У ФОКУСІ УВАГИ ОНКОЛОГІВ

Консенсусні практичні рекомендації щодо лікування післяопераційної нудоти і блювання

Tong J. Gan, Pierre Diemunsch, Ashraf S. Habib et al.
Anesth Analg 2014;118:85-113

Післяопераційна нудота і блювання (ПОНБ) є частими ускладненнями, вони завдають значних страждань пацієнтам. Частота розвитку блювання становить приблизно 30%, натомість частота розвитку нудоти — орієнтовно 50%, а в підгрупі пацієнтів високого ризику частота її розвитку може сягнути 80%9–11. Невилікувана ПОНБ може призводити до подовження тривалості перебування в палаті виходу з анестезії (ПВА) і неочікуваних надходжень у стаціонар, що призводить до суттєвого збільшення загальних витрат на лікування12–14.

Метою профілактики ПОНБ є зменшення частоти розвитку ПОНБ та пов’язаних з ними страждань пацієнтів, а також зменшення витрат на охорону здоров’я12–15. Опубліковано низку практичних рекомендацій щодо лікування ПОНБ1–7. Однак вони часто написані не англійською мовою4,5,7, стосуються певних особливих популяцій хірургічних пацієнтів6 або не були оновлені протягом останніх років1–3. Робоча група з питань післяопераційного догляду Американського товариства анестезіологів недавно оновила й опублікувала практичні рекомендації щодо післяопераційного ведення хворих8. Оскільки практичні рекомендації мали широкий спектр і стосувались оцінки стану пацієнтів, моніторингу і загального ведення пацієнтів після виходу з анестезії, в них не було адекватно висвітлено проблему оцінки ризику ПОНБ та їх лікування. В цих практичних рекомендаціях наведено останні дані щодо ПОНБ, вони є оновленням двох попередніх документів, опублікованих у 2003 і 2007 роках1,2.

Систематичний пошук літератури дав змогу отримати кілька сотень публікацій на тему ПОНБ, опублікованих з моменту виходу рекомендацій 2007 року, і за цей час на ринку з’явились деякі нові протинудотні засоби, а також було опубліковано нові дані про стратегії лікування ПОНБ.

В цьому оновленні наведено нову інформацію про фактори ризику розвитку ПОНБ, включно з системою оцінки ризику нудоти і блювання після виписки з лікарні (НБПВЛ); рекомендації щодо нових протинудотних засобів, наприклад, антагоністів рецепторів нейрокініну-1; зміни порівняно з попередніми рекомендаціями на основі нової опублікованої інформації щодо ефективності та ризику протинудотних засобів, включно з новими даними про подовження сегмента QT; рекомендації щодо нової стратегії використання комбінації протинудотних засобів і багатофакторного профілактичного підходу до запобігання розвитку ПОНБ в дорослих пацієнтів і дітей; запровадження стратегій профілактики і лікування ПОНБ в клінічну практику, а також напрями майбутніх досліджень у сфері лікування ПОНБ. Нова інформація виділена на початку кожної рекомендації.

Метою цих рекомендацій є подання сучасної і всебічної інформації про профілактику і лікування ПОНБ в дорослих пацієнтів і дітей практикуючим лікарям, анестезіологам, асистентам анестезіологів, фармакологам, медичним сестрам у післяопераційних палатах та у відділеннях, а також іншим медичним працівникам.

РОЗРОБКА ЕКСПЕРТНИХ ПРАКТИЧНИХ РЕКОМЕНДАЦІЙ

Ці практичні рекомендації були розроблені під керівництвом Товариства амбулаторної анестезії. Попередні два видання практичних рекомендацій були профінансовані освітніми грантами, натомість при розробці цих рекомендацій не було отримано жодного зовнішнього фінансування. Товариство й експерти не отримували жодного фінансування з комерційних джерел за виконану роботу. Члени експертної групи зібрались під час піврічної конференції Товариства амбулаторної анестезії — за день до відкриття щорічного симпозіуму Американського товариства анестезіологів. Основний автор зібрав багатодисциплінарну міжнародну групу експертів (деякі з них раніше працювали над розробкою першого і другого видання рекомендацій1,2) і залучив додаткових експертів з інших ділянок медицини. Добір експертів базували на значному досвіді в цій сфері досліджень і участі в професійних товариствах з зацікавленням у лікуванні ПОНБ. Членам експертної групи доручили зробити огляд літератури щодо ПОНБ (починаючи з 2007 року). Працюючи в групах, учасники вивчали певну тему і представляли доказову базу всім членам групи, які обговорювали докази і досягали консенсусу щодо включення цих даних у практичні рекомендації. Коли не вдавалося досягти повної згоди, представляли точку зору більшості й зазначали факт відсутності повної згоди.

МЕТОДИ

Ми дотримувалися методики розробки рекомендацій, яку застосовували в 2007 році2. Було виконано систематичний огляд літератури щодо лікування ПОНБ в дорослих і дітей згідно з протоколом, який розробила і рекомендувала Кокренівська група16. Було виконано пошук у базах даних контрольованих досліджень Кокренівської групи, Кокренівської бібліотеки, баз даних MEDLINE і EMBASE за період від січня 2007 року до жовтня 2011 року. Відповідальний бібліотекар і співавтор (FC), що мала досвід роботи з протоколом пошуку Кокренівської групи (Маріна Енглесакіс, Торонто, Онтаріо, Канада), спланувала і здійснила стратегію електронного пошуку з залученням членів експертної групи. Пошук розподілили на 6 сфер: алгоритми, профілактика, ефективність лікування, нефармакологічні чи альтернативні методи лікування і зменшення ризику.

Пошук у базі Medline алгоритмів протоколів ПОНБ видав 171 джерело, профілактики — 433 джерела, ефективності лікування — 567 джерел і нефармакологічні чи альтернативні методи лікування — 320 джерел. Пошук у сфері оцінки ризику ПОНБ видав 564 джерела, натомість у сфері зниження ризику — 549 джерел. Стратегію пошуку і ключові слова наведено в додатку 1 (див. цифровий додаток 1, http://links.lww.com/AA/A688). Було виконано ручний пошук списків літератури вже дібраних статей для виявлення додаткових досліджень. Пошук обмежували дослідженнями на людях, однак не обмежували мовою публікації. Бібліотекар видаляла джерела, що повторювались. Клінічні дослідження під авторством Фуджі (Fujii et al.) вилучали в зв’язку з дослідницьким шахрайством17. Результати пошуку поетапно піддавали аналізу з метою ідентифікації відповідних джерел. На першому етапі ми аналізували заголовки і вилучали невідповідні статті. На наступному етапі читали підсумки і повні тексти статей для включення їх в аналіз. На цьому етапі занотовували кількість вилучених досліджень і причини їх вилучення. Ми дібрали всі оглядові статті, клінічні дослідження і рандомізовані контрольовані дослідження (РКД) щодо лікування ПОНБ (додаток 1, див. цифровий додаток 1, http://links.lww.com/AA/A688).

Мета практичних рекомендацій

Експерти визначили такі цілі практичних рекомендацій: (1) усвідомити, хто має підвищений ризик розвитку ПОНБ в пацієнтів дорослого віку і післяопераційного блювання (ПОБ) в дітей; (2) визначити фактори, що зменшують базовий ризик розвитку ПОНБ; (3) визначити найефективніші протинудотні препарата в монотерапії та в комбінованих схемах профілактики ПОНБ/ПОБ, включно з фармакологічними і нефармакологічними підходами; (4) визначити оптимальний підхід до лікування ПОНБ і НБПВЛ з профілактикою ПОНБ чи без неї; (5) визначити оптимальне дозування і час введення протинудотних препаратів з профілактичною метою; (6) оцінити фінансову ефективність різних підходів до лікування ПОНБ; (7) створити алгоритм з метою ідентифікації осіб з підвищеним ризиком розвитку ПОНБ і запропонувати ефективні стратегії лікування; і (8) запропонувати напрями наукових досліджень в цій сфері.

Класифікація достовірності доказів

Було запропоновано низку систем класифікації достовірності доказів РКД і епідеміологічних досліджень, що засвідчують ефективність певного лікування. Група експертів вирішила застосувати систему класифікації Американського товариства анестезіологів, що була використана в практичних рекомендаціях щодо лікування гострого болю в післяопераційному періоді (додаток 2)18. Результати опублікованих досліджень було узагальнено і наведено в вигляді стислого повідомлення відповідно до категорії достовірності доказів, що описано далі в тексті. До уваги брали всі літературні джерела (наприклад, РКД, епідеміологічні дослідження, повідомлення про клінічні випадки), що стосувалися кожної з тем.

Рекомендація 1. Встановлення ризику розвитку ПОНБ в пацієнта

Нова інформація: додаткові дослідження свідчать про те, що вік (<50 років) є суттєвим фактором ризику розвитку ПОНБ (коефіцієнт ймовірності, КЙ; 95% довірчий інтервал [ДІ]): 1,79 (1,39–2,30) порівняно з пацієнтами віком понад 50 років19. Значення такого фактору ризику, як тип операції, залишається предметом обговорення. Нові дані свідчать про те, що холецистектомія: 1,90 (1,36–2,68), гінекологічні операції: 1,24 (1,02–1,52) і лапароскопічна хірургія: 1,37 (1,07–1,77) асоційовані з високою частотою розвитку ПОНБ порівняно з загальною хірургією як групою порівняння20. Роль інтраопераційного застосування опіатів у розвитку ПОНБ незначна, і немає різниці, які опіати застосовували. В недавньому метааналізі було підтверджено роль вже відомих факторів ризику ПОНБ, однак дещо змінився порядок їх сортування за вагомістю. Жіноча стать була найсильнішим предикативним фактором (КЙ 2,57, 95% ДІ 2,32–2,84), після якої за вагомістю йшли анамнез ПОНБ (2,09, 1,90–2,29), утримання від куріння (1,82, 1,68–1,98), анамнез морської хвороби (1,77, 1,55–2,04) і вік (0,88, 0,84–0,92). Застосування летючих анестетиків було найсильнішим анестезіологічним предикативним фактором (1,82, 1,56–2,13), після якого за вагомістю йдуть тривалість анестезії (1,46, 1,30–1,63), післяопераційне застосування опіатів (1,47, 1,31–1,65) і закису азоту (1,45, 1,06–1,98)19,20. НБПВЛ є значною проблемою для анестезіологічної служби в міру зростання сегмента амбулаторної хірургії. Нова підтверджена спрощена система оцінки ризику розвитку НБПВЛ в дорослих базується на таких факторах, як жіноча стать, вік <50 років, анамнез ПОНБ, застосування опіатів у ПВА і нудота в ПВА19. Спрощена система оцінки ризику ПОНБ в дорослих наведена в таблиці 1 і на рисунку 1. Спрощена система оцінки ризику НБПВЛ в дорослих пацієнтів наведена в таблиці 219. Спрощена система оцінки ризику ПОБ в дітей наведена на рисунку 3.

Оцінка ризику ПОНБ

Низка факторів ризику мають зв’язок зі збільшенням частоти розвитку ПОНБ. Однак деякі з цих факторів можуть мати просто асоціативний зв’язок. Для об’єктивності оцінки ризику рекомендують зосереджувати увагу на тих факторах, що дають змогу незалежно прогнозувати розвиток ПОНБ після врахування інших супутніх факторів. Ми ідентифікували ті незалежні фактори ризику, які залишилися суттєвими в багатофакторному аналізі на матеріалі великих досліджень (таблиця 1). Найбільш ймовірними причинами розвитку ПОНБ є летючі анестетики, закис азоту і післяопераційне застосування опіатів21,22. Вплив летючих анестетиків на розвиток ПОНБ залежить від їх дози, і він особливо виражений в перші 2–6 годин після операції21. Незалежно від самого препарату23,24, післяопераційне застосування опіатів також збільшує ризик розвитку ПОНБ залежно від введеної дози25, і цей ефект утримується протягом всього часу застосування опіатів для контролю болю в післяопераційному періоді19. Цим, скоріше за все, можна пояснити меншу частоту розвитку ПОНБ при регіональній анестезії без опіатів26 і меншим застосуванням опіатів шляхом використання неопіатних знеболюючих27, альфа-2 агоністів28 і бета-блокаторів29. Незважаючи на провокуючі фактори, наведені вище в тексті, багато пацієнтів не мають ПОНБ, що можна пояснити індивідуальною схильністю пацієнта до розвитку ПОНБ30. Факторами ризику розвитку ПОНБ з боку самого пацієнта є жіноча стать, анамнез ПОНБ і/або морської хвороби, утримання від куріння і молодий вік9–11,19,21,31,32. Тип операції вважають вагомим фактором ризику розвитку ПОНБ, однак важко довести, що він є незалежним. Певні види хірургічних операцій можуть мати зв’язок з більшою частотою розвитку ПОНБ (наприклад, абдомінальні операції) не через якийсь особливий еметогенний механізм, а внаслідок більшої тривалості загальної анестезії і більших доз опіатів. Результати останніх досліджень засвідчують, що лапароскопічні, гінекологічні операції і холецистектомія є незалежними факторами ризику розвитку ПОНБ11,21,31,33–35. Однак порівняльна група суттєво відрізнялась у різних дослідженнях, що могло бути причиною упередження щодо отримання позитивного результату. Доказова база щодо інших ймовірних факторів ризику є або: (1) клінічно несуттєва щодо прогнозування ПОНБ (наприклад, тривога)36, (2) ненадійна (наприклад, фаза менструального циклу37, застосування неостигміну38,39 і голодування перед операцією)40, або (3) заперечена (наприклад, використання назогастрального зонда, ожиріння і застосування кисню)41–43.

Таблиця 1. Фактори ризику розвитку ПОНБ в дорослих

Доказ Фактор ризику
Загалом позитивний Жіноча стать (B1)
Анамнез ПОНБ або морської хвороби (B1)
Не курці (B1)
Молодий вік (B1)
Загальна анестезія на противагу місцевій (A1) Застосування летючих анестетиків і закису азоту (A1)
Післяопераційне застосування опіатів (A1)
Тривалість анестезії (B1)
Тип операції (холецистектомія, лапароскопічна, гінекологічна) (B1)
Сумнівні Фізичний стан за шкалою ASA (B1)
Менструальний цикл (B1)
Досвід анестезиста (B1)
Антагоністи м’язових релаксантів (A2)
Не підтверджені або з сумнівним клінічним значенням ІМТ (B1)
Тривога (B1)
Назогастральний зонд (A1)
Додаткова подача кисню (A1)
Периопераційне голодування (A2)
Мігрень (B1)
ПОНБ — післяопераційна нудота і блювання; ІМТ — індекс маси тіла; МХ — морська хвороба.

Шкала ризику

Як і для всіх інших препаратів, для протинудотних ліків характерний певний ризик розвитку побічних ефектів, які за інтенсивністю можуть бути легкими, як незначний біль голови, або важкими, такі як подовження сегмента QTc з можливим подальшим розвитком зупинки серця44. Отже, базовий ризик розвитку ПОНБ в кожного пацієнта слід об’єктивно оцінити з застосуванням верифікованої шкали ризику, що базується на незалежних факторах ризику, завдяки чому кількість і вид профілактичного протинудотного засобу можна добирати залежно від індивідуального ризику в даного пацієнта. Навіть незважаючи на сильні докази щодо кількох справді незалежних факторів ризику ПОНБ, жоден з них окремо не має достатньо клінічної ваги для того, щоб прийняти рішення щодо оцінки ризику чи прийняття рішення про потребу застосування профілактичних протинудотних препаратів21. Отже, базовий ризик розвитку ПОНБ в окремого пацієнта треба об’єктивно оцінити з допомогою верифікованих шкал оцінки ризику на основі цих незалежних предикативних факторів. Зокрема, застосування шкал оцінки ризику розвитку ПОНБ приводить до суттєвого зменшення частоти розвитку ПОНБ45–47.

Двома найбільш відомими шкалами оцінки ризику для госпіталізованих пацієнтів, які є кандидатами на інгаляційний наркоз, є шкала Коївуранта (Koivuranta) і Апфеля (Apfel)9,10. Спрощена шкала Апфеля базується на 4 предикативних факторах: жіноча стать, анамнез розвитку ПОНБ і/або морської хвороби, утримання від куріння і застосування опіатів у післяопераційному періоді (рис. 1)9. Частота розвитку ПОНБ при наявності 0, 1, 2, 3 і 4 факторів ризику становить, відповідно, приблизно 10, 20, 40, 60 і 80%9. Експертна група розділила пацієнтів з 0–1, 2 чи 3 і більше факторами ризику відповідно на категорії “низького,” “середнього” і “високого” ризику. Враховуючи той факт, що низка протинудотних препаратів нині є непатентованими і недорогими, деякі експерти пропонують призначати 1 або 2 протинудотні препарати всім пацієнтам. Однак така стратегія може призвести до небажаного розвитку в групі низького ризику рідкісних, однак добре відомих побічних ефектів цих ліків. Незважаючи на об’єктивність шкал ризику в оцінці ризику розвитку ПОНБ чи НБПВЛ в окремого пацієнта, вони не є повністю предикативними, і їх чутливість і специфічність перебувають в межах від 65% до 70%. Мало того, анестезіологічній службі слід також враховувати інші клінічно важливі аспекти, зокрема, можливий значний ризик блювання для здоров’я хворого з, наприклад, реконструкцією щелеп металевими пластинами, підвищеним внутрішньочерепним тиком, а також пацієнтів після операцій на стравоході чи шлунку. Оскільки амбулаторні операції переважно коротші і менш інвазивні порівняно з стаціонарними операціями, для них характерний менший ризик розвитку ПОНБ в ПВА19. Однак НБПВЛ представляє суттєвий ризик для виписаних пацієнтів, які, за визначенням, не мають доступу до внутрішньовенних протинудотних засобів швидкої дії або моніторингу. В недавньому дослідженні на матеріалі 2170 амбулаторних пацієнтів у США було з’ясовано, що частота розвитку НБПВЛ становить 37% у перші 48 годин після виписки, і було ідентифіковано 5 незалежних предикативних факторів розвитку НБПВЛ, включно з жіночою статтю, віком <50 років, анамнезом ПОНБ, застосуванням опіатів у ПВА і нудотою в ПВА19. Верифікація спрощеної шкали оцінки ризику НБПВЛ на основі цих факторів ризику засвідчила, що частота розвитку НБПВЛ при наявності 0, 1, 2, 3, 4 чи 5 цих факторів ризику становить, відповідно, 10, 20, 30, 50, 60 і 80% (рис. 2)19.

Фактор ризику Бали
Жіноча стать 1
Не курці 1
Анамнез ПОНБ 1
Післяопераційне застосування опіатів 1
Сума = 0…4
img 1

Рис. 1. Шкала ризику ПОНБ в дорослих. Спрощена шкала ризику Апфеля (Apfel et al.)9 для прогнозування ризику розвитку ПОНБ в пацієнта. При наявності 0, 1, 2, 3 і 4 факторів ризик розвитку ПОНБ становить, відповідно, 10%, 20%, 40%, 60% і 80%.
ПОНБ — післяопераційна нудота і блювання.

Фактор ризику Бали
Жіноча стать 1
Анамнез ПОНБ 1
Вік <50 років 1
Застосування опіатів у ПВА 1
Нудота в ПВА 1
Сума 0…5
img 2

Рис. 2. Спрощена шкала ризику розвитку НБПВЛ в дорослих. Спрощена шкала ризику Апфеля (Apfel et al.)19 для прогнозування ризику розвитку НБПВЛ в дорослих. При наявності 0, 1, 2, 3, 4 і 5 факторів ризик розвитку НБПВЛ становить, відповідно, 10%, 20%, 30%, 50%, 60% і 80%.
НБПВЛ — нудота і блювання після виписки з лікарні; ПОНБ — післяопераційна нудота і блювання; ПВА — палата виходу з анестезії.

Оцінка ПОБ у дітей

У практичних рекомендаціях 2007 року2 автори посилалися на одноцентрове дослідження Еберхарта (Eberhart et al.)48, в якому було ідентифіковано 4 незалежні предикативні фактори розвитку ПОБ в дітей: тривалість операції >30 хвилин; вік >3 років; анамнез ПОБ в пацієнта, батьків чи братів/сестер; і операція з приводу косоокості. Залежно від наявності 0, 1, 2, 3 і 4 факторів ризик розвитку ПОБ становив, відповідно, 9, 10, 30, 55 і 70% (рис. 3). Кранке (Kranke et al.)49 виконав зовнішню верифікацію цієї шкали в різних установах на матеріалі дітей, які не мали операцій з приводу косоокості. Автори з’ясували, що дійсна частота розвитку ПОБ при відсутності профілактики становила 3,4, 11,6, 28,2 і 42,3% відповідно при наявності 0, 1, 2 чи 3 факторів. Ці результати підтверджують попередні рекомендації щодо застосування спрощеної шкали для оцінки ризику розвитку ПОБ в дітей.

Фактор ризику Бали
Тривалість операції >=30 хв 1
Вік >=3 років 1
Операція з приводу косоокості 1
Анамнез ПОБ або ПОНБ в родичів 1
Сума 0…4
img 3

Рис. 3. Спрощена шкала ризику розвитку ПОБ в дітей. Спрощена шкала ризику Еберхарта (Eberhart et al.)48 для прогнозування ризику розвитку ПОБ в дітей. Коли наявні 0, 1, 2, 3 або 4 з наведених незалежних факторів, відповідний ризик розвитку ПОБ становить, відповідно 10%, 10%, 30%, 50% і 70%.
ПОБ — післяопераційне блювання; ПОНБ — післяопераційна нудота і блювання.

Рекомендація 2. Зменшення базового ризику розвитку ПОНБ

Нова інформація. Зведення до мінімальної дози неостигміну було вилучене зі списку стратегій зменшення базового ризику, оскільки нові дані не засвідчили ефективність такого підходу, і докази на його користь суперечливі. В дітей субгіпротичні дози пропофолу в поєднанні з протинудотними суттєво зменшують частоту розвитку ПОНБ50,51. Підходи до зменшення базового ризику наведено в таблиці 2.

Таблиця 2. Стратегії зменшення базового ризику

Уникнення загального наркозу шляхом застосування місцевої анестезії11,52 (A1)

Застосування пропофолу в ввідному і підтримуючому наркозі47 (A1)

Уникнення застосування закису азоту43,54,55 (A1)

Уникнення застосування летючих анестетиків47,2121,47 (A2)

Мінімізація інтраопераційного (A2) і післяопераційного застосування опіатів9,21,25,54,56–58 (A1)

Адекватне наводнення261,325(A1)

ЗА — загальна анестезія.

ОБГОВОРЕННЯ

Зниження базового ризику може дати змогу суттєво зменшити частоту розвитку ПОНБ. Стратегіями зменшення вихідного ризику є: (1) уникнення застосування загальної анестезії шляхом застосування місцевої анестезії; (2) надання переваги внутрішньовенному введенню пропофолу; (3) уникнення застосування закису азоту; (4) уникнення застосування летючих анестетиків; (5) зведення до мінімуму периопераційного застосування опіатів; і (6) адекватне наводнення пацієнтів (таблиця 2). Застосування місцевої анестезії має зв’язок з меншою частотою розвитку ПОНБ порівняно з загальною анестезією в дітей і дорослих пацієнтів11,52. Сінклер (Sinclair et al.)11 і співавтори з’ясували, що ризик розвитку ПОНБ був у 9 разів менший серед пацієнтів, які отримували місцеву анестезію, порівняно з пацієнтами, які отримували загальну анестезію. Коли загальна анестезія була необхідною, застосування пропофолу для ввідного і підтримуючого наркозу привело до зменшення частоти виникнення ранньої ПОНБ (та, що розвинулась протягом перших 6 годин; кількість пацієнтів, яких треба було пролікувати [КПНП] = 5)53. В дослідженні IMPACT було вивчено 6 стратегій зменшення частоти розвитку ПОНБ в 5199 пацієнтів високого ризику47. З’ясовано, що комбінація пропофолу і повітря/кисню (тотальна в/в анестезія [ТВВА]) мала сукупний ефект, результатом якого було зниження ризику розвитку ПОНБ приблизно на 25%47. Ці результати отримали підтримку в 2 метааналізах, які засвідчили, що уникнення застосування закису азоту зменшує ризик розвитку ПОНБ54,55, і в рандомізованому, плацебо-контрольованому дослідженні, в якому було продемонстровано, що летючі анестетики є основною причиною розвитку ранньої ПОНБ (0–2 години після операції), однак вони не мають впливу на пізню ПОНБ (2–24 години після операції)21. Однак закис азоту має незначний вплив у разі низького базового ризику розвитку ПОНБ55. Високий базовий ризик ПОНБ також можна зменшити шляхом зведення до мінімуму застосування опіатів у післяопераційному періоді9,21,25,54,56–58. Для досягнення успішної анальгезії без опіатів можна застосувати альтернативні методи лікування болю. Результати РКД і метааналізів засвідчують, що периопераційне застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НСПЗП) та інгібіторів циклооксигенази-227,59,6 і частково інтраопераційного застосування кетаміну61 може дати змогу уникнути застосування морфіну в післяопераційному періоді. Зменшення застосування опіатів шляхом використання анальгетичих опіоїдних ад’ювантів дає змогу зменшити частоту розвитку нудоти і блювання, пов’язаних з застосуванням опіатів62. Зменшення дози або уникнення застосування неостигміну дає змогу зменшити базовий ризик розвитку ПОНБ. Метааналізи продемонстрували, що застосування високих доз неостигміну (>2,5 мг) має зв’язок з підвищенням ризику розвитку ПОНБ і зменшення дози дає змогу зменшити ризик ПОНБ39,63. Однак недавні дані поставили під сумнів клінічне значення впливу неостигміну на ризик розвитку ПОНБ38. Отже, зменшення дози неостигміну вилучили з переліку стратегій зменшення базового ризику.

Систематичні огляди РКД засвідчують, що подача кисню не має жодного впливу на розвиток нудоти чи блювання, однак це може зменшити ризик раннього блювання64. Як наслідок, подача кисню не є рекомендованим заходом для профілактики ПОНБ в цих практичних рекомендаціях.

В низці недавно опублікованих досліджень було продемонстровано, що зменшення базових факторів ризику також ефективне для зменшення частоти розвитку ПОБ в дітей. В педіатричній популяції пацієнтів місцеву анестезію виконують після введення дитини в загальний наркоз з метою зменшення стресу, пов’язаного з введенням голок. Основною перевагою комбінованої загальної і місцевої анестезії є зменшення потреби в периопераційному застосуванні опіатів і, відповідно, зменшення частоти післяопераційного блювання.

Діти, яких рандомізували в групу провідникової анестезії кисті під час операцій на руці, рідше скаржились на нудоту порівняно з дітьми, які отримували опіати в периопераційному періоді65. Аналогічно в дітей, яким виконували перибульбарну блокаду або застосовували лідокаїн місцево, нудоту спостерігали значно рідше порівняно з контрольною групою66. В іншому дослідженні спостерігали меншу частоту розвитку ПОБ в дітей при застосуванні провідникової блокади бупівікаїном під час операцій з приводу косоокості порівняно з введенням фізіологічного розчину67. Однак у дослідженні дітей, яким виконували операції з приводу катаракти, зменшення частоти блювання в дітей, яким виконували блокаду сумішшю лідокаїну з бупівікаїном, не досягло статистичної достовірності, хоча в цій групі спостерігали значно менше болю і сонливості і була значно менша потреба в невідкладній анальгезії порівняно з тими дітьми, яким вводили фізіологічний розчин68.

Вивчали також користь інфузії пропофолу під час видалення мигдаликів у педіатричній популяції пацієнтів50,51. Діти отримували пропофол під час операції в субгіпнотичних дозах (болюс 1 мг/кг з подальшим внутрішньовенним введенням у дозі 20 мкг/кг/хв) в поєднанні з дексаметазоном, і спостерігали меншу частоту блювання порівняно з дітьми, які отримували лише дексаметазон50. Аналогічно лікування комбінацією субгіпнотичних доз пропофолу і тропісетрону дає змогу досягти ліпшої профілактики ПОБ порівняно з монотерапією тропісероном у цій популяції пацієнтів51.

НСПЗП застосовують у периопераційному періоді з метою зменшення потреби в опіатних знеболюючих, однак існує ризик розвитку післяопераційних кровотеч при їх використанні. В систематичному огляді Кардвелл і співавт. (Cardwell et al.)69 зробили висновок, що НСПЗП не збільшують ризик кровотечі після видалення мигдаликів/аденоїдів. У 12 дослідженнях впливу НСПЗП на ПОБ у 928 дітей спостерігали меншу частоту блювання в групах лікування (КЙ 0,49, 95% ДІ 0,29–0,83). Адекватне наводнення є ще однією простою стратегією зменшення блювання. Гударзі (Goodarzi et al.)70 продемонстрував, що високі дози в/в розчинів до 30 мл/кг мали зв’язок з меншою частотою блювання порівняно зі стандартною дозою 10 мл/кг під час операції з приводу косоокості. Однак рутинне застосування декомпресії шлунка і зменшення перорального прийому їжі після операції не були ефективними в зменшенні частоти розвитку блювання в післяопераційному пуріоді в дітей71–73.

Рекомендація 3. Застосування профілактики ПОНБ з використанням 1–2 заходів у дорослих пацієнтів з середнім ризиком розвитку ПОНБ

Нова інформація. Клінічно затвердженими препаратами, що є новими або щодо них є нові результати клінічних досліджень з часу публікації останніх рекомендацій, є: (1) антагоністи рецепторів 5HT3: рамостерон і палоносетрон; (2) антагоністи рецептора NK-1: апреритант, касопітант і ролапітант; (3) кортикостероїди: метилпреднізолон; (4) бутирофенон: галоперидол; і (5) антигістамін: меклізин. Були питання щодо впливу антагоністів рецепторів 5HT3 першого покоління на інтервал QTc. Доласетрон перестали постачати в США через ризик подовження інтервалу QTc і серцевих ускладнень (поліморфного шлуночкового ритму — torsade de pointes). Однак застосування дроперидолу в комбінації з антагоністами рецепторів 5HT3, такими як ондасетрон, не збільшує ризик подовження інтервалу QT.

В недавніх дослідженнях вивчали проблему впливу дексаметазону на частоту післяопераційної інфекції і рівень глюкози крові через 6–12 годин після операції.

Стратегії, що не потрапили в рекомендації 2007 року і виявились неефективними щодо профілактики ПОНБ, є музикотерапія, інгаляції ізопропілового спирту, інтраопераційна декомпресія шлунка, інгібітор протонної помпи езомепразол, нікотиновий пластир для некурців, канабіноїди (набілон і тетра-гідроканабінол) та інтраопераційна подача кисню. Ноніфрукт (Morindal citrofolin linn) виявився ефективним для зменшення частоти розвитку ранньої післяопераційної нудоти. Невеликі дози (2 мг) мідазоламу наприкінці операції є ефективним методом зменшення ПОНБ.

З часу публікації останніх рекомендацій був опублікований новий метааналіз щодо стимуляції P6. Часовий період електричної стимуляції акупункційної точки P6 не має впливу на ПОНБ з подібним зменшенням частоти розвитку ПОНБ при стимуляції до введення в наркоз чи після цього. Нейром’язова стимуляція по ходу середнього нерва зменшує частоту розвитку ПОНБ у ранньому післяопераційному періоді, особливо при застосуванні тетанічної стимуляції. Адекватне наводнення організму в/в розчинами було ефективне щодо зниження частоти розвитку ПОНБ, однак тип розчину (кристалоїдний чи колоїдний) не мав впливу на частоту ПОНБ при застосуванні однакових об’ємів при хірургічних операціях з мінімальними порушеннями водного балансу. Профілактичні дози і час введення протиблювотних препаратів у дорослих пацієнтів наведено в таблиці 3. Алгоритм лікування наведено на рисунку 4.

Таблиця 3.
Протиблювальні дози і час введення препаратів у профілактиці розвитку ПОНБ в дорослих

Препарат Доза Доказ Час введення Доказ
Апрепітант 40 мг перорально A2113,115 Під час індукційного наркозу A2113
Касопітант 150 мг перорально A3117,118 Під час індукційного наркозу
Дексаметазон 4–5 мг В/В A1121 Під час індукційного наркозу A1326
Дименгідринат 1 мг/кг В/В A1152–154
Доласетрон 12,5 мг В/В A284,85 Наприкінці операції; час введення може не вплинути на ефективність A285
Дроперидол 0,625–1,25 мг В/В A1138,139 Наприкінці операції A1140
Ефедрин 0,5 мг/кг В/М A2223,224
Гранісетрон 0,35–3 мг В/В A191–93 Наприкінці операції A1108–110
Галоперидол 0,5–<2 мг В/М/В/В A1146
Метилпреднізолон 40 мг В/В A2137
Ондасетрон 4 мг В/В, таблетка 8 мг щодня A174,75 Наприкінці операції A1107
Палоносетрон 0,075 мг В/В A2105,106 Під час індукційного наркозу A2105,106
Перфеназин 5 мг В/В A1162
Прометазин 6,25–12,5 мг В/В A2222,295
Рамосетрон 0,3 мг В/В A2102 Наприкінці операції A2102
Ролапітант 70–200 мг перорально A3119 Під час індукційного наркозу
Скополамін Трансдермальний пластир A1157,158 Ввечері напередодні або за 2 год до операції A1157
Тропісетрон 2 мг В/В A197 Наприкінці операції Думка експертів

Ці рекомендації базуються на доказах, і не всі препарати мають показання FDA для застосування в лікуванні ПОНБ. Препарати наведені в алфавітному порядку. a Див. Застереження FDA в інструкції з застосування препаратів.

img 4

Рис. 4. Алгоритм лікування післяопераційної нудоти і блювання. ПОНБ — післяопераційна нудота і блювання.

ОБГОВОРЕННЯ

Рекомендованими фармакологічними протинудотними препаратами для профілактики ПОН у дорослих пацієнтів є 5-антагоністи рецепторів гідрокситриптаміну (5-HT3) (ондасетрон, доласетрон, гранісетрон, тропісетрон, рамосетрон і палоносетрон), антагоністи рецепторів нейрокініну-1 (NK-1) (апрепітант, касопітант і ролапітант), кортикостероїдні гормони (дексаметазон і метилпреднізолон), бутирофенони (дроперидол і галоперидол), антигістаміни (дименгідринат і меклізин) і антихолінергічні препарати (трансдермальний скополамін [ТДС]). Профілактику ПОНБ рекомендують застосовувати в цій підгрупі пацієнтів, однак сучасні докази не засвідчують користь від профілактичного застосування протинудотних препаратів всім пацієнтам, в яких виконують хірургічні операції. Однак у міру появи дешевших непатентованих препаратів необхідно виконати відповідні дослідження фінансової ефективності (Ф/Е) з метою засвідчення ролі більш універсального профілактичного застосування протинудотних препаратів. Ондасетрон у дозі 4 мг, дроперидол у дозі 1,25 мг і дексаметазон у дозі 4 мг були однаково ефективні, і кожен з них незалежно знижував ризик розвитку ПОНБ приблизно на 25%47. Рекомендовані дози і час введення цих препаратів наведено в таблиці 3. Рекомендації базуються на доказах, і не всі препарати мають ПОНБ серед показань для їх застосування, затверджених Адміністрацією з харчових продуктів і ліків США (FDA).

Антагоністи рецепторів 5-HT3

Ондасетрон

В більшості наукових досліджень з застосуванням антагоністів рецепторів 5-HT3 використовували ондасетрон, для якого характерний більший протиблювотний ефект, ніж протинудотний. Ондасетрон є “золотим стандартом” порівняно з іншими протиблювотними препаратами. Його рекомендована доза 4 мг, a КПНП становить приблизно 6 для профілактики блювання (0–24 години) і КПНП приблизно 7 для профілактики нудоти74. Ефект ондасетрону в дозі 8 мг в таблетованій формі еквівалентний дозі 4 мг при в/в введенні75,76. Ондасетрон однаково ефективний порівняно з іншими АР 5-HT374 включно з рамосетроном у дозі 0,3 мг77. Він також однаково ефективний порівняно з дексаметазоном47 і галоперидолом у дозі 1 мг при в/в введенні78–80 і не має різниці у впливі на інтервал QTc81. Однак препарат менш ефективний порівняно з апреритантом81 щодо зменшення частоти блювання і палоносетроном щодо частоти розвитку ПОНБ82.

Доласетрон

Результати проспективних РКД засвідчують ефективність профілактичної дози 12,5 мг доласетрону для запобігання розвитку ПОНБ83–85. Така профілактична доза має однакову ефективність порівняно з ондасетроном у дозі 4 мг86,87. Інші дані засвідчують, що доласетрон ефективніший, ніж дроперидол, для профілактики розвитку ПОНБ після операції з приводу прогнатизму88. В дослідженні Яніцкого (Janicki et al.)89 було з’ясовано, що гранісетрон ефективніший для запобігання розвитку ПОНБ порівняно з доласетроном. Ці відмінності можуть бути наслідком подвоєння алелі CYP2D6, що приводить до надшвидкого метаболізму доласетрону. В грудні 2010 року FDA оголосила, що в/в доласетрон не слід застосовувати в лікуванні нудоти і блювання, спричинених хіміотерапією, в дорослих пацієнтів і дітей через можливість подовження інтервалу QT і розвиток поліморфного шлуночкового ритму (torsade de pointes)90. Нині доласетрон недоступний на ринку США, однак він може бути в наявності в інших країнах.

Гранісетрон

Гранісетрон у дозі від 0,35 дo 3 мг в/в (5–20 мкг/кг) є однаково ефективний порівняно з першим поколінням антагоністів рецепторів 5HT391–93. Гранісетрон 3 мг в/в так само ефективний, як дексаметазон 8 мг, і комбінація краща, ніж кожний препарат окремо94. Аналогічно гранісетрон 1 мг плюс циклізин 40 мг ефективніший, ніж гранісетрон 1 мг або лише циклізин 50 мг95. Однак порівняно з палоносетроном 0,075 мг гранісетрон 2,5 мг так само ефективний протягом 3 годин і від 3 до 24 годин, але менш ефективний від 24 до 48 годин96.

Тропісетрон

Тропісетрон у дозі 2 мг при внутрішньовенному введенні ефективний для профілактики ПОНБ97. Він однаковий за своєю ефективністю порівняно з ондасетроном, гранісетроном98 і дроперидолом і ефективніший, ніж метоклопрамід99. Комбінація тропісетрону з дексаметазоном ефективніша порівняно з кожним з цих препаратів у монотерапії100. Тропісетрон офіційно не затверджений в Сполучених Штатах.

Рамосетрон

Рамосетрон офіційно не затверджений в Сполучених Штатах, однак доступний в інших країнах світу. Він ефективніший при в/в введенні порівняно з пероральним прийомом (1–24 години після операції)101. Доза рамосетрону 0,3 мг в/в найефективніша для профілактики блювання і зменшення нудоти в пацієнтів, що отримували контрольовану пацієнтом анальгезію з фентанілом (КПА)102.

Палоносетрон

Палоносетрон — це антагоніст рецепторів 5HT3 другого покоління з періодом піввиведення 40 годин103,104. Найефективнішою дозою є 0,075 мг в/в протягом 24 годин105,106. Палоносетрон у дозі 0,075 мг ефективніший від гранісетрону в дозі 1 мг96 і ондасетрону в дозі 4 мг82 для профілактики розвитку ПОНБ.

Час введення

Ондасетрон, доласетрон, гранісетрон і тропісетрон найефективніші в профілактиці розвитку ПОНБ при введенні наприкінці операції85,107–110, хоча певні дані щодо доласетрону свідчать про те, що час введення не має суттєвого впливу на ефективність препаратів111. Палоносетрон переважно вводять на початку операції105,106.

Побічні ефекти

Для антагоністів рецепторів 5-HT3 характерний сприятливий профіль побічних ефектів, і їх загалом вважають однаково безпечними, однак всі, крім палоносетрону, мають вплив на тривалість інтервалу QTc. В червні 2012 року FDA поширила рекомендацію, що доза ондасетрону при нудоті і блюванні внаслідок хіміотерапії не повинна перевищувати 16 мг в одній дозі в зв’язку зі збільшенням тривалості інтервалу QT. В грудні 2012 року FDA повідомила, що припинено продаж препарату в дозі 32 мг для в/в введення112. Однак не було змін рекомендованої дози ондасетрону 4 мг для профілактики ПОНБ90. Кількість пацієнтів, необхідна для нанесення шкоди (КПННШ) при введенні однієї дози ондасетрону, становить 36 для болю голови, 31 для підвищення рівня печінкових ферментів і 23 для закрепу54.

Антагоністи рецептора Nk-1

Апрепітант

Апрепітант — це антагоніст рецептора NK-1 з періодом піввиведення 40 годин. У двох великих РКД апрепітант (40 і 80 мг при пероральному прийомі) практично не відрізнявся від ондасетрону в досягненні повної відповіді на лікування (відсутність блювання чи потреби в невідкладному введенні протинудотних препаратів) протягом 24 годин після операції. Однак апрепітант був значно ефективнішим порівняно з ондасетроном у профілактиці розвитку блювання через 24 і 48 годин після операції, а також у зменшенні важкості нудоти в перші 48 годин після операції81,113. Він також має більший протинудотний ефект порівняно з ондасетроном. Комбінація апрепітанту в дозі 40 мг перорально з дексаметазоном більш ефективна, ніж комбінація ондасетрону з дексаметазоном, для профілактики ПОБ у пацієнтів після краніотомії114. В дослідженні з визначенням дози на матеріалі гінекологічних пацієнток після лапаротомії було з’ясовано, що пероральна доза 80 мг апрепітанту є найвідповіднішою і ефективнішою, ніж доза 40 мг115. Клінічний досвід застосування апрепітанту досить обмежений, і його роль у рутинній профілактиці нез’ясована116.

Касопітант

У дослідженні 3 фази з застосуванням касопітанту було продемонстровано, що комбінація касопітанту в дозі від 50 до 150 мг перорально плюс ондасетрон у дозі 4 мг ефективніша порівняно з монотерапією ондасетроном117,118. Касопітант офіційно не затверджений для застосування.

Ролапітант

Ролапітант має період піввиведення 180 годин і ефективніший для профілактики ПОНБ порівняно з плацебо. В клінічному дослідженні Гана (Gan et al.)119 не було продемонстровано різниці між групами перорального прийому ролапітанту та ондасетрону в дозі 4 мг в/в через 24 години, однак більша частка пацієнтів не мала блювання при застосуванні ролапітанту в дозі 70 і 200 мг відповідно через 72 і 120 год. Ролапітант офіційно не затверджений для застосування.

Кортикостероїди

Дексаметазон

Кортикостероїд дексаметазон ефективно запобігає розвитку нудоти і блювання в післяопераційних пацієнтів120,121. Профілактична доза 4–5 мг в/в в пацієнтів з підвищеним ризиком ПОНБ рекомендована для застосування після ввідного наркозу замість введення наприкінці операції121. В профілактиці ПОНБ ефективність дексаметазону в дозі 4 мг в/в подібна до ефективності ондасетрону в дозі 4 мг в/в і дроперидолу в дозі 1,25 мг в/в47. В недавніх дослідженнях все частіше застосовують більшу дозу дексаметазону 8 мг в/в замість мінімально ефективної дози 4–5 мг122–126. Передопераційне введення дексаметазону в дозі 8 мг поліпшує реабілітацію пацієнтів після виписки на додаток до зменшення нудоти, болю і загальної слабості127. Дексаметазон також має залежний від дози вплив на якість реабілітації. Через 24 години після прийому дексаметазону в дозі 0,1 на противагу 0,05 мг/кг пацієнти потребували менше опіатів і менше скаржились на нудоту, біль у горлі, м’язовий біль і проблеми з засинанням128. В метааналізі вивчали залежний від дози знеболювальний ефект периопераційного введення дексаметазону. Було з’ясовано, що дози >0,1 мг/кг є ефективним ад’ювантним препаратом у комплексних стратегіях зменшення післяопераційного болю і потреби в опіатах129,130. Враховуючи ці додаткові переваги щодо зменшення болю і поліпшення якості одужання, слід використовувати дозу дексаметазону 0,1 мг/кг або 8 мг у дорослих пацієнтів, однак щодо більшої дози необхідні додаткові докази. Дані щодо безпеки периопераційного застосування дексаметазону непереконливі. В більшості досліджень введення однієї периопераційної дози дексаметазону не збільшує ризик раньової інфекції120,129. Однак у недавньому дослідженні було з’ясовано, що інтраопераційне введення дексаметазону в дозі 4–8 мг може збільшувати ризик розвитку післяопераційної інфекції131. Зваживши співвідношення ризику і користі, автори недавно опублікованої статті вважають, що одна доза дексаметазону 4–8 мг є безпечною в разі застосування з метою профілактики розвитку ПОНБ132. Крім того, в недавніх дослідженнях було засвідчено суттєве підвищення рівня глюкози крові через 6–12 годин після операції в звичайних пацієнтів133,134, осіб з порушенням толерантності до глюкози134, пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу135 і хірургічних пацієнтів з ожирінням134, які отримували дексаметазон у дозі 8 мг. З огляду на ці дані застосування дексаметазону в пацієнтів з діабетом відносно протипоказане.

Метилпреднізолон

Метилпреднізолон у дозі 40 мг при в/в введенні ефективний в профілактиці розвитку пізньої ПОНБ136,137. Немає доказів, що свідчили б про різницю в побічних ефектах метилпреднізолону і дексаметазону.

Бутирофенони

Дроперидол

Профілактичні дози дроперидолу в дозі від 0,625 до 1,25 мг в/в ефективні в профілактиці розвитку ПОНБ138–140. Ефективність дроперидолу практично така ж, як і ондасетрону в профілактиці ПОНБ, і КПНП становить приблизно 5 для профілактики нудоти і блювання (0–24 години)140. Дроперидол найефективніший при його введенні наприкінці операції140. В профілактиці ПОНБ дроперидол має переваги над метоклопрамідом у дозі <20 мг141. Результати недавнього метааналізу засвідчують, що профілактичне застосування малої дози дроперидолу (<1 мг або 15 мкг/кг в/в) в дорослих пацієнтів має суттєву протинудотну ефективність з малим ризиком побічних ефектів142. Багато лікарів припинили застосування дроперидолу в 2001 році в зв’язку з обмеженнями його застосування FDA. Однак дози дроперидолу в лікуванні ПОНБ надзвичайно малі, і в таких дозах дроперидол, ймовірно, не має зв’язку з розвитком суттєвих серцево-судинних подій. В низці досліджень було продемонстровано однаковий вплив дроперидолу на інтервал QTc порівняно з ондасетроном44,143. В електрофізіологічному лабораторному дослідженні взаємодії ліків застосування ондасетрону не призводило до додаткового збільшення інтервалу QT, зумовленого дроперидолом, в разі застосування в клінічно виправданих концентраціях144. В клінічному дослідженні комбінація дроперидолу та ондасетрону була ефективніша порівняно з кожним з цих препаратів окремо, і збільшення інтервалу QT при застосуванні комбінації препаратів на противагу плацебо не відрізнялося від аналогічного ефекту при застосуванні кожного препарату окремо145. З зв’язку з застереженням в інструкції до препарату 2001 року, дроперидол не є препаратом першого вибору для профілактики ПОНБ в багатьох країнах. Однак результати недавнього опитування серед анестезіологів в 19 з 24 європейських країнах з участю орієнтовно 73 000 анестезіологів засвідчив, що дроперидол часто застосовують як протинудотний препарат142.

Галоперидол

Галоперидол має протинудотні властивості при застосуванні в малих дозах, його використання вивчали як альтернативного дроперидолу препарату146,147. В значно менших дозах, ніж застосовують у лікуванні психіатричних захворювань, а саме від 0,5 до 2 мг в/м чи в/в, галоперидол ефективно знижував ризик розвитку ПОНБ з КПНП в діапазоні від 4 до 6146. В таких дозах не розвивається седація і не було зареєстровано випадків розвитку серцевої аритмії. Галоперидол може призводити до збільшення інтервалу QTc, і його не рекомендують застосовувати як лікування першої лінії. Галоперидол у дозі 1 мг в/м або в/в можна вважати альтернативою дроперидолу. Варто зазначити, що галоперидол можна вводили в/м або приймати перорально. Його ефективність можна збільшити при поєднанні з іншими протинудотними препаратами, такими як дексаметазон чи ондасетрон. Подібно до дроперидолу, поєднання галоперидолу з антагоністами рецептора 5-HT3 не збільшує ризику збільшення інтервалу QT148. Лише в одного з 806 пацієнтів (0,1%), які отримували галоперидол у дозі 4 мг, спостерігали екстрапірамідальні симптоми146. При порівнянні галоперидолу в дозі 1 мг з ондасетроном у дозі 4 мг і плацебо не спостерігали різниці у впливі на тривалість інтервалу QTc в трьох групах. Не було різниці в частоті розвитку ПОНБ між галоперидолом і ондасетроном при їх застосуванні наприкінці операції, однак обидва препарати не мали суттєвих переваг над плацебо через 24 години78. Не спостерігали відмінності в ранній протинудотній ефективності між галоперидолом у дозі 1 мг і ондасетроном у дозі 4 мг, а також жодної різниці в ризику збільшення інтервалу QT80. Порівнюючи застосування галоперидолу в дозі 2 мг в/в і ондасетрону в дозі 4 мг в/в наприкінці операції, не спостерігали різниці в впливі на ранню та пізню ПОНБ чи збільшення інтервалу QTc79. Однак Меєр-Массетті (Meyer-Massetti et al.)149 недавно зробили огляд літератури і повідомлень FDA про побічні ефекти галоперидолу і рекомендували застосовувати дози галоперидолу <2 мг для зменшення ризику побічних ефектів і збільшення інтервалу QT. Застосування малої дози галоперидолу 1 мг на противагу дроперидолу в дозі 0,625 мг після індукційного наркозу не засвідчило жодної різниці в частоті ранньої чи пізньої ПОНБ або частоті розвитку екстрапірамідальних симптомів при застосуванні кожного з цих препаратів150. Час введення галоперидолу в дозі 2 мг в/в під час ввідного наркозу на противагу кінцю операції не мав жодного значення151. Слід зазначити, що застосування галоперидолу як протинудотного препарату чи в/в шлях введення препарату офіційно не затверджені FDA.

Антигістамінні препарати

Дименгідринат

Дименгідринат — це антигістамінний препарат з протинудотним ефектом. Рекомендована доза становить 1 мг/кг в/в152–154. Дані плацебо-контрольованих досліджень засвідчують, що його протинудотна ефективність може дорівнювати ефективності антагоністів рецепторів 5-HT3, дексаметазону і дроперидолу154. Однак немає достатньо даних для встановлення оптимального часу введення дименгідринату, залежності ефекту від дози чи його профілю побічних ефектів. Немає даних прямого порівняння препарату з іншими протинудотними засобами.

Меклізин

Меклізин має довшу тривалість ефекту щодо ПОНБ порівняно з ондасетроном155. Меклізин у дозі 50 мг перорально плюс ондасетрон у дозі 4 мг в/в має більшу ефективність порівняно з монотерапією ондасетроном чи меклізином155.

Антихолінергічні препарати

Трансдермальний скополамін

Систематичний огляд ТДС засвідчив роль препарату як ад’ювантного до інших протинудотних засобів156. Пластир ефективно запобігає нудоті і блюванню до 24 годин після операції з КПНП на рівні 6. Його можна накласти ввечері напередодні операції або за 2–4 години до початку наркозу, враховуючи затримку на 2–4 години до початку його дії156,157. Побічні ефекти при застосуванні ТДС переважно незначні, і найчастіше спостерігають порушення зору (КПННШ = 5,6), сухість у роті (КПННШ = 13) і запаморочення (КПННШ = 50)158. Сухість у роті трапляється переважно в перший день застосування. Порушення зору найчастіше спостерігають через 24–48 годин156. ТДС відіграє корисну роль у лікуванні нудоти при КПА159,160. Нові дані засвідчують однакову ефективність монотерапії з допомогою ТДС, ондасетрону чи дроперидолу161.

Фенотіазини

Перфеназин

Перфеназин — це похідна фенотіазину, яку застосовують у профілактиці розвитку ПОНБ в дозах від 2,5 мг до 5 мг в/в чи в/м162. В недавньому систематичному огляді результатів 6 РКД було засвідчено зниження відносного ризику (ЗВР) на 0,5 (95% ДІ 0,37–0,67) щодо ПОНБ з рекомендованою дозою 5 мг в/в без збільшення частоти седації і сонливості порівняно з плацебо162.

Метоклопрамід

Метоклопрамід — це слабкий протинудотний препарат, у дозі 10 мг він неефективний для зниження частоти розвитку нудоти і блювання163. В дослідженні на матеріалі >3000 пацієнтів метоклопрамід проявив протинудотні властивості при його застосуванні в дозах, що перевищували 20 мг. Криву залежності ефекту від дози метоклопраміду оцінювали при застосуванні дексаметазону в дозі 8 мг в/в, який вводили за 30–60 хвилин до закінчення операції. Метоклопрамід у дозах 25 і 50 мг мав ефект, аналогічний ефекту ондасетрону в дозі 4 мг щодо ранніх ПОНБ, однак мав менший ефект порівняно з ондасетроном у профілактиці розвитку пізніх ПОНБ. Показник КПНП для метоклопраміду в дозах 10, 25 і 50 мг щодо ПОНБ через 24 години становив, відповідно, 30, 16 і 11. Частота дискінезії чи екстрапірамідальних симптомів становила, відповідно, 0,3, 0,6 і 0,6% і може зростати в міру збільшення доз метоклопраміду. КПННШ для екстрапірамідальинх симптомів при застосуванні дози 25 або 50 мг становить 14035.

Інші протинудотні препарати

Пропофол

Пропофол — це седативний і гіпнотичний препарат, який широко застосовують у ввідному та підтримувальному загальному наркозі, а також у керованій седації разом з місцевою чи регіональною анестезією164. В подальших дослідженнях було продемонстровано, що пропофол має протинудотні властивості. Медіана концентрації пропофолу в плазмі крові, при якій спостерігають протинудотний ефект, становить 343 нг/мл, що суттєво нижче від діапазону концентрації, необхідного для загального наркозу (3–6 мкг/мл) чи седації (1–3 мкг/мл), в зв’язку з чим пропофол має протинудотні властивості в субгіпнотичній дозі165. Пропофол як компонент ТВВА рекомендують застосовувати з метою зниження базового ризику розвитку ПОНБ. Застосування пропофолу в індукційному та підтримуючому наркозі зменшує частоту розвитку ранньої ПОНБ (в перші 6 годин) з КПНП = 553,166. Поєднання пропофолу з повітрям/киснем (ТВВА) зменшує ризик розвитку ПОНБ приблизно на 25%47. В систематичному огляді результатів 58 досліджень було засвідчено, що застосування пропофолу на противагу інгаляційному наркозу також зменшує частоту розвитку НБПВЛ167. Застосування малих доз пропофолу (болюс 1 мг/кг з подальшою інфузією в дозі 20 мкг/кг/хв) в монотерапії чи в комбінації з іншими протинудотними препаратами дає змогу зменшити ризик ПОНБ50,51. Пропофол у малих дозах (20 мг за потребою) можна застосовувати для поточного лікування нудоти, наприклад, в пацієнтів з ПВА, і він є однаково ефективним з ондасетроном168,169. Однак протинудотний ефект малих доз пропофолу, ймовірно, короткотривалий.

Альфа2-агоністи

В метааналізі периопераційне застосування системних агоністів альфа2-адренорецепторів (клонідин і дексмедетомідин) давало змогу досягти слабкого і короткочасного протинудотного ефекту170. Це можна пояснити прямими протинудотними властивостями альфа2-агоністів або їх властивістю зменшувати потребу в опіатах, хоча біологічне обґрунтування залишається нечітким.

Міртазапін

Міртазапін — це норадренергічний і специфічний серотонінергічний антидепресант. Профілактичне застосування міртазапіну віддаляє розвиток ПОНБ171. Міртазапін у дозі 30 мг перорально плюс дексаметазон у дозі 8 мг зменшує частоту розвитку пізнього ПОНБ на >50% порівняно з монотерапією дексаметазоном у дозі 8 мг. При застосуванні комбінації протинудотних препаратів зменшується необхідність у невідкладному застосуванні препаратів.

Габапентин

Застосування габапентину в дозі 600 мг перорально за 2 години до операції ефективно зменшує ризик розвитку ПОНБ172–174. При застосуванні за 1 годину до операції габапентин у дозі 800 мг перорально є однаково ефективний порівняно з дексаметазоном у дозі 8 мг в/в, і комбінація препаратів має переваги над кожним із них окремо175.

Мідазолам

Мідазолам зменшує частоту розвитку нудоти і блювання порівняно з плацебо176,177. Мідазолам у дозі 2 мг за 30 хвилин до операції не відрізняється за ефективністю в лікуванні ПОНБ від ондасетрону в дозі 4 мг178. Незважаючи на відсутність суттєвої різниці між мідазоламом у дозі 0,075 мг/кг і дексаметазоном у дозі 10 мг, комбінація цих препаратів дає змогу досягти ліпшого ефекту, ніж при застосуванні кожного з цих препаратів окремо179,180. Мідазолам у дозі 1 мг/год не відрізняється за ефективністю від субгіпнотичних доз пропофолу в дозі 1 мг/кг/год при їх застосуванні наприкінці операції177. У профілактиці ПОНБ мідазолам не відрізнявся за ефективністю від метоклопраміду в дозі 10 мг181,182. Мідазолам у дозі 2 мг за 30 хвилин до кінця операції дає змогу запобігти ПОНБ ефективніше, ніж премедикація мідазоламом у дозі 35 мкг/кг183.

Комбінована протинудотна терапія

Застосування комбінованої терапії в профілактиці ПОНБ має переваги над кожним з препаратів окремо47,122,145,155,184–189. Апфель (Аpfel et al.)47 засвідчив, що ефекти різних протинудотних препаратів, які впливають на різні рецептори, сумуються. Дорослі пацієнти з середнім ризиком розвитку ПОНБ повинні отримувати комбіноване лікування препаратами з різних класів, оскільки ефективність лікування оптимальна в разі застосування комбінації препаратів з різними механізмами дії. Антагоністи 5-HT3 мають ліпший протиболювальний, ніж протинудотний ефект, однак їх застосування призводить до болю голови. Ці препарати можна застосовувати в поєднанні з дроперидолом, який має більший протинудотний ефект і асоційований з меншим ризиком головного болю190. Антагоністи 5-HT3 можна ефективно комбінувати з дексаметазоном120. Оптимальне протинудотне дозування комбінованої терапії ще необхідно з’ясувати. Комбіновані схеми з застосуванням ондасетрону з дроперидолом чи дексаметазоном найбільш вивчені. Є свідчення, що в комбінованих схемах лікування доза дексаметазону не має перевищувати 10 мг в/в, доза дроперидолу не повинна бути більшою за 1 мг в/в і доза ондасетрону в дорослих не має перевищувати 4 мг, а може бути набагато меншою191. В багатьох дослідженнях підтверджено ефективність комбінованих схем лікування з дексаметазоном179,180,185,186,192–195. Зокрема, багато дослідників вивчали роль комбінованої терапії дексаметазоном з гранісетроном чи ондасетроном196–198, і в одному дослідженні було продемонстровано, що малі дози гранісетрону — 0,1 мг в поєднанні з дексаметазоном 8 мг однаково ефективні порівняно з ондасетроном у дозі 4 мг плюс дексаметазон у дозі 8 мг192. В іншому дослідженні з застосуванням малих доз ондасетрону було продемонстровано подібну частоту ПОНБ при застосуванні дексаметазону в дозі 8 мг чи ондасетрону в дозі 0,1 мг/кг і дексаметазону в дозі 8 мг і гранісетрону в дозі 40 мкг/кг199. Комбінація галоперидолу в дозі 2 мг з дексаметазоном у дозі 5 мг була ефективніша від монотерапії галоперидолом чи дексаметазоном200, і комбінована терапія з галоперидолом у дозі 1,5 мг і дексаметазоном у дозі 8 мг дає змогу ефективно запобігти розвитку ПОНБ126. Мало того, спостерігали суттєво меншу частоту розвитку нудоти і блювання в групі комбінованого лікування з дексаметазоном, ніж у групі монотерапії ондасетроном184, гранісетроном201 чи галоперидолом200. Коли дексаметазон у дозі 4 мг застосовували в комбінації з дроперидолом у дозі 0,625 мг, спостерігали збільшення частоти побічних ефектів191. Коли пропофол у дозі 0,5 мг/кг поєднували з дексаметазоном у дозі 8 мг, схема була вдвічі ефективніша порівняно з монотерпією пропофолом122. Аналогічно поєднання ТДС з іншими препаратами, такими як ондасетрон187 чи дексаметазон202, було значно ефективнішим порівняно з лікуванням одним препаратом. Також активно застосовують комбіновану терапію з ондасетроном. Коли ондасетрон поєднували з касопітантом117,118 чи ТДС187, комбінована терапія була ефективніша порівняно з монотерапією. В дослідженні з застосуванням ондасетрону з галоперидолом через 8 годин після операції було засвідчено, що комбінована терапія мала переваги над монотерапією203. Різниця в основному була в протинудотному ефекті, ніж у профілактиці блювання. Комбіноване лікування також не мало зв’язку зі збільшенням частоти розвитку таких побічних ефектів, як дистонія, акатизія чи збільшення інтервалу QT.

Контрольована пацієнтом анальгезія

Приблизно одна третина пацієнтів, які отримують опіати для контролю післяопераційного болю, матимуть нудоту і блювання204. Дроперидол ефективно зменшує ризик нудоти і блювання з КПНП приблизно 3 при застосуванні з морфіном у пристроях КПА204,205.

В інших дослідженнях вивчали ефект різних протинудотних засобів у лікуванні пов’язаних з КПА ПОНБ, і було засвідчено їх користь. Рамосетрон був ефективніший від ондасетрону в профілактиці блювання і полегшенні нудоти порівняно з КПА з фентанілом. Додавання комбінації метоклопраміду в дозі 50 мг і дименгідраміну в дозі 60 мг до КПА зменшувало частоту розвитку ПОНБ на фоні КПА206. ТДС з дексаметазоном у дозі 8 мг була ефективніша від рамосетрону в дозі 0,3 мг плюс дексаметазон у дозі 8 мг в пацієнтів, які отримували епідуральну КПА202. Ондасетрон у дозі 8 мг виявився ефективнішим від метоклопраміду в лікуванні зумовлених опіатами блювання і нудоти в цій популяції207.

Відсутність або мало доказів ефективності

Такі стратегії неефективні у профілактиці ПОНБ: терапія музикою208,209, інгаляції ізопропілового спирту210, інтраопераційна декомпресія шлунка41, інгібітор протонної помпи езомепразол211,212 і застосування пластиру з нікотином у дозі 7 мг в пацієнтів, які не курять215. Останній метод може, навпаки, збільшити частоту розвитку і важкість ПОНБ215,216. Немає достатньо доказів ефективності гіпнозу в профілактиці ПОНБ217. Канабіноїди (набілон, тетра-гідроканабінол), незважаючи на їх потенціал у лікуванні пов’язаних з хіміотерапією проблем, неефективні в профілактиці ПОНБ218,219. У двох метааналізах вивчали вплив інтраопераційного застосування інгаляції кисню в частоті розвитку ПОНБ64,22. Немає переконливих доказів того, що інгаляція кисню зменшує частоту ПОНБ. В двох РКД застосування фенотіазинів, а саме прометазину в дозі від 12,5 до 25 мг в/в на початку операції і прохлорперазину в дозі 5–10 мг в/в наприкінці операції, мало певну ефективність у профілактиці блювання221,222. Аналогічно є свідчення того, що фенілетиламін ефедрин у дозі 0,5 мг/кг в/м ефективний в профілактиці блювання при його застосуванні наприкінці операції223,224. Однак, в зв’язку з браком даних, доказова база не настільки сильна, як щодо інших препаратів з добре відомим протиблювальним ефектом; отже, необхідно виконати більше досліджень до того, як рекомендувати ці препарати в лікуванні.

Слід зазначити, що в інструкції для застосування препарату гідрохлориду прометазину є застереження FDA. Прометазин не можна застосовувати внутрішньоартеріально та підшкірно з зв’язку з ризиком важкого пошкодження тканин, включно з гангреною. Також є ризик того, що препарат може витікати з русла вени під час в/в введення і спричинити важкі пошкодження довколишніх тканин. При необхідності в/в введення препарат слід розводити в правильно поставленій системі для в/в введення і впевнитись у повільному введенні препарату. Найліпшим шляхом введення препарату є глибока в/м ін’єкція225.

Нефармакологічна профілактика

В метааналізі 40 досліджень на матеріалі 4858 пацієнтів226 було засвідчено, що стимуляція P6 з застосуванням 10 різних методик голкотерапії зменшує нудоту, блювання і потребу в невідкладному введенні протиблювальних препаратів порівняно з несправжньою стимуляцією (Докази категорії A1). Ефективність стимуляції P6 подібна за ефектом до профілактичного застосування протинудотних препаратів ондасетрону, дроперидолу, метоклопраміду, циклізину і прохлорперазину. В підгруповому аналізі не було виявлено різниці в ефективності в дорослих пацієнтів порівняно з дітьми чи в ефективності інвазивних порівняно з неінвазивними методиками для стимуляції P6. Час застосування черезшкірної точкової стимуляції не має впливу на частоту розвитку ПОНБ, і подібний ефект спостерігають при стимуляції до або після введення в наркоз227,228.

Нейромускулярна стимуляція серединним нервом також зменшує частоту розвитку ПОНБ в ранньому післяопераційному періоді, особливо при застосуванні тетанічної стимуляції229,230.

Інші методи і альтернативні терапії

Адекватне в/в наводнення є ефективною стратегією зниження базового ризику розвитку ПОНБ (Доказ категорії A2) 231,232. Однак не було виявлено різниці в ефективності між застосуванням кристалоїдних чи колоїдних розчинів при введенні однакових об’ємів під час операцій з мінімальним порушенням водного балансу233,234. Малі дози налоксону 0,25 мкг/кг/год полегшували нудоту і блювання, а також зменшували потребу в невідкладному введенні препаратів порівняно плацебо в дорослих пацієнтів23 і суттєво зменшували побічні ефекти опіоїдів, включно з нудотою в дітей і підлітків236. Менша швидкість введення 0,05, 0,1 і 0,2 мкг/кг/год також ефективна в зменшенні частоти розвитку нудоти і сонливості, зумовленої інфузією трамадолу, а найбільша швидкість 0,2 мкг/кг/год найефективніша в зменшенні частоти розвитку блювання237. Інший антагоніст опіатів — налмефін (вже недоступний на ринку США) зменшує частоту зумовленої опіатами нудоти, блювання і потреби в невідкладному введенні препаратів у пацієнтів з КПА238.

В перших метааналізах не було засвідчено ефективність імбиру в профілактиці ПОНБ (Докази категорії A1)48,239, в останньому метааналізі було з’ясовано, що фіксована доза щонайменше 1 г перорально за 1 годину до введення в наркоз ефективніша від плацебо (Доказ категорії A1)240. В недавньому дослідженні було продемонстровано, що ноніфрукт (Morinda Citrifolia Linn) у дозі 600 мг може бути ефективним у зменшенні частоти розвитку нудоти в ранньому післяопераційному періоді (Доказ категорії A3) 241.

Фінансова ефективність

Фінансова ефективність (Ф/Е) лікування є основним фактором у визначенні доцільності профілактики ПОНБ. Однак дослідження з оцінкою Ф/Е заходів з профілактики ПОНБ мають кілька недоліків; в них застосовують різні методологічні підходи і вони часто занадто малі для отримання надійних результатів, і багато з них не заплановані з такою метою. Експертна група рекомендує виконувати подальші дослідження Ф/Е відповідно до практичних рекомендацій242–244. Такі практичні рекомендації торкаються чисельника і знаменника в обчисленні Ф/Е. В ролі чисельника слід застосовувати використані ресурси, натомість у ролі знаменника повинне бути число, що відповідає наслідкам для системи охорони здоров’я. Готовність платити є рекомендованим виміром в аналізі фінансової виправданості. Ган (Gan et al.)245 з’ясував, що пацієнти готові заплатити приблизно $100 для профілактики ПОНБ, а Дієз (Diez)246 продемонстрував, що батьки готові заплатити $80 для профілактики ПОБ у своїх дітей. Зменшення базового ризику може бути фінансово ефективною стратегією. Наприклад, ефективнішим з фінансового погляду може бути застосування комбінації пропофолу/ізофлурану, для якої характерні найменші затрати на один епізод уникнення ПОНБ порівняно з комбінаціями пропофол/севофлуран або севофлуран/севофлуран247. Однак нині на ринку наявний генерик севофлурану, що дасть змогу зменшити затрати. Оцінка Ф/Е профілактики ПОНБ важча і залежить від застосованої моделі і вибору припущень. Вважають, що кожен епізод блювання відстрочує переведення з ПВА приблизно на 20 хвилин248. Однак в ретроспективному дослідженні в пацієнтів, які перенесли амбулаторні операції, Декстер і Тінкер (Dexter і Tinker)249 продемонстрували, що в разі повного уникнення ПОНБ в пацієнтів з цим ускладненням тривалість перебування в ПВА для всіх пацієнтів скоротилась би лише на <5%. Хілл (Hill et al.)14 з’ясував, що профілактика в пацієнтів високого ризику має більшу фінансову ефективність порівняно з плацебо в зв’язку з більшими затратами, пов’язаними з нудотою і блюванням. Додаткові затрати, пов’язані з ПОНБ в групі плацебо, приблизно в 100 разів більші порівняно з застосуванням профілактики протинудотним генериком, і затрати на лікування блювання в три рази більші, ніж витрати на лікування нудоти. Аналогічно в дослідженні з оцінкою застосування доласетрону, дроперидолу чи відсутністю профілактики в пацієнтів високого ризику було продемонстровано, що профілактика з допомогою одного з цих 2 протиблювальних препаратів фінансово ефективніша порівняно з відсутністю профілактики і подальшою невідкладною терапією250. Однак у дослідженні, метою якого не була оцінка Ф/Е, але вивчали фактори, що впливають на затрати, не спостерігали різниці в часі виписки, частоті неочікуваної госпіталізації чи часі повернення до нормальної життєдіяльності в групах профілактики і лікування в амбулаторних пацієнтів, за винятком пацієнтів найвищого ризику (жінки з анамнезом морської хвороби чи ПОНБ, в яких виконували операції з високою частотою розвитку блювання), в яких задоволення пацієнтів від профілактики було дуже високим251. Висловлюють припущення, що профілактика ПОНБ фінансово ефективніша при застосуванні старших і дешевших препаратів у тому разі, коли ризик блювання становить 10% або більше252. Ці дослідження були виконані до появи генериків ондасетрону. В іншій моделі лікування ПОНБ ондасетроном виявилось фінансово ефективнішим порівняно з профілактикою в пацієнтів з низьким (30%) і високим (60%) ризиком253. Це було наслідком високої успішності лікування ПОНБ навіть при застосуванні малих доз ондасетрону (1 мг). Якщо брати до уваги готовність платити $100 за випадок уникнення ускладнення, профілактика ПОНБ виявилась фінансово ефективною в групі пацієнтів з 40% ризиком розвитку ПОНБ. Менші затрати на закупку препаратів загалом зміцнюють роль профілактики ПОНБ в групах пацієнтів з малим ризиком розвитку ПОНБ. Рішення щодо застосування профілактики ПОНБ чи лікування пацієнтів з появою симптомів залежить не лише від ефективності препаратів, а ще й від базового ризику розвитку ПОНБ, побічних ефектів протиблювальних препаратів і затрат на їх закупівлю, що будуть різними в різних ситуаціях. Наприклад, анестезіологи будуть схилятись до застосування профілактики дешевими протиблювальними препаратами навіть при малому базовому ризику і, як наслідок, багато пацієнтів треба пролікувати для появи користі в одного пацієнта.

Практична рекомендація 4. Застосування профілактичного лікування комбінацією (>=2) заходів/багатопрофільної терапії в пацієнтів з високим ризиком розвитку ПОНБ

Нова інформація. З’явилися повідомлення про нові протиблювальні схеми. Ними є мідазолам і дексаметазон177,180, дексаметазон у дозі 8 мг в/в при ввідному наркозі плюс ондасетрон у дозі 4 мг в/в наприкінці операції плюс ондасетрон у дозі 8 мг перорально після операції254 і галоперидол у дозі 2,5 мг плюс дексаметазон у дозі 5 мг в/в після введення в наркоз200. Серед антагоністів рецепторів NK1 апрепітант (40 мг) у комбінації з дексаметазоном у дозі 10 мг виявився ліпшим від ондасетрону в дозі 4 мг і дексаметазону в дозі 10 мг в профілактиці блювання в нейрохірургічних пацієнтів через 48 годин після операції114. Комбінація касопітану і ондасетрону виявилась ефективнішою порівняно з монотерапією ондасетроном117,118. (Додаткова інформація про дослідження наведена в розділі про НБПВЛ. Рекомендовані комбіновані схеми наведені в таблиці 4. Алгоритм лікування наведений на рисунку 4).

ОБГОВОРЕННЯ

Пацієнти з високим ризиком розвитку ПОНБ повинні отримувати профілактику комбінованими схемами або багатопрофільними заходами, що включають 2 або більше підходів (таблиця 4). При розмірковуванні над анестезією ліпше застосувати регіональну анестезію або ТВВА з пропофолом у пацієнтів з високим ризиком розвитку ПОНБ. При застосуванні загальної анестезії слід по можливості зменшити базові фактори ризику. Нефармакологічні методи лікування можна застосувати як доповнення до фармакологічних препаратів. Протиблювальні препарати, які рекомендують застосовувати з метою профілактики в дорослих і дітей, наведені в таблиці 3 і таблиці 5. В комбінованих схемах слід застосовувати препарати різних класів з метою оптимізації їх ефектів. В профілактиці ПОНБ ефективність дексаметазону в дозі 4 мг в/в, ондасетрону в дозі 4 мг в/в і дроперидолу в дозі 1,25 мг в/в практично не відрізняється47. В систематичних оглядах з застосуванням певних лікувальних схем було продемонстровано, що комбінація антагоністів рецепторів 5-HT3 з дексаметазоном чи дроперидолом ефективніша від монотерапії будь-яким з цих препаратів255,188,189,256. Аналогічно дроперидол в поєднанні з дексаметазоном ефективніший від кожного з цих препаратів окремо47. При порівнянні різних комбінацій не було виявлено різниці між антагоністами рецепторів 5-HT3 плюс дроперидол, антагоністами рецепторів 5-HT3 плюс дексаметазон і дроперидол плюс дексаметазон47,257. Комбіновані схеми з метоклопрамідом не мають більшої ефективності в зниженні частоти розвитку ПОНБ порівняно з монотерапією258–260. Багатопрофільний підхід до профілактики ПОНБ полягає в поєднанні нефармакологічних і фармакологічних підходів, а також заходів зі зниження базового ризику261,262. Хабіб і співавт. (Habib et al.)263 вивчили багатопрофільний підхід до зменшення частоти розвитку ПОНБ, що полягав у передопераційному введенні анксіолітика (мідазолам), профілактичному введенні протиблювального препарату (дроперидол при ввідному наркозі і ондасетрон наприкінці операції), ТВВА з пропофолом, і місцевої інфільтраційної анестезії і кеторолаку. Не застосовували закис азоту. В пацієнтів, в яких застосовували багатопрофільний підхід, частота повної відповіді на лікування становила 80% порівняно з частотою відповіді від 43 до 63% серед пацієнтів, які отримували лише інгаляційний препарат або ТВВА.

Практична рекомендація 5. Застосування профілактичної протиблювальної терапії в дітей з підвищеним ризиком розвитку ПОБ; як і в дорослих, найефективніша комбінована терапія

Нова інформація. Результати більшості відповідно спланованих досліджень свідчать на підтримку застосування комбінацій протиблювальних препаратів у дітей з підвищеним ризиком розвитку ПОБ, і великий обсяг даних свідчить про те, що профілактичне застосування комбінації антагоністів рецепторів 5-HT3 і стероїдних гормонів слід застосовувати в більшості педіатричних пацієнтів з високим ризиком розвитку ПОБ при умові відсутності протипоказань. З’явилися нові дані про фармакокінетичні властивості ондасетрону в дітей віком <2 років. Доласетрон недоступний на ринку США в зв’язку з ризиком розвитку серцевої аритмії. Також є застереження щодо застосування стероїдних гормонів у дітей з ризиком розвитку синдрому лізису пухлин і застосування антагоністів 5-HT3 в дітей з синдромом збільшеного інтервалу QT. Профілактичні дози протиблювальних препаратів, які рекомендують застосовувати в дітей з ризиком розвитку ПОБ, наведено в таблиці 5. Рекомендовані схеми комбінованого лікування наведено в таблиці 4.

Таблиця 4. Фармакологічні лікувальні схеми в дорослих і дітей

Дорослі
Дроперидол + дексаметазон47 (A1)
Антагоністи рецепторів 5-HT3 + дексаметазон47,120,189,192,32747,120,189,192,327(A1)
Антагоністи рецепторів 5-HT3 + дроперидол47,140,188,257 (A1)
Антагоністи рецепторів 5-HT3 + дексаметазон + дроперидол (A2)
Ондасетрон + касопітант118 117117,118 або тричі на день187 (A1)
Комбінації в дітей
Ондасетрон, 0.05 мг/кг, + дексаметазон, 0,015 мг/кг328,329 (A1)
Ондасетрон, 0.1 мг/кг, + дроперидол, 0,015 мг/кг330 (A1)
Тропісетрон, 0.1 мг/кг, + дексаметазон, 0,5 мг/кг331(A1)

Діапазони доз в дітей наведені в таблиці 5.

Таблиця 5. Дози протиблювальних препаратів у профілактиці ПОБ в дітей

Препарат Доза Доказ
Дексаметазон від 150 мкг/кг до 5 мг A1332
Дименгідринат від 0,5 мг/кг до 25 мг A1154
Доласетрон від 350 мкг/кг до 12,5 мг A2333
Дроперидол від 10–15 мкг/кг до 1,25 мг A1140
Гранісетрон від 40 мкг/кг до 0,6 мг A2334
Ондасетронb від 50–100 мкг/кг до 4 мг A1335
Тропісетрон від 0,1 мг/кг до 2 мг A197
Ці рекомендації основані на доказах, і не всі препарати мають показання FDA для застосування при ПОНБ. Препарати наведені в алфавітному порядку.
aДив. Застереження FDA в інструкції з застосування препарату. Рекомендовані дози від 10 до 15 мкг/кг.
bЗатверджені до застосування при ПОБ в педіатрії в дітей віком 1 місяць і старших.

ОБГОВОРЕННЯ

В дітей частота розвитку ПОБ може бути вдвічі вищою від частоти в дорослих, що свідчить про більшу потребу в профілактиці ПОБ в цій популяції264. Діти з середнім або високим ризиком розвитку ПОБ повинні отримувати комбіновану терапію принаймні двома профілактичними препаратами з різних класів (таблиця 5). Нині є багато досліджень, результати яких підтвердили ефективність антагоністів 5 HT3 як профілактичних протиблювальних препаратів у популяції педіатричних пацієнтів, включно з дослідженнями, в яких застосовували таблетки ондасетрону265,266. Однак, на відміну від результатів у дослідженнях серед дорослих пацієнтів, ефективність ондасетрону в запобіганні блюванню після краніотомії не засвідчена в дітей, ймовірно, в зв’язку з малим розміром вибірки, навіть після згрупування даних з двох досліджень на матеріалі педіатричної популяції пацієнтів267,268. Докази на підтримку профілактичного застосування ондасетрону в зменшенні частоти розвитку ПОБ були розширені на дітей віком від 1 до 24 місяців269. Нові дані щодо фармакокінетики ондасетрону в дітей віком від 1 до 48 місяців засвідчили, що кліренс зменшувався на 76, 53 і 31% відповідно в 1-, 3-, і 6-місячних дітей270. Симуляції засвідчують, що доза 0,1 мг/кг в дітей віком до 6 місяців дає змогу досягти рівня, що аналогічний дозі 0,15 мг/кг в більш старших дітей. Це зумовлено незрілістю ферментів цитохрому P450, особливо CYP3A4, що зростає з 30% у віці 1 місяць до показника дорослого віку в віці 6–12 місяців, і CYP1A2, рівень якого досягає 35% дорослого показника в віці 1 року. Автори зробили висновок, що за дітьми віком до 4 місяців слід ретельніше спостерігати після застосування ондасетрону, однак не сформулювали рекомендацій щодо тривалості або типу моніторингу270.

Ондасетрон та інші антагоністи 5-HT3

Нині є багато якісних доказів, згідно з якими антагоністи 5-HT3 і дексаметазон найефективніші протиблювальні препарати для профілактики розвитку ПОБ в педіатрії. В дослідженні Болтона (Bolton et al.)271 на матеріалі 557 дітей після тонзилектомії/аденоїдектомії було з’ясовано, що ондасетрон ефективніший від метоклопраміду в запобіганні розвитку ПОБ. Систематичний огляд в дітей після тонзилектомії також продемонстрував, що антагоністи 5-HT3 і дексаметазон є найефективнішими профілактичними протиблювальними препаратами, натомість не отримано достатньо доказів ефективності дименгідринату, дроперидолу чи перфеназину (таблиця 1)73. В недавньому кількісному систематичному огляді на матеріалі дітей після різних хірургічних операцій Шнабель і співавт. (Schnabel et al.)162 зробили висновок, що перфеназин є ефективним протиблювальним препаратом порівняно з плацебо, однак антагоністи 5-HT3 (ондасетрон або гранісетрон) були більш ефективними. У метааналізі монотерапії 6 різними препаратами і 5 комбінаціями протиблювальних препаратів у дітей Енгелман і співавт. (Engelman et al.)272 зазначили, що згідно з найпесимістичнішими очікуваннями, профілактичне застосування монотерапії антагоністом рецептора 5-HT3 або дексаметазону приводить до ЗВР від 50 до 60%, а очікуване ЗВР комбінованих схем становить 80%. В цьому дослідженні зменшення ризику при застосуванні дроперидолу становить 40%.

Дексаметазон

Залежність ефекту від дози дексаметазону нез’ясована. В більшості досліджень застосовували дозу 0,5 мг/кг73. Кім і співавт. (Кim et al.)195 не виявили різниці в частоті розвитку ПОБ чи вторинних результатів при застосуванні 0,0625, 0,125, 0,25, 0,5 чи 1 мг/кг (максимальна доза 24 мг) під час операцій адено- і тонзилектомії. Отже, вони зробили висновок, що нема виправдання для застосування доз, більших за 0,0625 мг/кг. Однак в іншому дослідженні на матеріалі аналогічної популяції пацієнтів було продемонстровано залежне від дози зменшення частоти розвитку ПОБ з найбільшим ефектом у дітей, які отримували дозу 0,5 мг/кг273. Стьюард (Steward et al.)274 в оновленому Кокренівському огляді застосування стероїдних гормонів у пацієнтів після тонзилектомії зазначив, що “проблема відповідного дозування залишається невирішеною, і для формулювання кінцевих рекомендацій необхідно дочекатись результатів рандомізованих досліджень за методикою доза-контроль”. Немає нових даних для формулювання рекомендацій щодо часу введення цих препаратів. Немає різниці в частоті розвитку ПОБ в дітей, які отримували тропісетрон відразу після ввідного наркозу або наприкінці операції під час короткотривалої операції тонзилектомії275. Також немає достатньо опублікованих даних на матеріалі педіатричної популяції для формулювання рекомендацій щодо застосування палоносетрону або антагоністів NK-1 в профілактиці ПОБ в педіатрії. В РКД без групи плацебо не було виявлено різниці в частоті розвитку ПОБ через 48 годин після операції в дітей при застосуванні 0,5, 1,0 або 1,5 мг/кг палоносетрону276. На основі цих даних ми рекомендуємо застосовувати профілактичну комбінацію дексаметазона та ондасетрону в більшості педіатричних пацієнтів з високим ризиком розвитку ПОБ при умові відсутності протипоказань. Це збігається з рекомендаціями Асоціації педіатричних анестезіологів Великобританії та Ірландії277.

ПОБІЧНІ ЕФЕКТИ ПРЕПАРАТІВ

Ондасетрон

Були повідомлення про розвиток серцево-судинних ускладнень після застосування ондасетрону. В 11-річної дитини після видалення кісти щитоподібно-язикової протоки розвинулася шлуночкова тахікардія після застосування ондасетрону і дименгідринату278. В подальших дослідженнях було продемонстровано, що в пацієнтки був недіагностований синдром подовженого інтервалу QT. Є повідомлення про смерть від шлуночкової тахікардії в пацієнтів, що отримували ондасетрон у відділеннях невідкладної терапії279 і друге повідомлення про розвиток важкої брадикардії під час розкриття і дренування абсцесу280. Вплив дроперидолу та ондасетрону на реполяризацію міокарда добре вивчений при їх застосуванні в монотерапії чи в комбінації в дітей281. Спостерігали клінічно незначні зміни при збільшенні інтервалу QT на 10–17 мілісекунд та інтервалу Tp-e на 0–7 мілісекунд без жодної різниці в обох групах. Ці дані свідчать, що клініцистам треба пам’ятати про ці ризики, особливо в дітей з синдромом подовженого інтервалу QT.

Стероїдні гормони

Синдром лізису пухлини розвивається в дітей з лейкемією, які отримували дексаметазон під час операції282,283. В одного пацієнта з недіагностованою гострою лімфобластною лейкемією розвинулась гіперкаліємія і смертельна зупинка серця під час операції тонзилектомії282. Дослідження з застосуванням стероїдних гормонів у дітей після тонзилектомії було припинено передчасно в зв’язку зі збільшеним ризиком кровотечі у пацієнтів, які отримували дексаметазон273. Було багато дискусій про цей неочікуваний результат, оскільки він був вторинним результатом і його частоту не коригували щодо інших факторів ризику284. Статистична вага збільшеної частоти кровотеч була втрачена після вилучення з аналізу випадків первинної кровотечі, пов’язаних в основному з хірургічною технікою. В інших дослідженнях, включно з метааналізом і ретроспективними оглядами, не вдалося засвідчити збільшену частоту післяопераційної кровотечі між групами пацієнтів, які отримували дексаметазон, і контрольною групою в метааналізі та ретроспективних оглядах285–287. Незважаючи на можливу відсутність збільшення ризику кровотечі, спостерігали збільшену частоту повторних операцій з приводу кровотеч у систематичному огляді даних на матеріалі дітей, які отримували стероїдні гормони під час адено- і тонзилектомії288. В оновленому Кокренівському огляді Стьюард (Steward et al.)274 зазначено, що “будь-яке твердження про збільшення ризику кровотечі при застосуванні однієї дози дексаметазону необхідно підкріпити результатами досліджень”. В останніх клінічних рекомендаціях Американської академії отоларингології, хірургії голови і шиї продовжують формулювати чіткі рекомендації щодо застосування однієї дози дексаметазону в дітей, яким виконували тонзилектомію289. Ця рекомендація була основана на припущенні верховенства користі над ризиками, включно зі зменшенням болю в горлі, ПОБ і ранішого відновлення перорального прийому їжі289.

Нефармакологічне лікування

В двох метааналізах було продемонстровано, що голкотерапія і точкова стимуляція (акустимуляція) ефективні в зменшенні частоти розвитку ПОБ в дітей290,291. Сукупні дані 12 досліджень засвідчили, що всі методики зменшують ризик блювання (зменшення ризику 0,69, 95% ДІ 0,59–0,8). Не спостерігали різниці між точковою стимуляцією і медикаментозною терапією в зниженні частоти розвитку ПОБ. Однак терапевтичні сеанси через навушники під час тонзилектомії/аденоїдектомії були неефективні292.

Практична рекомендація 6. Застосування протиблювального лікування в пацієнтів з ПОНБ, які не отримували профілактики або в яких профілактика не мала ефекту

Лікувальний алгоритм у дорослих пацієнтів наведено на рисунку 4. Нова інформація. Обговорено результати додаткових досліджень з застосуванням ізопропілового спирту в лікуванні розвиненої ПОНБ. Дані свідчать про безперспективність повторного протиблювального застосування препарату через 6 годин після першого.

ОБГОВОРЕННЯ

Коли нудота і блювання розвиваються після операції, для їх лікування слід застосовувати протиблювальний препарат з іншого фармакологічного класу, ніж введений профілактичний препарат, натомість у разі відсутності профілактичного введення рекомендуємо застосувати малі дози антагоністів 5-HT3190,293. Антагоністи 5-HT3 є єдиними препаратами, які було адекватно вивчено в лікуванні ПОНБ, що розвинулись190,294. Дози антагоністів 5-HT3 в лікуванні ускладнення більші, ніж доза для профілактики: ондасетрон 1,0 мг; гранісетрон 0,1 мг; тропісетрон 0,5 мг (КПНП = 4–5)54,190. Всі антагоністи 5-HT3, за винятком палоносетрону (застосування якого не вивчали в лікуванні ПОНБ), мають однаковий протиблювальний ефект у лікуванні ПОНБ, що розвинулися190. Альтернативними підходами до лікування ПОНБ є застосування дексаметазону в дозі від 2 до 4 мг в/в, дроперидолу в дозі 0,625 мг в/в або прометазину від 6,25 до 12,5 мг в/в293,295,297. Пропофол у дозі 20 мг при потребі можна застосовувати в невідкладному лікуванні в пацієнтів у ПВА, і він за ефективністю не відрізняється від ондасетрону165,169,298. Однак протиблювальний ефект при застосуванні малих доз пропофолу, ймовірно, короткий165,298. Незважаючи на неефективність інгаляції ізопропілового спирту в профілактиці ПОНБ210, ароматерапія з допомогою ізопропілового спирту ефективна в досягненні швидкого полегшення вираженості нудоти порівняно з прометазином чи ондасетроном при застосуванні в лікуванні ПОНБ (Докази категорії A2)299–301. Однак, оскільки ці дослідження мали свої недоліки, невідомо, чи цей метод ефективний для повного контролю ПОНБ. Необхідні ліпше сплановані дослідження з застосуванням ізопропілового спирту в лікуванні ПОНБ. Повторне введення препарату, який застосували з метою профілактики ПОНБ, в межах перших 6 годин після першої дози не має жодної додаткової користі302. Протягом перших 4 годин після операції в пацієнтів, що отримали профілактику ПОНБ ондасетроном у дозі 4 мг без ефекту, повторне введення ондасетрону в дозі 4 мг або гранісетрону в дозі від 0,1 до 1 мг не мало жодної користі302,303. Якщо минало >6 годин, можна досягти певного ефекту при введенні другої дози антагоніста 5-HT3 чи бутирфенону (дроперидолу чи галоперидолу), однак це не вдалося засвідчити в клінічних дослідженнях, і такий підхід слід застосовувати лише в разі використання трикомпонентної профілактичної схеми і якщо немає інших альтернативних препаратів, які не застосовували в профілактиці. Не рекомендують повторно вводити препарати з тривалішою дією, наприклад, дексаметазон, ТДС, апрепітант і палоносетрон. Спроби невідкладного лікування слід починати тоді, коли пацієнт скаржиться на ПОНБ і водночас слід виключити інші провокуючі фактори чи механічні причини розвитку нудоти і/або блювання. Іншими факторами можуть бути КПА з опіатами, стікання крові в горло або непрохідність. Немає результатів великих досліджень для формулювання рекомендацій щодо невідкладного застосування протиблювальних препаратів у дітей, у яких профілактичне введення протиблювальних ліків було неефективне.

Нудота і блювання після виписки

Приблизно від третини до половини пацієнтів, яким виконують амбулаторні операції, скаржаться на НБПВЛ304. Такі пацієнти часто не мають доступу до лікування НБПВЛ. В систематичному огляді всіх досліджень НБПВЛ після амбулаторних операцій було з’ясовано, що на момент виписки 17% пацієнтів мали нудоту (діапазон 0–55%) і 8% мали блювання (діапазон 0–16%)305. Оскільки амбулаторні операції становлять 60% всіх хірургічних операцій в США, багато досліджень вивчали методи профілактики НБПВЛ83,84,103. Як засвідчують результати цих досліджень, НБПВЛ все ще залишається суттєвою проблемою. Нові дослідження в цій сфері зосереджені на поєднанні в/в і перорального застосування різних препаратів, їх введенні в різні часові періоди з метою оцінки впливу на зменшення частоти розвитку НБПВЛ. Результати засвідчують, що в/в і пероральне застосування протиблювальних препаратів у різні часові періоди зменшує частоту НБПВЛ. Зокрема, в одному дослідженні було продемонстровано, що дексаметазон у дозі 8 мг в/в під час ввідного наркозу плюс ондасетрон у дозі 4 мг в/в наприкінці операції плюс ондасетрон 8 мг перорально після операції має більший вплив на зменшення частоти НБПВЛ порівняно з ондасетроном у дозі 4 мг в/в наприкінці операції254. В інших дослідженнях вивчали різні комбінації в лікуванні НБПВЛ. Комбінація галоперидолу в дозі 2,5 мг плюс дексаметазон у дозі 5 мг в/в після індукційного наркозу була ефективніша порівняно з монотерапією дроперидолом у дозі 1,25 мг, галоперидолом у дозі 2 мг чи дексаметазоном у дозі 5 мг, всі з яких були ефективніші від плацебо200. Апрепітант у дозі 40 мг, 120 мг і ондасетрон у дозі 4 мг однаково зменшують частоту розвитку ПОНБ протягом 0–24-годинного періоду після операції, однак через 24–48 годин після операції апрепітант у дозі 40 мг і 120 мг мали однаковий ефект, який перевищував ефект ондасетрону в дозі 4 мг113. В інших дослідженнях НБПВЛ застосування комбінації касопітанту плюс ондасетрон було ефективнішим порівняно з монотерапією ондасетроном118, і ондасетрон у дозі 4 мг в/в за ефективністю не відрізнявся від гранісетрону в дозі 1 мг перорально92. Введення профілактичного протиблювального препарату може бути показане в пацієнтів з високим ризиком розвитку НБПВЛ, однак багато з доступних на ринку протиблювальних препаратів мають короткий період піввиведення і можуть не підходити для цієї мети. Метааналіз ролі профілактичного лікування НБПВЛ після амбулаторних операцій продемонстрував, що показник КПНП становив приблизно 5 при застосуванні комбінованого лікування на противагу КПНП приблизно 12–13 для монотерапії ондасетроном у дозі 4 мг або дексаметазоном у дозі 4–10 мг304. Дроперидол був неефективний в профілактиці НБПВЛ в дозі <1 мг, і є мало доказів для оцінки ефективності дроперидолу в дозі >1 мг. В систематичному огляді 58 статей було продемонстровано, що застосування пропофолу на противагу інгаляційним анестетикам також зменшувало частоту розвитку НБПВЛ (P<0,05)167. Результати невеликих РКД засвідчили ефективність у профілактиці НБПВЛ таблеток ондасетрону з розпадом у роті, точкової стимуляції P6 і трансдермального скополаміну157,306,307.

Практична рекомендація 7. Запровадження профілактики і лікування ПОНБ в клінічну практику

Нова інформація. В цьому новому розділі наголошено на запровадженні стратегій профілактики і лікування ПОНБ в клінічній практиці. Слід запровадити заходи з метою контролю застосування алгоритмів у стандартному лікуванні ПОНБ в клініці, ці підходи приводять до поліпшення лікування ПОНБ.

Клінічні протоколи ПОНБ і алгоритми запровадження підходів до ПОНБ

Рекомендації щодо введення протиблювальних препаратів традиційно враховують “дійсну оцінку індивідуального ризику розвитку ПОБ або ПОНБ2”. Мало того, при розробці стратегій лікування в кожного пацієнта вибір має враховувати бажання пацієнта, фінансову ефективність, рівень ризик у ПОНБ і супутніх захворювань (наприклад, уникнення збільшення інтервалу QT в пацієнтів з синдромом подовженого інтервалу QT і застосування ТДС в пацієнтів з закритою глаукомою)2. Такі рекомендації мають на меті зменшення базового ризику розвитку ПОНБ в пацієнтів “високого ризику” при введенні протиблювальних препаратів і застосуванні інших заходів, тобто в пацієнтів, які потребують профілактики блювання. Це може дати змогу зекономити кошти і запобігти фармакологічним втручанням у пацієнтів, які не матимуть блювання в будь-якому разі. Припускаючи, що кожне протиблювальне втручання асоційоване з певним ЗВР, визначеним у клінічних дослідженнях і метааналізах, це ЗВР можна перевести в абсолютне зниження ризику (АЗР), яке залежить в основному від контрольної частоти подій (КЧП) в конкретній популяції пацієнтів. Якщо КЧП висока (наприклад, 60%), то протиблювальний препарат із ЗВР на рівні 30% дає змогу зменшити частоту в цій популяції до 42% (АЗР = 18). Це означає, що приблизно 6 пацієнтів (1/0,18) треба пролікувати протиблювальним препаратом, щоб повністю позбавити одного пацієнта ПОНБ. Якщо в разі застосування цього ж протиблювального препарату з подібною ефективністю показник КЧП становить 10%, показник АЗР дорівнюватиме 3%, і приблизно 33 пацієнтів треба пролікувати (33 = 1/0,03) для того, щоб отримати користь від застосування протиблювального препарату в цій популяції (= КПНП)308. Дійсність таких припущень у клінічній ситуації базується на: (1) здатності правильно класифікувати ризик ПОНБ; (2) вартості закупки протиблювального препарату; (3) здатності протиблювального препарату зумовлювати побічні ефекти і (4) клінічній цінності й дотриманні практичних рекомендацій залежно від їх структури (наприклад, загальна багатопрофільна профілактика на противагу різним адаптованим до ризику стратегіям або комбінації цих підходів).

Класифікація ризику ПОНБ з допомогою моделей ризику

Клінічні моделі ризику зробили значний внесок в усунення припустимих факторів ризику, тому для пацієнтів доступні більш обґрунтовані інструменти9,10,48. Однак важливо зазначити, що “жодна з моделей ризику не дає змогу точно передбачити ймовірність розвитку ПОНБ в конкретного пацієнта”, натомість вони дають нам змогу “оцінити ризик розвитку в певних групах пацієнтів”2,309. Мало того, проблеми можуть виникнути в проспективному визначенні того, що вважати “лікуванням опіатами”, “морською хворобою”, “курінням” або навіть “анамнезом ПОНБ” (наприклад, в пацієнта розвинулась ПОНБ після трьох попередніх анестетиків). Однак у популяціях пацієнтів в епідеміологічних дослідженнях було засвідчено, що: (a) розподіл пацієнтів у групи ризику був успішний45 і (b) адаптований до ризику протокол ПОНБ ефективно зменшує частоту розвитку ПОНБ у лікувальному закладі46 (B2).

ВАРТІСТЬ ЗАКУПІВЛІ ПРОТИБЛЮВАЛЬНИХ ПРЕПАРАТІВ

Вартість певних протиблювальних препаратів суттєво зменшилась протягом останніх років завдяки появі генеричних препаратів, і ціна значно відрізняється в різних країнах і для різних установ. Опубліковані аналізи засвідчують, що “профілактика ПОНБ фінансово ефективна при застосуванні старших недорогих препаратів, коли ризик блювання в пацієнтів становить 10% або більше”252. Менші затрати на закупівлю препаратів також можуть “свідчити на користь профілактики ПОНБ в групах пацієнтів з меншим ризиком розвитку ПОНБ”2. Нові препарати, що з’явились на фармацевтичному ринку, переважно значно дорожчі, однак старші молекули самі по собі не можуть бути перешкодою для вільного застосування протиблювальних препаратів.

Можливість побічних ефектів

Безпека протиблювальних препаратів добре засвідчена на значному матеріалі клінічних даних і їх підтвердженні в достовірних метааналізах310. Обмежені побічні ефекти асоційовані з застосуванням мінімально ефективних доз більшості рекомендованих протиблювальних препаратів.

Клінічна цінність і дотримання практичних рекомендацій

Адаптований до ризику протокол ПОНБ ефективно зменшує частоту розвитку ПОНБ в медичній установі46 (B2). Однак слід враховувати, що результати такого протоколу були отримані в клінічному дослідженні, в якому добре дотримувались запропонованого алгоритму, на відміну від клінічного застосування в умовах активної медичної практики.

Клінічна ефективність протоколів ПОНБ

Як і в ситуаціях з іншими фармакологічними профілактичними заходами, ефективність може відрізнятись від оцінки ефективності. Остання може частково залежати від поганого дотримання існуючих протоколів. Це, очевидно, справджується в ситуації з ПОНБ, де незалежно від величезної кількості даних наукових досліджень обсерваційні дослідження засвідчують незадовільне запровадження в практику існуючих протоколів профілактики ПОНБ (навіть якщо вони доступні в лікарняній мережі в форматі буклета) (B2). Цей феномен було виявлено в дорослих пацієнтів311 і педіатричних пацієнтів312. Отже, певні дослідження вказують на потребу запровадження електронних нагадувань для поліпшення дотримання стандартних процедур313,314. Переконання, що погана освіта є корінною причиною утримання від застосування відповідної протиблювальної профілактики, не має підстав, оскільки проблема залишається навіть після активних освітніх заходів315. В одному дослідженні навіть після навчання і постійного моніторингу лише 47 і 37% пацієнтів з помірним (2 фактори ризику) або високим (3 фактори ризику) ризиком отримували заплановане профілактичне лікування з застосуванням дуже простого алгоритму, згідно з яким треба було вводити 1 протиблювальний препарат на кожен фактор ризику, виявлений при передопераційному обстеженні315. Натомість практично всі пацієнти отримували профілактику одним протиблювальним препаратом, що було фактично стандартом в установі, де виконували це дослідження315. Твердження, що лікування ПОНБ після появи симптомів є однаково ефективним і відповідним, що й профілактика, суперечить результатам недавнього дослідження, згідно з яким на симптоми ПОНБ, а особливо нудоту, часто не звертають увагу в умовах активної медичної практики. Це обсерваційне дослідження засвідчило, що 42 і 29% епізодів ПОНБ були виявлені звичайним персоналом у ПВА і в палаті відділення316.

Рекомендація 8. Застосування загальної багатопрофільної профілактики з метою полегшення запровадження підходів до ПОНБ

Нова інформація. Це новий розділ, в якому рекомендують багатопрофільний підхід до профілактики з метою активізації запровадження ПОНБ (таблиці 6 і 7). З огляду на погане дотримання рекомендацій з адаптованим до ризику підходом і відсутністю загальних профілактичних заходів можливим варіантом для прискорення клінічного запровадження може бути багатопрофільна стратегія профілактики (скоригована додатковими показниками у пацієнтів високого ризику). Це особливо стосується пацієнтів високого ризику, в яких остання процедура може подолати проблеми, пов’язані з багатопрофільною профілактикою (таблиці 6 і 7). В одному дослідженні, незважаючи на інтенсивні освітні заходи, що привели до зменшення кількості випадків ПОНБ, було несподіванкою помітити, що не було різниці в частоті застосування протиблювальної профілактики в групах пацієнтів “до” і “після” (31,4% до 36,8%)317. Єдина відмінність полягала в частоті застосування протиблювальної профілактики в групі високого ризику (з показником за спрощеною шкалою Апфеля >2), яка досягла статистичної достовірності (36,4% до 52,8%). Це підкреслює очевидну дуже малу ступінь дотримання внутрішніх розпоряджень щодо встановленої ПОНБ.

Таблиця 6. Адаптовані до ризику алгоритми профілактики ПОНБ (без профілактики в пацієнтів низького ризику)

Орієнтовний ризик розвитку ПОНБ, наприклад, згідно зі шкалою ризику
Низький Середній Високий
Втручання в профілактиці Відсутність профілактики (“вичікувальна тактика”) Препарат A + препарат B або ТВВА Препарат A + препарат B + ТВВА
Прийняття рішення в кожному випадку індивідуально: подальші втручання
Втручання в лікуванні 1. Препарат B
2. Препарат C (в разі неефективності лікування на етапі 1) (наприклад, препарат B)
1. Препарат C
2. Препарат D (в разі неефективності лікування на етапі 1) (наприклад, препарат C
1. Препарат C
2. Препарат D (в разі неефективності лікування на етапі 1) (наприклад, препарат C)
Приклад втручання: Препарат A — Дексаметазон 4 мг в дорослих/0,15 мг/кг маси тіла в дітей; Препарат B — Ондасетрон 4 мг в дорослих/0,1 мг/кг маси тіла в дітей; Препарат C — Дроперидол 1 мг в дорослих/10 до 15 мкг/кг маси тіла в дітей; Препарат D — Дименгідринат 1 мг/кг маси тіла в дорослих/0,5 до 1,0 мг/кг маси тіла в дітей. Ці приклади демонструють, як цей алгоритм можна застосувати на практиці, однак це може не бути найліпшим підходом. Підхід може залежати від обставин (діти, дорослі або інші фактори). В разі неефективності лікування слід вчасно оцінити ситуацію і застосувати інший протиблювальний підхід. Багатопрофільний підхід до лікування може збільшити ймовірність досягнення ефекту.
ТВВА — тотальна внутрішньовенна анестезія, тобто ввідний і підтримуючий наркоз з пропофолом, без закису азоту.

Таблиця 7. Алгоритм профілактики ПОНБ в усіх пацієнтів включно з пацієнтами низького ризику плюс додаткові втручання в пацієнтів високого ризику

Орієнтовний ризик розвитку ПОНБ, наприклад, згідно зі шкалою ризику
Низький Середній Високий
Втручання в профілактиці Препарат A + (Препарат B або ТВВА) Препарат A + (Препарат B або ТВВА) Препарат A + препарат B + ТВВА
Прийняття рішення в кожному випадку індивідуально: подальші втручання
Втручання в лікуванні 1. Препарат C
2. Препарат D (в разі неефективності лікування на етапі 1) (наприклад, препарат C)
1. Препарат C
2. Препарат D (в разі неефективності лікування на етапі 1) (наприклад, препарат C)
1. Препарат C
2. Препарат D (в разі неефективності лікування на етапі 1) (наприклад, препарат C)
Приклади втручань: Препарат A — Дексаметазон 4 мг в дорослих/0,15 мг/кг маси тіла в дітей; Препарат B — Ондасетрон 4 мг в дорослих/0,1 мг/кг маси тіла в дітей; Препарат C — Дроперидол 1 мг в дорослих/10 до 15 мкг/кг маси тіла в дітей; Препарат D — Дименгідринат 1 мг/кг маси тіла в дорослих/0,5 до 1,0 мг/кг маси тіла в дітей. Ці приклади демонструють, як цей алгоритм можна застосувати на практиці, однак це може не бути найліпшим підходом. Підхід може залежати від обставин (діти, дорослі або інші фактори). В разі неефективності лікування слід вчасно оцінити ситуацію і застосувати інший протиблювальний підхід. Багатопрофільний підхід до лікування може збільшити ймовірність досягнення ефекту.
ТВВА — тотальна внутрішньовенна анестезія, тобто ввідний і підтримуючий наркоз з пропофолом, без закису азоту.

В іншому повідомленні було зазначено, що лише 37% пацієнтів з середнім і високим ризиком отримують певну профілактику, що призводить до неоптимальної профілактики ПОНБ в пацієнтів з середнім і високим ризиком318. Внаслідок цього в протоколи швидкої реабілітації (fast-track) часто включають багатопрофільні стратегії профілактики ПОНБ319,320. Загальні багатопрофільні стратегії цілком можуть бути стартовою точкою для активізації клінічного запровадження ліпшого захисту пацієнтів від ПОНБ321. Такі підходи можуть бути ефективнішими від строгих, адаптованих до ризику підходів, згідно з якими профілактика не потрібна в пацієнтів з низьким ризиком. Отже, метою є перетворення багатопрофільної протиблювальної профілактики в невід’ємну частину анестезії322.

План наукових досліджень ПОНБ

Проблема ПОНБ добре вивчена, і доступна відмінна доказова база для формування клінічної практики. Ймовірно, найбільшою проблемою є те, що багатьом анестезіологам не вдається використати ці знання для зміни клінічної практики315,323. Однією з перешкод на шляху широкого застосування попередніх рекомендацій може бути відсутність впевненості у клінічному значенні ПОНБ і/або нез’ясовані аспекти співвідношення користі і ризику профілактики чи лікування ПОНБ. Одним з методів розв’язання останньої проблеми є отримання точних даних про частоту розвитку ПОНБ і клінічних та психологічних наслідків нудоти і блювання. Частота розвитку побічних ефектів протиблювальних препаратів, таких як біль голови, збільшення інтервалу QT, гіперглікемія і сепсис, дає підставу клініцистам прийняти відповідні рішення. Співвідношення ризику і користі можна узагальнити шляхом обчислення ймовірності шкоди, яку виражають у КПНП, поділеному на КПННШ324. Такий статистичний показник буде мати цінність лише в тому випадку, коли користь і шкода подібні за своєю вираженістю і тривалістю. Є багато непотрібних досліджень ПОНБ, велика частка з яких присвячені проблемам, які вже з’ясовані, таким як ефективність багатьох засвідчених протиблювальних препаратів, або в них залучають надто мало пацієнтів при виконанні аналізу факторів ризику розвитку ПОНБ. Ми настійливо висловлюємося проти таких непотрібних досліджень.

ВИСНОВКИ

Ці практичні рекомендації є комплексним і базованим на доказах довідковим інтрументом для лікування пацієнтів, в яких виконують хірургічні операції і в яких є ризик розвитку ПОНБ. Не всі хірургічні пацієнти отримують користь від протиблювальної профілактики, тому виявлення пацієнтів з підвищеним ризиком з допомогою розроблених шкал ризику приводить до ефективного лікування і найбільшої фінансової ефективності. Незважаючи на те, що протиблювальна профілактика не дає змоги повністю ліквідувати ризик розвитку ПОНБ, вона може суттєво зменшити її частоту.

При розробці стратегії лікування кожного окремого пацієнта вибір слід базувати на бажанні пацієнта, Ф/Е і рівні ризику розвитку ПОНБ.

Серед можливих втручань найменшу ймовірність розвитку побічних ефектів спостерігають при заходах зі зменшення базових факторів ризику і застосуванні нефармакологічних методів лікування.

Профілактику ПОНБ слід застосовувати в пацієнтів з середнім або високим ризиком розвитку ПОНБ. Залежно від рівня ризику профілактику слід починати з монотерапії або комбінованої терапії з застосуванням методів, що зменшують базовий ризик, нефармакологічних підходів і протиблювальних препаратів.

Комбінації протиблювальних препаратів рекомендують застосовувати в пацієнтів з середнім і високим ризиком розвитку ПОНБ.

Профілактика в дітей з середнім і високим ризиком розвитку ПОБ повинна полягати в застосуванні комбінованої терапії антагоністами 5-HT3 і ще одним препаратом. Оскільки ефекти застосування препаратів різних класів підсумовуються, комбіновані схеми мають більший вплив на зменшення ризику.

При необхідності невідкладної терапії слід обирати протиблювальний засіб з іншого терапевтичного класу, ніж препарати, які застосовували для профілактики, і бажано один препарат з іншим шляхом введення.

Якщо ПОНБ розвивається протягом 6 годин після операції, пацієнтам не можна отримувати повторну дозу профілактичного протиблювального препарату. Епізод блювання пізніше ніж через 6 годин після операції можна лікувати будь-яким з препаратів, які застосовували для профілактики, за винятком дексаметазону, ТДС, апрепітанту і палоносетрону.

Є значні труднощі в запровадженні загальнолікарняних комплексних стратегій профілактики ПОНБ на основі адаптованого до ризику підходу. Практичніша стратегія оцінки ризику з застосуванням вільної профілактичної тактики може бути ліпшою альтернативою в напруженому клінічному середовищі і може стати невід’ємною складовою анестезії.

ДОДАТОК 2

Категорія A: Літературні дані, що підтверджують рекомендації

В рандомізованих контрольованих дослідженнях засвідчили статистично суттєву (P<0,01) різницю між клінічними втручаннями щодо визначених клінічних результатів.

Рівень 1: Дані літератури основані на результатах багатьох рандомізованих контрольованих досліджень, і отримані дані підтверджені результатами метааналізу.

Рівень 2: Дані літератури основані на результатах багатьох рандомізованих контрольованих досліджень, однак їх кількість недостатня для виконання метааналізу для використання в цих клінічних рекомендаціях.

Рівень 3: Дані літератури основані на результатах одного рандомізованого контрольованого дослідження.

Категорія B: Літературні дані, що свідчать на підтримку рекомендацій

Результати обсерваційних досліджень дають змогу спостерігати корисні або шкідливі зв’язки між клінічними втручанями і клінічними результатами.

Рівень 1: Дані літератури основані на обсерваційних порівняннях (наприклад, когортні дослідження чи дослідження за принципом випадок-контроль) клінічних втручань чи станів, що вказують на наявність статистично суттєвої різниці між клінічними втручаннями щодо певних клінічних результатів.

Рівень 2: Дані літератури основані на непорівняльних обсерваційних дослідженнях з асоціативними (тобто відносний ризик, кореляція) чи описових статистичних показниках.

Рівень 3: Дані літератури основані на повідомленнях про клінічні випадки.

Категорія C: Сумнівні літературні дані

Дані літератури не дають змоги встановити наявність корисного чи шкідливого зв’язку між клінічними втручаннями і клінічними результатами.

Рівень 1: Метааналіз не виявив статистичної різниці (P>0,01) між групами чи станами.

Рівень 2: Кількість досліджень недостатня для виконання метааналізу, і (1) в рандомізованих контрольованих дослідженнях не було виявлено суттєвої різниці між групами і станами або (2) в рандомізованих контрольованих дослідженнях були отримані сумнівні дані.

Рівень 3: В обсерваційних дослідженнях отримано суперечливі дані, і на їх результатах неможливо зробити висновок про корисний чи шкідливий зв’язок.

Категорія D: Недостатні літературні дані

Відсутність наукових даних у літературі описують такими термінами. Недостатні: наявні і літературні дані не дають змоги оцінити зв’язок між клінічними втручаннями і клінічними результатами. Дані літератури не відповідають критеріям, визначеним у практичних рекомендаціях, або не дають змоги інтерпретувати їх у зв’язку з методологічними проблемами (наприклад, сумнівна схема дослідження або його виконання). Німі: немає досліджень, що давали б змогу оцінити зв’язки між втручаннями і результатами.