AСh — ацетилхолін; 3,4-DAP — 3,4-діамінопіридин; Ca⁺⁺ — іони кальцію; К⁺ — іони калію.

Komai et al. засвідчили, що в 6-ти з 10-ти щурів, активно імунізованих короткими пептидами, похідними з позаклітинної ділянки (домен 3) під-одиниці α₁ ПЗКК, виявляються певні риси МСЛІ, включаючи зниження дискретного вмісту, полегшення високочастотної нервової стимуляції і помірну слабість. Засвідчено, що ці канали пов’язуються із β-ламініном, підтримуючи активні зони пресинаптичної мембрани. В мишей із мутаціями, що перешкоджають цим зв’язкам, наявна втрата агрегації згаданих зон, що типово для МСЛІ. Разом з тим не відзначено характерних клінічних і електрофізіологічних змін.

Мутації гена CACNA1A, який кодує α-підодиницю ПЗКК типу P/Q, спричиняють геміплегічну мігрень або епізодичну атаксію 2 типу. В обох станах атаксія є елементом клінічного спектра. Це не дивно, оскільки ці канали також експресуються на клітинах Пуркіньє в мозочку. Церебелярна дегенерація виявляється в невеликої кількості хворих на МСЛІ, особливо асоційованого з ДКРЛ. У мишей із мутацією CACNA1A також виявляють атаксію, помірну слабість і електрофізіологічні зміни, типові для дисфункції нейро-м’язового синапсу. Патоморфологічне дослідження свідчить про виражене зниження кількості ПЗКК типу P/Q в мозочку у хворих із МСЛІ та паранеопластичною дегенерацію мозочка, порівняно з контролем і пацієнтами з МСЛІ без ураження ЦНС. Залишається невідомим, чому імунна реакція поширюється до головного мозку лише в дуже невеликої кількості цих хворих.

Серонегативні форми МСЛІ та залучення інших антитіл

У 10–15% хворих на МСЛІ не виявляють антитіл до ПЗКК типу P/Q. Nakao et al. вивчали когорту з 17 серонегативних осіб із клінічно чітким захворюванням. Клінічний фенотип був дуже близьким до серопозитивних пацієнтів, разом з тим частота ДКРЛ в цьому випадку становила лише 12% порівняно із 60–70% в серопозитивній групі. Електрофізіологічні прояви були більш-менш аналогічні. Пасивне перенесення сироватки від серонегативних хворих до мишей спричиняло загалом типові електрофізіологічні прояви, які виявлялися при перенесенні сироватки від серопозитивних осіб. Можливо, серонегативні форми МСЛІ можуть спричинятися тими самими антитілами, але при низьких підпорогових концентраціях, або антитілами до епітопу ПЗКК, який не розпізнається сучасними діагностичними методиками. Існує альтернативна точка зору, що згадані варіанти захворювання викликаються антитілами до зовсім інших молекул, хоча загалом генерують сумірний фенотип розладу.

Автоантитіла до інших білків ситуативно описані в пацієнтів із МСЛІ. В декількох дослідженнях повідомляється про виявлення антитіл до синаптотагміну — білка синаптичних везикул, який частково взаємодіє із синаптичною поверхнею при екзоцитозі, причому як у ПЗКК-серопозитивних, так і ПЗКК-серонегативних пацієнтів. Takamori et al. зауважили, що в деяких щурів, активно імунізованих короткими пептидами, похідними від синаптотагміну, виявляються електрофізіологічні зміни, близькі до тих, що виявляються у пацієнтів із МСЛІ.

Мускаринові холінергічні рецептори m1 (AChRm1) виявляються в нейро-м’язових синапсах, де модулюють холінергічну нейротрансмісію. Застосовуючи вестерн-блотинг, антитіла до них були виявлені в 14 із 20 ПЗКК-позитивних пацієнтів та 5 із 5 ПЗКК-негативних з МСЛІ, а також у 7 із 23 пацієнтів із М.

Антитіла до SOX1 виявлені у 65% осіб із ДКРЛ-асоційованим МСЛІ та 22–23% хворих на ДКРЛ (із анти-Hu-синдромом та без нього), але лише в 5% пацієнтів із НП-МСЛІ. Білок SOX1 є елементом високомобільної групи протеїнів із надродини транскрипційних факторів розвитку; ймовірно, він запобігає диференціації нейрональних клітин-попередників. В нормі він інактивується відразу після народження, але його виявляють у деяких типах пухлинних клітин. Залишається невідомим, чому більше пацієнтів із ДКРЛ-асоційованим МСЛІ мають антитіла до SOX1 порівняно із анти-Hu-синдромом або ізольованим ДКРЛ, хоча це може вказувати на генетичну схильність. Антитіла HuD пов’язані із анти-Hu синдромом і ДКРЛ, вони наявні в 30% осіб із ДКРЛ-асоційованим МСЛІ, але не мають додаткової діагностичної цінності порівняно з антитілами до SOX1.

Немає достатніх доказів щодо патогенності згаданих антитіл, хоча деякі з них можуть бути доречні для виявлення певних типів пухлин. Релевантність антитіл, виявлених з допомогою твердофазного імуноферментного аналізу і вестерн-блотингу, залишається нез’ясованою.

ПРОГНОЗУВАННЯ І СКРИНІНГ З ПРИВОДУ МСЛІ

Скринінг з приводу ДКРЛ дуже важливий, оскільки він впливає на лікування і прогноз хворих на МСЛІ. Пацієнти з варіантом останнього, асоційованим із раком легень, більш ймовірно матимуть обмежену форму онкопроцесу порівняно із ДКРЛ без МСЛІ (65% на противагу 39%), ймовірно, внаслідок раннього виявлення. Клінічні симптоми цього нейро-м’язового розладу майже завжди наявні перед детекцією ДКРЛ, хоча часто вони легкі й неспецифічні. Діагноз останнього передує розпізнаванню МСЛІ лише в 6% випадків.

У більшості хворих діагноз МСЛІ спонукає лікаря шукати рак легень, оскільки лише деякі пацієнти з презентуючими неврологічними проявами матимуть легеневі симптоми, та й вони зазвичай переважно будуть слабовиражені. При скринінгу ДКРЛ виявляють у 91% пацієнтів через 3 місяці і в 96% через 1 рік після встановлення діагнозу МСЛІ. Усі хворі, в яких ця форма раку виявлялася в інтервалі більш ніж 2 роки після констатації МСЛІ, зазнавали неякісного скринінгу (рентгенографія органів грудної клітки, КТ низької якості або лише одиничний скринінг). Багато факторів впливають на ризик виникнення ДКРЛ серед пацієнтів із цим міастеноподібним станом — похилий вік, чоловіча стать, зниження маси тіла, куріння в анамнезі. Швидкий розвиток клінічних симптомів МСЛІ після їх виникнення (рис. 1) також переважно характерний для його варіанта, пов’язаного з ДКРЛ. В серологічному аспекті підвищена ШОЕ, змінена лейкограма і наявність антитіл до SOX1 є маркерами онкогенного МСЛІ, а HLA-B8 і HLA-DR3 типові для НП-МСЛІ. Разом з тим наявність антитіл до SOX1 в цих хворих має специфічність 95%, проте чутливість — лише 65%. Запропонований предиктивний алгоритм для ДКРЛ-асоційованого МСЛІ з урахуванням наявності куріння та HLA-B8 має добру чутливість і специфічність (83% і 86% відповідно), проте він не придатний для контрольного скринінгу. Тому було здійснено мультиваріантний аналіз когорти голландських пацієнтів (понад 100 осіб), прогностичні показники яких були апробовані й екстрапольовані також на аналогічну групу британських пацієнтів із МСЛІ. Шкала DELTA-P, видозмінена на основі цього дослідження, виявилася простою, чутливою, специфічною і легкою в застосуванні. Ймовірність ДКРЛ при діагностуванні МСЛІ визначити реально, і вона коливається від 0,2–6% (0–1 бал шкали DELTA-P) до 83,9–100% (3–6 балів) (рис. 3).

Рис. 3. Прогностична ймовірність ДКРЛ в пацієнтів із МСЛІ згідно з Голландсько-англійською предиктивною шкалою асоціації МСЛІ із пухлиною (DELTA-P).
Розрахунок проводять методом додавання балів відповідно до категорій у списку. Діапазон балів шкали — від 0 до 6. Розміри точок на графіку пропорційні до кількості пацієнтів із специфічним балом, що також виражено цифрою біля точки. Вертикальна шкала відображає ймовірність ДКРЛ.

Всіх таких хворих, навіть із низьким ризиком ДКРЛ за шкалою DELTA-P, треба піддавати скринінгу із застосуванням торакальної КТ, ПЕТ із ¹⁸F-фтордеоксиглюкозою чи їх поєднання. Рентгенографію грудної клітки не слід використовувати для скринінгу через її недостатню чутливість. При негативних результатах подальший скринінг з допомогою нейровізуалізації проводять через 3–6 місяців, залежно від балів за шкалою DELTA-P (рис. 4).

Рис. 4. Структурна схема скринінгу з приводу ДКРЛ у хворих із МСЛІ.
ДКРЛ — дрібноклітинний рак легень; МСЛІ — міастенічний синдром Ламберта-Ітона; ФДГ-ПЕТ — позитронно-емісійна томографія з ¹⁸F-фтордеоксиглюкозою, НП — непухлинний (варіант МСЛІ).

ЛІКУВАННЯ

Першим вибором для симптоматичного лікування пацієнтів із МСЛІ є 3,4-діамінопіридин. Узагальнений терапевтичний алгоритм при цьому станові згідно з сучасними директивами представлено на рисунку 5. В останньому кохранівському огляді опубліковано результати двох рандомізованих контрольованих досліджень, котрі загалом включали 54 хворих. У всіх них повідомлялося про поліпшення балів м’язової сили, міометричних вимірів кінцівки й амплітуди СМПД після лікування. Загалом 3,4-діамінопіридин переноситься добре, найчастішими побічними ефектами були поколювання навколо рота і парестезії пальців, інколи — диспепсичні феномени. Найпоширенішим серйозним ускладненням від препарату є судомні напади — їх ризик дозозалежний і зростає при досягненні добової дози 100 мг. В літературі описано випадок надшлуночкової тахікардії при ятрогенній інтоксикації медикаментом (доза 360 мг) та інфаркт міокарда з летальним наслідком через кілька тижнів після початку лікування, однак причинно-наслідковий зв’язок тут залишається незрозумілим. Подовження комплексу QT на ЕКГ часто згадують як можливий побічний медикаментозний ефект, хоча за даними одного дослідження воно виявлялося лише в 1 із 27 пацієнтів. Раніше вважалося, що 3,4-діамінопіридин діє шляхом блокування потенціал-залежних калієвих каналів, пролонгуючи потенціал дії на терміналях рухових нервів і час відкривання ПЗКК (рис. 2). Проте останні результати дають підстави думати, що амінопіридини можуть також потенціювати нейро-м’язову передачу, безпосередньо діючи на β-підодиницю ПЗКК. Гуанідин і піридостигмін також застосовувалися в лікуванні МСЛІ за відсутності 3,4-діамінопіридину. Ці сполуки вивчали в невеликих відкритих, але не клінічних дослідженнях. Деякі хворі відзначають поліпшення від доповнення піридостигміну до 3,4-діамінопіридину. Невелике перехресне дослідження внутрішньовенного застосування піридостигміну не засвідчило додаткових переваг від цього агента.

Рис. 5. Схема лікування МСЛІ.
МСЛІ — міастенічний синдром Ламберта-Ітона; 3,4-ДАП — 3,4-діамінопіридин; ДКРЛ — дрібноклітинний рак легень.

Якщо 3,4-діамінопіридин задовільно контролює симптоми захворювання, інше лікування не потрібне. Якщо ж симптоматика персистує, слід розглядати довготермінове призначення преднізолону й азатіоприну. Ефективність цієї комбінації засвідчена лише в одному ретроспективному дослідженні, але вона водночас підтверджена позитивними результатами комбінованого лікування при М. Хворим на МСЛІ також дають хіміопрепарати, наприклад цисплатин і етопозид. Якщо ремісія симптомів неповна, поліпшення часто настає після застосування преднізолону. Немає даних на користь того, що імуносупресивне лікування протипоказане при ДКРЛ-асоційованому МСЛІ.

В одному перехресному дослідженні повідомили про достовірне поліпшення сили в кінцівках таких хворих після використання людського імуноглобуліну внутрішньовенно. Ритуксимаб виявився добрим вибором у 3 пацієнтів з тяжкою м’язовою слабістю на фоні МСЛІ. У багатьох клініках вважають, що більшість таких хворих реально ефективно лікувати симптоматично в поєднанні з преднізолоном та азатіоприном як доповнення до хіміотерапії. Застосування імуноглобуліну, плазмаферезу або додаткових імуносупресорів потрібне рідко.

МАЙБУТНІ НАПРЯМКИ

Оптимізація скринінгу при МСЛІ важлива, оскільки наявне оптимальне симптоматичне лікування з обмеженими побічними ефектами. Більшість побічних ефектів 3,4-діамінопіридину, наприклад судомні напади, є дозозалежними і пікова доза обмежує терапевтичне вікно препарату. Можливе поліпшення в поняттях побічних ефектів і контролю симптомів хвороби може бути досягнуте при застосуванні таблеток тривалого вивільнення або комбінування 3,4-діамінопіридину з піридостигміном. На жаль, такі гіпотези не мають обґрунтування у вигляді великих клінічних досліджень.

Хоча клінічне розпізнавання МСЛІ поліпшилося, його можна ще поліпшили з допомогою нерадіологічних підходів. Радіоімунні обстеження, спрямовані на виявлення антитіл до ПЗКК, мають добру чутливість (85–90%) і специфічність (понад 99%), потребують використання радіоактивних епітопів, а надійність самого дослідження дуже залежить від досвіду лабораторного працівника.

Існує дуже багато запитань щодо цієї рідкісної, але винятково цікавої автоімунної каналопатії. Слід прояснити типологію автоантитіл, що трапляються в 10–15% пацієнтів із серонегативною формою МСЛІ, які добре відгукуються на імунотерапію. Залишається незрозумілою роль антитіл до ПЗКК, а також Т-лімфоцитів у хворих із паранеопластичною дегенерацією мозочка.

Хворі з ДКРЛ-асоційованим МСЛІ мають ліпші показники виживання порівняно з такими онкохворими без неврологічних дисфункцій, навіть якщо в останніх виявляють антитіла до ПЗКК. Клінічна значущість таких антитіл у 3–4% хворих із ДКРЛ також невідома. Те ж саме можна сказати про поліпшене виживання — спричинене воно суто темпоральними факторами чи представляє більш фундаментальний біохімічний процес?

Як і з багатьма іншими автоімунними захворюваннями, залишається невідомим, які фактори запускають ініціацію МСЛІ. В осіб з асоційованою пухлиною цілком можливо, що імунна реакція проти антигенних детермінант на поверхні новотвору стає тригером утворення автоантитіл, а останні перехресно реагують із ПЗКК на рівні нервових терміналей і спричиняють неврологічний дефект. У хворих із НП-МСЛІ оригінальний тригер автоімунної реакції не визначений. Чіткі діагностичні критерії й докладне вивчення патофізіології цього стану роблять МСЛІ ідеальним кандидатом для дослідження як загальних автоімунних механізмів, так і імунології раку.

Підготував Юрій Матвієнко

Література

1. Argov Z. Management of myasthenic conditions: nonimmune issues. Curr Opin Neurol. 2009 Oct;22(5):493-7.
2. Braik T, Evans AT, Telfer M, McDunn S. Paraneoplastic neurological syndromes: unusual presentations of cancer. A practical review. Am J Med Sci. 2010 Oct;340(4):301-8.
3. Dropcho EJ. Neurologic complications of lung cancer. Handb Clin Neurol. 2014;119:335-61.
4. Evoli A, Liguori R, Romani A, Mantegazza R, Di Muzio A, Giometto B, Pegoraro E, Rodolico C, Vigliani MC; Italian Working Group on Myasthenic Syndromes. Italian recommendations for Lambert-Eaton myasthenic syndrome (LEMS) management. Neurol Sci. 2014 Apr;35(4):515-20.
5. Hajjar M, Markowitz J, Darras BT, Kissel JT, Srinivasan J, Jones HR. Lambert-Eaton syndrome, an unrecognized treatable pediatric neuromuscular disorder: three patients and literature review. Pediatr Neurol. 2014 Jan;50(1):11-7.
6. Hülsbrink R, Hashemolhosseini S. Lambert-Eaton myasthenic syndrome — diagnosis, pathogenesis and therapy. Clin Neurophysiol. 2014 Dec;125(12):2328-36.
7. Keogh M, Sedehizadeh S, Maddison P. Treatment for Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Feb 16;(2):CD003279.
8. Liang CL, Han S. Neuromuscular junction disorders. PM R. 2013 May;5(5 Suppl):S81-8.
9. Maddison P. Treatment in Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Ann N Y Acad Sci. 2012 Dec;1275:78-84.
10. Morgan-Followell B, de Los Reyes E. Child neurology: diagnosis of Lambert-Eaton myasthenic syndrome in children. Neurology. 2013 May 21;80(21):e220-2.
11. Motomura M, Fukuda T. Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Brain Nerve. 2011 Jul;63(7):745-54.
12. Pourmand R. Lambert-eaton myasthenic syndrome. Front Neurol Neurosci. 2009;26:120-5.
13. Sanders DB, Guptill JT. Myasthenia gravis and Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Continuum (Minneap Minn). 2014 Oct;20(5 Peripheral Nervous System Disorders):1413-25.
14. Tarr TB, Wipf P, Meriney SD. Synaptic Pathophysiology and Treatment of Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome. Mol Neurobiol. 2015 Aug;52(1):456-63.
15. Titulaer MJ, Lang B, Verschuuren JJ. Lambert-Eaton myasthenic syndrome: from clinical characteristics to therapeutic strategies. Lancet Neurol. 2011 Dec;10(12):1098-107.
16. Wirtz PW, Titulaer MJ, Gerven JM, Verschuuren JJ. 3,4-diaminopyridine for the treatment of Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Expert Rev Clin Immunol. 2010 Nov;6(6):867-74.