КОНСУЛЬТАНТ

Синдром ригідної людини

Оглядова лекція

Синдром ригідної людини (СРЛ) — захворювання центральної нервової системи (ЦНС), що характеризується прогресуючою ригідністю і болючими м’язовими спазмами аксіальної мускулатури та проксимальних груп м’язів при інтактності дистальних груп м’язів і пов’язане з гіперактивністю рухових одиниць. Вперше термін stiff man syndrome запровадили в 1956 р. американські неврологи F. P. Moersch і H. W. Woltman, які описали 14 пацієнтів, що страждали на напруження і ригідність аксіальної мускулатури. Згодом було встановлено, що СРЛ з однаковою частотою трапляється серед чоловіків і жінок, тому термін був замінений на stiff person syndrome. У 1966 р. R. Young висунув припущення про автоімунну природу захворювання. Антитіла при цьому виробляються проти декарбоксилази глутамінової кислоти (ДГК) — ферменту, що метаболізує глутамінову кислоту до гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК) — одного з основних гальмівних медіаторів ЦНС. Антитіла до ДГК виявляються в 60-80% випадків СРЛ.

Останніми роками уявлення про клінічні прояви СРЛ зазнали змін, у літературі все частіше трапляються описи випадків СРЛ з мозочковими і окоруховими порушеннями. Як провідний клінічний синдром розглядається ригідність аксіальної мускулатури і проксимальних відділів кінцівок як у м’язах-синергістах, так і антагоністах, що супроводжується фіксованим поперековим лордозом, виникненням спонтанних, рефлекторних, акційних спазмів, посиленою стартл-реакцією. Характерна флюктуація симптомів протягом доби. Інтелект і чуттєва сфера не страждають. Вибіркова ригідність і м’язовий спазм аксіальної мускулатури зумовленні особливостями її іннервації: мотонейрони передніх рогів спинного мозку, пов’язані з аксіальною мускулатурою, розташовані медіально. У цій зоні закінчуються волокна кількох низхідних шляхів: вестибуло-спінальних (медіального і латерального) і ретикуло-спінального, які контролюють функції м’язів тулуба. Посилення стартл-реакції при СРЛ пов’язують із функціональною недостатністю низхідних гальмівних впливів на структури стовбура головного мозку, основу яких становлять порушення нейромедіаторного обміну.

Електроміографічне дослідження при СРЛ виявляє постійну активність рухових одиниць, яка не зникає при спробі розслабити м’яз або при напруженні м’яза-антагоніста. Зазначені зміни найбільш виражені в аксіальних (особливо параспінальних) м’язах і проксимальних відділах кінцівок. При цьому параметри потенціалів дії рухових одиниць відповідають нормі, не виявляються ознаки денервації або реіннервації, що свідчить про відсутність структурних пошкоджень периферичного нейромоторного апарату. Активність м’язів регресує під час сну (особливо під час швидкої фази) при внутрішньовенному введенні ГАМК-ергічних препаратів (бензодіазепінів, барбітуратів, баклофену).

Гіперзбудливість рухових нейронів у спокої і, як наслідок, постійне напруження м’язів пов’язують з недостатністю ГАМК-ергічного гальмування. M. K. Floeter зі співавторами виконали нейрофізіологічні дослідження спінальних сегментарних гальмівних кіл у пацієнтів з СРЛ для виявлення зв’язку клінічних симптомів із селективною дисфункцією ГАМК-ергічних нейронів спинного мозку. Їх робоча гіпотеза припустила недостатність гальмівної ГАМК-ергічної системи при інтактності гліцинергічної. Для виявлення гіперзбудливості мотонейронів на сегментарному рівні проведено дослідження співвідношення максимальної амплітуди Н-рефлексу і М-відповіді (Нmахmах), що засвідчує збудливість нейронального пулу у відповідь на стимуляцію швидкопровідних сенсорних волокон. Це співвідношення було нормальним у більшості обстежених пацієнтів.

Вважається, що при СРЛ первинно страждає центральний мотонейрон і внаслідок недостатності гальмівних надсегменарних впливів розвивається гіперзбудливість сегментарного апарату спинного мозку. У багатьох пацієнтів, зокрема, це проявляється у феномені розгинання голови при легкому больовому подразненні обличчя і стартл-реакції, розширенні зони викликання глибоких рефлексів (при відсутності патологічних пірамідних стопних і кистьових рефлексів). Дослідження збудливості моторної кори при СРЛ методом транскраніальної магнітної стимуляції свідчать, що при застосуванні парних стимулів значно посилювалося внутрішньокіркове полегшення і послаблювалося внутрішньокіркове гальмування. Відомо, що ГАМК-ергічні нейрони реалізують внутрішньокіркове гальмування, а також модулюють активність збудливих кіркових нейронів. При дослідженні тих же параметрів після лікування ГАМК-ергічними препаратами було виявлено, що зазначені речовини значно знижують внутрішньокіркове полегшення, але не впливають на внутрішньокіркове гальмування. Таким чином, ГАМК виконує функції як нейротрансмітера, який генерує гальмівний постсинаптичний потенціал, так і нейромодулятора, діючого на пресинаптичні ГАМК-рецептори.

При морфологічному дослідженні в окремих випадках СРЛ спостерігається зменшення кількості вставних нейронів у передніх рогах спинного мозку, атрофія і гліоз спинного мозку, зниження кількості нейронів у медіальних відділах передніх рогів, що іннервують аксіальну мускулатуру. Виявлено зниження кількості ГАМК-ергічних нейронів у корі мозочка.

Встановлений зв’язок СРЛ з автоімунними захворюваннями, такими як латентний автоімунний діабет дорослих, перніціозна анемія, вітиліго, тиреоїдит Хашимото, паранеопластичні синдроми, при яких виявляються антитіла до ДГК (ключового ферменту синтезу ГАМК), привів до гіпотези про автоімунну природу захворювання. Основна локалізація ДГК — ЦНС, де фермент виявляється в нейронах, що використовують ГАМК як медіатор.

Існують дві ізоформи ферменту ДГК відповідно до молекулярної ваги — ДГК 65 і ДГК 67. Передбачається, що ДГК 67 регулює базальний синтез ГАМК; у свою чергу, ДГК 65 забезпечує необхідний рівень ДГК в ситуаціях, пов’язаних з підвищеною потребою в ГАМК. Більшість пацієнтів з СРЛ мають високі титри антитіл до обох ізоформ ферменту. Однак наявність цих антитіл ще не є прямим свідченням зниження ГАМК в головному мозку. Дослідження із застосуванням магнітно-резонансної спектроскопії і позитронно-емісійної томографії виявили у пацієнтів з СРЛ зниження рівня ГАМК, особливо в моторній і премоторній зонах кори.

Аналіз впливу рівня антитіл до ДГК 65 на збудливість кіркових нейронів засвідчив, що збудливість кори корелювала з рівнем антитіл у лікворі. Водночас не виявлено зв’язку між збудливістю кори і рівнем антитіл у сироватці крові, що зумовлено інтратекальним виробленням антитіл і відсутністю прямого зв’язку між їх рівнем у крові та лікворі.

Антитіла до ДГК 65 виявляються у пацієнтів з ендокринною патологією, а також з такими захворюваннями нервової системи, як спадкова мозочкова атаксія, резистентна епілепсія, розсіяний енцефаломієліт. Однак у пацієнтів з неврологічною патологією антитіла до ДГК виявляються як у крові, так і в лікворі, тоді як у пацієнтів з ендокринопатіями — тільки в сироватці крові.

Останніми роками в літературі обговорюється зв’язок синтезу антитіл до ДГК з мозочковою атаксією. Описано 38 пацієнтів з СРЛ, які мали мозочкові порушення. Мозочкові розлади у вигляді атаксії і дизартрії передували розвитку ригідності м’язів або виникали одночасно. МРТ голови патології не виявляла, лише в окремих випадках відзначалася помірно виражена атрофія хробачка мозочка. Відзначався підвищений інтратекальний синтез антитіл до ДГК. Встановлено, що у хворих з мозочковими порушеннями рівень антитіл до ДГК в лікворі був у 2,5 разу вищим, ніж при типовому варіанті СРЛ. ГАМК-ергічні препарати, які застосовувалися в цих випадках, зменшували ригідність м’язів, а імуносупресивна терапія впливала на мозочкові розлади. На підставі отриманих результатів низка авторів запропонувала виділити окрему клінічну форму в межах СРЛ — СРЛ з мозочковою симптоматикою, що характеризується тяжчим перебігом.

Описано також випадки СРЛ з окоруховими розладами, що включали горизонтальний і вертикальний ністагм, обмеження обсягу руху очних яблук. Такі розлади пов’язують з порушенням функції ГАМК-ергічних стовбурових структур, що беруть участь у регуляції горизонтального і вертикального погляду, до яких належать медіальне вестибулярне ядро, дорзолатеральне ядро варолієвого моста, ядра зорового тракту. В експериментах на тваринах засвідчено, що введення антагоністів ГАМК в ці ядра викликає різні окорухові порушення. Важливу роль відіграє також порушення зв’язків стовбурових структур з нейронами премоторної ділянки кори і мозочка, що використовують ГАМК як нейромедіатор. Окорухові порушення при СРЛ можуть передувати ригідності та м’язовим спазмам або розвиватися одночасно.

У 1993 році встановлено, що крім ДГК існує ще один автоантиген — амфіфізин, який регулює щільність ГАМК-ергічних рецепторів на мембрані аксонів. Антитіла до нього можуть негативно впливати на експресію ГАМК-рецепторів, призводячи до підвищення збудливості нейронів. В експериментальних роботах засвідчено роль антитіл до амфіфізину при паранеопластичному варіанті СРЛ. В його межах також виявлено антитіла до гефірину — білка постсинаптичної мембрани гальмівних синапсів, де він утворює зв’язки з ГАМК-ергічними і гліциновими рецепторами. Таким чином, нині доведено антигенний поліморфізм різних клінічних варіантів СРЛ.

До клінічних симптомів СРЛ належать і прояви вегетативної дисфункції перманентного і/або кризового перебігу, пов’язані, ймовірно, з дефективністю ГАМК-ергічних центральних вегетативних структур лімбіко-ретикулярного комплексу — передніх відділів гіпоталамуса і структур переднього мозку (преоптичної ділянки та перегородки). Як підтвердження цієї гіпотези розглядаються випадки СРЛ з клінічними проявами психо-вегетативного синдрому у вигляді панічних атак. До проявів вегетативних порушень при СРЛ належать також порушення потовиділення та ортостатична гіпотензія, що можуть бути пов’язані з дисфункцією і периферичних відділів вегетативної нервової системи. У літературі обговорюється значна частота фобічних розладів і випадків алкогольної залежності серед пацієнтів з СРЛ, що пов’язують з дефіцитом ГАМК-ергічної нейротрансмітерної системи.

До особливостей таких хворих слід зарахувати наявність ретракційного рефлексу, що полягає в розгинанні голови у відповідь на сенсорні стимули в ділянці обличчя і є рудиментарним шкірно-м’язовим стовбуровим рефлексом, який в нормі загальмований. За даними літератури, ретракційний рефлекс відзначається у 50% пацієнтів з СРЛ. Його наявність у сукупності з ригідністю і спазмами м’язів дозволяє уникнути помилкового діагнозу психогенного характеру рухових порушень при СРЛ. У ряді випадків у дебюті захворювання діагностували психогенний руховий розлад через наявність супутніх емоційних розладів, флюктуації рухових порушень і відсутність об’єктивних неврологічних симптомів, специфічних для СРЛ.

При морфологічному дослідженні біоптатів м’язової тканини у випадках СРЛ не виявляється патології або наявні неспецифічні зміни у вигляді атрофії, фіброзу, дегенерації і регенерації, іноді набряку й інфільтрації м’язових волокон, які пов’язують з ішемією, викликаною інтенсивними тривалими м’язовими скороченнями. В деяких випадках при проведенні морфологічного й імуно-гістохімічного дослідження м’язової тканини виявляють переважання повільних (“тонічних”) волокон I типу. Морфо-функціональна перебудова м’язових волокон відбувається внаслідок підвищення синтезу молекул повільних ізоформ міозину і зменшення синтезу швидких ізоформ. Така трансформація має компенсаторне значення, оскільки повільні волокна здатні до більш тривалого скорочення і стійкі до втоми, що актуально в умовах підвищеної скоротливості активності м’язів при СРЛ. Особливий інтерес викликає факт зниження вмісту в досліджуваному м’язі титину і небуліну в поєднанні зі збільшенням рівня продуктів їх деградації, що свідчить про деструкцію цих білків цитоскелета, які визначають пружно-еластичні властивості м’язового волокна. Відомо також, що титин і небулін виконують функцію матриць, на яких відбувається збірка міозинових і актинових ниток. Пошкодження цитоскелетного каркаса може призвести до деструкції актину і міозину — основних скорочувальних білків м’язового волокна.

Який же ймовірний механізм, що запускає деструктивні процеси в м’язі при СРЛ? Відомо, що на α-мотонейронах передніх рогів спинного мозку розташовуються аксо-аксональні синапси, при активації яких на пресинаптичному закінченні завдяки ГАМК-В рецепторам активується білок, який знижує проникність мембрани для іонів кальцію. Таким чином, у нормі пресинаптичне гальмування зменшує провідність для цих іонів. Нині в експериментальних дослідженнях доведено ключову роль надмірного накопичення кальцію в процесах протеолізу. Встановлено також, що використання кальцій-зв’язуючих агентів запобігає розпаду молекул титину і небуліну. У випадках СРЛ, коли наявна ГАМК-ергічна недостатність, активність гальмівних інтернейронів знижується, що призводить до накопичення кальцію в м’язових волокнах і посилення процесів розпаду білків цитоскелета. Передбачуваний механізм ураження скелетної мускулатури при СРЛ робить обґрунтованим використання агоністів ГАМК-рецепторів для запобігання структурному пошкодженню м’яза.

Діагностика СРЛ удосконалювалася в міру розвитку уявлень про природу і клінічні прояви захворювання. Основу перших діагностичних критеріїв становили різні клінічні прояви ригідності аксіальної мускулатури. Розвиток інструментальних і лабораторних методів дозволив доповнити дані клінічного огляду результатами електроміографічного обстеження і визначенням антитіл до ДГК. Нині в діагностиці СРЛ рекомендовано використання всього комплексу клінічних, нейрофізіологічних і лабораторних даних.

Клінічні критерії захворювання такі:

  • поступовий початок з болючості і напруження аксіальних м’язів;
  • повільне прогресування з послідовним залученням аксіальних м’язів, м’язів нижніх кінцівок, меншою мірою — рук і появою труднощів при ходьбі та інших складних рухах;
  • постійне напруження тораколюмбальних, параспінальних і абдомінальних м’язів;
  • патологічний гіперлордоз поперекового відділу хребта;
  • дошкоподібна ригідність м’язів живота;
  • зникнення ригідності уві сні;
  • болючі м’язові спазми, що тривають від кількох секунд до кількох хвилин і викликані емоційними або сенсорними стимулами;
  • відсутність інших неврологічних симптомів;
  • збережений інтелект;
  • відсутність або мінімальне залучення краніальних м’язів.

Електроміографічні критерії СРЛ:

  • постійна активність рухових одиниць; виявляється в спокої і регресує під час сну, при в/в введенні діазепаму, блокаді периферичних нервів, наркозі;
  • нормальна швидкість проведення імпульсів по периферичних нервах;
  • відсутність ознак денервації, нормальні параметри потенціалів дії рухових одиниць.

Додаткові критерії:

  • наявність антитіл до антигенів ГАМК-ергічних нейронів (особливо до ДГК);
  • наявність супутніх автоімунних ендокринних захворювань.

Як критерій діагностики СРЛ слід розглядати також результати транскраніальної магнітної стимуляції, що свідчать про зниження порога збудливості мотонейронів кори головного мозку.

Підходи до лікування визначаються сучасними уявленнями про патогенез СРЛ, основу якого становить функціональна недостатність ГАМК-ергічних структур нервової системи. Гальмівний вплив ГАМК реалізується завдяки взаємодії з різними рецепторами. Нині виділяють іонотропні ГАМК-А рецептори і метаботропні ГАМК-В рецептори. Перші формують на клітинній мембрані канали для іонів хлору, складаються з кількох підодиниць, що є ділянками зв’язування бензодіазепінів, барбітуратів, анестетиків і стероїдів. Всі ці препарати, що мають свою точку прикладання на ГАМК-А рецепторах, потенціюють дію ГАМК, підтримуючи хлорні канали у відкритому стані й генеруючи гальмівний постсинаптичний потенціал. У високих концентраціях зазначені сполуки можуть викликати гіперполяризацію мембрани й активувати гальмування навіть за відсутності ГАМК. Препаратом вибору з групи бензодіазепінів є діазепам. Лікування починають з мінімальної дози (2,5 мг 1–2 рази на день), потім її поступово підвищують до ефективної, яка пригнічує спазми і зменшує ригідність аксіальних м’язів. Діапазон ефективних доз досить великий (від 10 до 200 мг/добу), що відображає різну індивідуальну чутливість хворих. Препарат приймають у 3–4 прийоми. У частини хворих дозу діазепаму не вдається збільшити до ефективної через виражений седативний ефект. Замість діазепаму можна призначати клоназепам у дозі 2–10 мг/добу (1 мг клоназепаму приблизно еквівалентний 4–5 мг діазепаму).

ГАМК-В рецептори за допомогою спеціального G-білка, що передає сигнал з рецептора на внутрішньоклітинні мембрани, відкривають канали для іонів калію. Пресинаптичні ГАМК-В рецептори закривають канали для іонів кальцію і гальмують вивільнення ГАМК. Агоністом ГАМК-В рецепторів є баклофен. З огляду на взаємодію з різними типами цих рецепторів обґрунтованим є поєднане застосування бензодіазепінів і баклофену, але можливе використання останнього і як монотерапії. Дозу препарату титрують поступово, доводячи максимально до 100–200 мг/добу (на 3 прийоми). Найчастішим побічним ефектом баклофену, як і бензодіазепінів, є сонливість. При комбінації бензодіазепіну і баклофену терапевтичний ефект може бути досягнутий за допомогою нижчих доз препаратів, ніж при монотерапії, що зменшує ризик розвитку побічних ефектів. У тяжких випадках рекомендують інтратекальне введення баклофену за допомогою інфузійної помпи, при цьому досягається висока концентрація препарату в спинному мозку, тоді як його системна дія мінімальна.

При неефективності або непереносимості зазначених підходів можуть бути призначені протисудомні препарати, які посилюють ГАМК-ергічну передачу. З цією метою використовують вальпроат натрію (600–2000 мг/добу), що стимулює синтез ГАМК, тіагабін (4–12 мг/добу), який блокує нейрональне захоплення ГАМК пресинаптичними закінченнями, або вігабатрин (1500 мг/добу), що перешкоджає інактивації ГАМК.

Дані про можливий автоімунний генез захворювання стали підставою для використання кортикостероїдів. Найбільш ефективною вважається така схема: метилпреднізолон у дозі 500 мг внутрішньовенно протягом 5 днів з подальшим переходом на пероральний прийом препарату з поступовим зниженням дози на 5–10 мг перорально через день як підтримуюча доза. Терапевтичний ефект у вигляді зменшення вираженості мозочкових і окорухових порушень, а в ряді випадків і ригідності м’язів настає в період від кількох тижнів до кількох місяців. На тлі лікування концентрація антитіл до ДГК залишалася підвищеною, незважаючи на клінічне поліпшення, що передбачає інший можливий механізм дії кортикостероїдів. Взаємодіючи зі специфічними для них ділянками ГАМК-А рецепторів у ЦНС, стероїди модулюють функцію хлорних каналів, полегшують синаптичну передачу і потенціюють гальмівний ефект ГАМК. Припускають також, що високі дози кортикостероїдів впливають безпосередньо на процеси вивільнення нейромедіатора з терміналі аксона.

Крім кортикостероїдів, як імунокорекцію використовують плазмаферез. Курси плазмаферезу при СРЛ тривають від 3 до 7 сеансів з інтервалами 2–3 дні, обсяг ексфузії плазми становить 30–40 мл/кг з подальшим плазмозаміщенням. Імунотропна дія плазмаферезу пов’язана з ексфузією із кровоносного русла клітин-кілерів, супресорів, комплексів антиген-антитіло, компонентів комплементу.

Останніми роками в лікуванні СРЛ використовують IgG внутрішньовенно, ефективність якого доведено в рандомізованому плацебо-контрольваному дослідженні. IgG вводять в розрахунку 0,4 г/кг протягом 5 днів (курсова доза — 2 г/кг). Тривалість ефекту зберігається від 6 тижнів до 1 року. При повторних курсах рекомендовано в/в введення IgG в розрахунку 1 г/кг протягом 1–2 днів. До передбачуваних механізмів дії імуноглобулінів при СРЛ належать: нейтралізація антитіл до ДГК, пригнічення продукції автоантитіл, регуляція супресорної активності, зниження рівня комплементу.

При неефективності зазначених заходів, а також при паранеопластичному варіанті СРЛ можливе тривале застосування цитостатиків (азатіоприну або циклофосфаміду). У літературі описано випадок СРЛ, рефрактерного до імуномодулюючої терапії ГАМК-міметиками, коли ефект був отриманий при застосуванні ритуксимабу в дозі 375 мг/м2. Цей агент належить до групи препаратів з імуносупресивною дією, що блокує проліферацію В-клітин, він є рекомбінантним моноклональним антитілом до поверхневих рецепторів В-лімфоцитів.

Таким чином, у патогенезі СРЛ мають важливе значення дизімунні порушення, що викликають дефектність ГАМК-ергічних нейротрансмітерних систем на різних рівнях центральної та, можливо, периферичної нервової системи. Це робить обґрунтованим використання в терапії захворювання агоністів ГАМК-А і ГАМК-В рецепторів у поєднанні з імунокоригуючими методами лікування.

Підготував Юрій Матвієнко

Література

  1. Alexopoulos H, Dalakas MC. Immunology of stiff person syndrome and other GAD-associated neurological disorders. Expert Rev Clin Immunol. 2013 Nov;9(11):1043-53.
  2. Ariño H, Höftberger R, Gresa-Arribas N, Martínez-Hernández E, Armangue T, Kruer MC, Arpa J, Domingo J, Rojc B, Bataller L, Saiz A, Dalmau J, Graus F. Paraneoplastic Neurological Syndromes and Glutamic Acid Decarboxylase Antibodies. JAMA Neurol. 2015 Aug;72(8):874-81.
  3. Baizabal-Carvallo JF, Jankovic J. Stiff-person syndrome: insights into a complex autoimmune disorder. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015 Aug;86(8):840-8.
  4. Balint B, Bhatia KP. Stiff person syndrome and other immune-mediated movement disorders - new insights. Curr Opin Neurol. 2016 Aug;29(4):496-506.
  5. Ciccoto G, Blaya M, Kelley RE. Stiff person syndrome. Neurol Clin. 2013 Feb;31(1):319-28.
  6. Dalakas MC. Advances in the pathogenesis and treatment of patients with stiff person syndrome. Curr Neurol Neurosci Rep. 2008 Jan;8(1):48-55.
  7. Dayalu P, Teener JW. Stiff Person syndrome and other anti-GAD-associated neurologic disorders. Semin Neurol. 2012 Nov;32(5):544-9.
  8. Duddy ME, Baker MR. Stiff person syndrome. Front Neurol Neurosci. 2009;26:147-65.
  9. Egwuonwu S, Chedebeau F. Stiff-person syndrome: a case report and review of the literature. J Natl Med Assoc. 2010 Dec;102(12):1261-3.
  10. Hadavi S, Noyce AJ, Leslie RD, Giovannoni G. Stiff person syndrome. Pract Neurol. 2011 Oct;11(5):272-82.
  11. Holmøy T, Geis C. The immunological basis for treatment of stiff person syndrome. J Neuroimmunol. 2011 Feb;231(1-2):55-60.
  12. Lünemann JD, Quast I, Dalakas MC. Efficacy of Intravenous Immunoglobulin in Neurological Diseases. Neurotherapeutics. 2016 Jan;13(1):34-46.
  13. Munhoz RP, Moscovich M, Araujo PD, Teive HA. Movement disorders emergencies: a review. Arq Neuropsiquiatr. 2012 Jun;70(6):453-61.
  14. Prud’homme GJ, Glinka Y, Wang Q. Immunological GABAergic interactions and therapeutic applications in autoimmune diseases. Autoimmun Rev. 2015 Nov;14(11):1048-56.
  15. Schröder A, Linker RA, Gold R. Plasmapheresis for neurological disorders. Expert Rev Neurother. 2009 Sep;9(9):1331-9.