ФУНДАМЕНТАЛЬНА МЕДИЦИНА

Серотонін і його роль у патогенезі нейропсихіатричних розладів

img 1

Серотонін — 5-гідрокситриптамін (5-HT) вперше виділили з крові M. Rapport et al. Згодом E. Hamlin і E. Fisher синтезували цей нейромедіатор. Виявилося, що він є похідним індолу і близьким за структурою до триптофану. У 1964 р. A. Dahlstrom і K. Fuxe встановили наявність у головному мозку серотонінергічних нейронів. Ці нейрони згруповані в стовбурі мозку в 9 ядрах, позначених авторами В1–В9 відповідно до їх просторового розташування. Більшість із них збігаються з медіально розташованим ядром шва. Нервові волокна, що виходять звідти, умовно поділяються на висхідні й низхідні. Згідно з сучасними уявленнями, серотонінергічні волокна, зокрема рафоспінальні, входять до складу пірамідного тракту. Вони відходять від ядер В7 і В9 та закінчуються в передніх рогах спинного мозку, підходячи до мотонейронів, котрі іннервують скелетну мускулатуру кінцівок. Терміналі згаданого тракту поряд із серотоніном містять нейропептиди — речовину Р та гормон тиротропін. У бічних рогах ці аксони контактують із клітинами вегетативних симпатичних нейронів, у задніх — із вставними нейронами желатинозної субстанції та відіграють суттєву роль у формуванні пірамідних синдромів при неврологічних захворюваннях.

Крім стовбура мозку, серотонін концентрується в деяких підкіркових утворах (хвостате ядро, шкаралупа сочевичного ядра, переднє і медіальне ядра зорового горба), проміжному мозку, нюховому мозку і деяких структурах, пов’язаних з ретикулярною активуючою системою, корі великих півкуль, мигдалеподібних ядрах і гіпоталамусі. В корі лімбічної ділянки серотоніну значно більше, ніж у неокортексі.

Структура серотонінергічних шляхів головного мозку представлена на рис. 1.

img 1

Рис. 1. Проекції серотонінергічних клітин у головному мозку.

Джерело

Більшість дослідників (A. Amin et al., E. Bubring and A. Crema, M. Paasonen and M. Vogt, B. Twarog and J. Page) пишуть про локалізацію серотоніну в тілі нейронів. Підтвердженням цього вони вважають нерівномірний розподіл медіатору в різних структурах ЦНС: відсутність його в м’яких волокнах і високу концентрацію в сірій речовині мозку. Висловлюється думка і про зв’язок серотоніну з мітохондріями. Це підтверджується даними експериментів з гомогенатами тканин, згідно з висновками яких 60–70% серотоніну мозку щурів осідає в мітохондріях.

Існує й інший погляд на локалізацію серотоніну — його концентрацію в клітинах нейроглії. Не виключена можливість того, що він, подібно до ацетилхоліну, локалізується в синаптичних пухирцях. Ця версія підходить для пояснення ролі цього медіатору як нейрогуморального агента. Загалом з’ясовано, що найбільшу кількість серотоніну ЦНС сконцентровано у вегетативних структурах і ретикулярній формації мозку. Поза ЦНС він міститься в тромбоцитах, а також в ентерохромафінних клітинах слизової оболонки шлунка, кишківника, підшлункової залози, де й був вперше виявлений. Поглинання серотоніну тромбоцитами фізіологічно подібне до активного захоплення його синаптосомами центральних серотонінергічних нейронів, тому тромбоцити крові людини можуть бути зручною периферичною моделлю серотонінергічного синапсу в ЦНС. Крім того, в тромбоцитах присутня більшість елементів, відповідальних за кругообіг 5-НТ в нейронах.

Нині відомо близько 15 видів серотонінових рецепторів (A. Amin et al.), проте не всі вони трапляються в головному мозку людини. В ЦНС ссавців виявлено 5-НТ1 серотонінові рецептори та п’ять їх підтипів — А, В, D, E, F, що є білками, які містять 365–422 амінокислотних залишків. Рецептори з допомогою інгібіторних G-білків пов’язані з аденілатциклазою, активність якої при їх активації гальмується.

Підтип 5-НТ1А дуже поширений в ЦНС, особливо в гіпокампі, перегородці, мигдалеподібних ядрах — структурах, що входять до лімбічної системи, яка, припускають, бере участь у формуванні настрою. Саме цей вид рецепторів залучений в реалізацію антидепресивного ефекту препаратів із класу селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС).

Просторовий їх розподіл подано на рис. 2.

img 2

Рис. 2. Просторовий розподіл серотонінових рецепторів класу 5-НТ1А в головному мозку. Червоним кольором позначено ділянки з високою концентрацією цих рецепторів (гіпокамп, ядро шва, медіальна скронева кора), зеленим — із низькою (префронтальна кора, мозочок, базальні ядра).

Джерело.

Підтип 5-НТ1В локалізований у фронтальних відділах кори, стріатумі, базальних гангліях. У людини і в мишей ці рецептори мають різний амінокислотний склад. У людини пресинаптичні авторецептори, що є функціональними аналогами цих рецепторів щурів і демонструють близьку до них фармакологічну чутливість, отримали назву рецепторів 5-НТ1D. Вони виконують роль авторецепторів, через які здійснюється негативний зворотний зв’язок між рівнем екстранейронального і внутрішньонейронального серотоніну. Також 5-НТ1В-рецептори можуть виступати як термінальні гетерорецептори, що регулюють інші нейротрансмітери — ацетилхолін, глутамат і дофамін. Стимуляція центральних постсинаптичних рецепторів цього класу в щурів викликає тривалу гіперактивність, ерекцію, зниження апетиту. Також засвідчено, що вплив на них може викликати гіпотермію, зниження больової чутливості, мати антидепресивну дію. Вивчення поведінки щурів-мутантів, у яких впливали на згадані рецептори, засвідчено, що вона характеризується підвищеною агресивністю і схильністю до споживання алкоголю. Інтерес до рецепторів 5-НТ1В пояснюється також тим, що протимігренозні препарати (наприклад суматриптан) є неселективними блокаторами рецепторів 5-НТ1В і 5-НТ1D з низькою агоністичною активністю до інших серотонінових рецепторів.

5-НТ1D-рецептори локалізовані в невеликій кількості в хвостатому ядрі, блакитній плямі, гіпокампі, корі, спинному мозку. В ядрах шва вони відіграють роль авторецепторів. При мігрені функціонують подібно до 5-НТ1В-рецепторів. 5-НТ1Е-рецептори представлені в хвостатому тілі, шкаралупі, мигдалеподібних ядрах, фронтальній корі, блідій кулі. Вони складаються з 365 амінокислот, їх функція поки що невідома. 5-НТ1F-рецептори пов’язані з 5-НТ1Е-рецепторами (70% структурна гомологія) і локалізовані в спинному мозку, ядрах шва, гіпокампі, фронтальній корі, стріатумі, таламусі, гіпоталамусі та нюховій цибулині.

В ЦНС людини виявлено 5НТ2-рецептори. Їх родина має три підтипи — 5НТ2А, 5-НТ2В і 5-НТ2С, які містять 458–471 амінокислоту з гомологією в діапазоні 50–80%.

Рецептори 5-НТ2А дуже поширені в периферичних тканинах — тромбоцитах, сечовому міхурі, судинах, шлунково-кишковому каналі, матці, де сприяють судинному і м’язовому спазму. Крім того, вони впливають на агрегацію тромбоцитів і збільшують проникність капілярів. У ЦНС найбільша щільність цих рецепторів у пірамідних нейронах передніх відділів кори головного мозку, шкаралупі, базальних гангліях, меншою мірою — в гіпокампі та хвостатому ядрі, вони тісно пов’язані з емоційними і когнітивними процесами. Ці рецептори формують своєрідну роду систему “підкріплення” мозку, низька активність якої зумовлює емоційні розлади і почуття незадоволення. Рецептори 5-НТ2А в людини опосередковують ефекти галюциногенів, анксіогенну дію, беруть участь у формуванні статевої поведінки. Припускають, що рецептори цього підтипу залучені в патогенез депресії та шизофренії (мабуть, цей ефект зумовлений блокадою галоперидолом не лише дофамінових, а й серотонінових рецепторів). При автопсії головного мозку осіб, що страждали на депресію й покінчили життя самогубством, та хворих на шизофренію виявлено зменшення вмісту рецепторів 5-НТ2А. Активно обговорюється їх роль у лікуванні психозів. Amin et al. встановили, що багато атипових антипсихотиків мають однакову або вищу активність щодо рецепторів серотоніну порівняно з рецепторами дофаміну. Так, при застосуванні клозапіну констатовано менше екстрапірамідних розладів, що зумовлено активацією рецепторів 5-НТ2А, котрі збільшують концентрацію дофаміну в стріатумі й компенсують його екстранейрональний дефіцит. Ці рецептори також залучені в регуляцію сну. Їх антагоністи (ритансерин) поліпшують якість сну, збільшуючи повільну фазу, а агоністи — скорочують швидку фазу сну.

Рецептори 5-НТ2В в основному представлені в плаценті, легенях, печінці, нирках, серці, кишечнику, порожнині рота і меншою мірою — в ЦНС.

Рецепторів 5-НТ2С найбільше виявляють у хороїдному сплетенні, гіпокампі, корі головного мозку, смугастому тілі, чорній субстанції. Виявлення дуже високих їх рівнів у судинних сплетеннях лягло в основу припущення, що вони можуть регулювати церебральну продукцію спинномозкової рідини. Можливо, що на цей механізм профілактично діють антимігренозні препарати із групи неселективних антагоністів рецепторів 5-НТ2С (метисергід, пізотифен, ципрогептадин). Їх агоністи (наприклад метахлорфеніпіперазин) викликають анксіогенний і панічний ефекти й порушують сон людини. Антагоністи характеризуються анксіолітичною дією. Останнім частково пояснюється вплив СІЗЗС. Неселективні антагоністи рецепторів 5-НТ2, можливо, діють через їх С-різновид і поліпшують сон людини. Вони реалізовують також протипаркінсонічний ефект.

Рецептори 5-НТ3 існують як у ЦНС (ядро одиничного шляху, желатинозна субстанція, ядра трійчастого і блукаючого нервів, гіпокамп), так і на периферії (пре- і постгангліонарні вегетативні утвори, сенсорні й моторні нервові волокна). На відміну від інших серотонінових рецепторів, цей підтип формує канали, вибірково проникні для іонів натрію, калію і кальцію, спричиняючи деполяризацію мембран. Центральні антагоністи рецепторів 5-НТ3 мають анксіолітичну дію, підвищують пізнавальні здібності й знижують активність дофамінергічної системи. Ліганди згаданих рецепторів, змінюючи чутливість ноцицептивних нейронів, можуть впливати на біль, викликають вазодилятацію, мають протиблювотну дію.

Рецептори 5-НТ4 максимально представлені в зонах, насичених дофамінергічними нейронами, — стріатумі, базальних гангліях, прилеглому ядрі, де вони локалізуются на ГАМК-ергічних і холінергічних інтернейронах або в ГАМК-ергічних проекціях в чорній речовині. Ці рецептори є також у внутрішніх органах. Виявлено два їх варіанти — короткий (387 амінокислот) і довгий (407 амінокислот). Рецептор функціонально зв’язується через G-білок. Його агоністи можуть підвищувати активність дофамінергічних систем, а антагоністи — блокувати цей ефект. Тому припускають, що останні можна використовувати як антипсихотики. Деякі автори пишуть про анксіолітичний ефект антагоністів рецепторів 5-НТ4.

Рецептори 5-НТ5 наявні в корі головного мозку, гіпокампі, нюховій цибулині, мозочку, глії. Їх функції вивчені слабо. Рецептори 5-НТ6 розташовані в стріатумі, мигдалеподібних ядрах, гіпокампі, корі, нюховій цибулині, функціонально зв’язуються через G-білок і позитивно впливають на ацетилхолін. До них мають високу афінність різні антипсихотичні препарати (особливо клозапін) та антидепресанти (кломіпрамін, амітриптилін, доксепін, нортриптилін) і відіграють роль антагоністів.

Рецептори 5-НТ7 демонструють низьку гомологічність з іншими серотоніновими рецепторами, вони представлені в гіпоталамусі, таламусі, стовбурі головного мозку, гіпокампі, вінцевих артеріях серця, шлунку, тонкій кишці. Можлива їх участь в організації циркадних ритмів шляхом впливу на супрахіазматичні ядра. Ці рецептори позитивно впливають на ацетилхолін.

Узагальнену схему синтезу та дії серотоніну подано на рис. 3.

img 3

Рис. 3. Узагальнена схема серотонінергічної нейротрансмісії. a — триптофангідроксилаза (ТН) каталізує перетворення триптофану (TRYP) в 5-гідрокситриптофан (5-HTP). b — декарбоксилаза ароматичних амінокислот (AADC) каталізує перетворення 5-HTP в 5-гідрокситриптамін (5-HT), він же серотонін. c — 5-HT поглинається накопичувальними міхурцями. d — він вивільняється в синаптичну щілину. e — серотонін активує різні класи своїх рецепторів (від 1 до 7), котрі взаємодіють із системами сигнальної передачі всередині постсинаптичного нейрона. f — 5-НТ поглинається пресинаптичними серотоніновими терміналями з допомогою переносника 5-НТ. g, h — у пресинаптичних терміналях медіатор поглинеться накопичувальними міхурцями або розпадеться під дією ферменту моноаміноксидази (МАО). i — 5-HT активує пресинаптичні соматодендритні ауторецептори 5-НТ1А, котрі можуть блокуватися селективними ліками-антагоністами. j — селективні інгібітори зворотного захоплення сетороніну (SSRI) блокують переносник останнього. 5-HIAA — 5-гідроксиіндолоцтова кислота; АС — аденілатциклаза; DAG — диацилгліцерин; IP3 — інозитол-1,4,5-трифосфат; PIP2 — фосфатидилінозитол-4,5-біфосфат.

Джерело

Отже, участь серотоніну в мозковій діяльності досить різноманітна. Це зумовлено насамперед тим, що він спричиняє зміни метаболізму в бік зниження споживання глюкози, поглинання кисню, лактатів і неорганічних фосфатів, а також порушення співвідношення натрію і калію. Встановлено збудливу дію серотоніну на парасимпатичний відділ стовбура головного мозку і лімбічної зони кори. Він також активує бульбарний відділ ретикулярної формації, але гальмує передачу імпульсів через зоровий горб, мозолисте тіло і синапси кори великих півкуль.

Підтверджено виразний вплив серотоніну і на рефлекторну діяльність ЦНС. Так, встановлено, що при екзогенному введенні він спочатку посилює, а потім гальмує спінальні рефлекси. Кінцевий ефект цього нейромедіатору може залежати від концентрації і точки прикладання.

Істотне значення надається серотоніну в діяльності антиноцицептивної системи, центральної регуляції больової чутливості. Зниження його вмісту призводить до послаблення анальгетичного ефекту, зниження больових порогів, зростання частоти розвитку больових синдромів. Від концентрації серотоніну в ЦНС залежить і ступінь вираженості болетамуючої дії морфіну та інших наркотичних анальгетиків. Вважають також, що його анальгезуючий вплив може опосередковуватися ендогенними опіоїдами, оскільки він сприяє вивільненню бета-ендорфіну з клітин передньої частки гіпофіза.

Крім того, є свідчення про вплив серотонінергічної системи мозку на збудливість вазомоторних і терморегулювальних центрів, а також блювотного центру. Вона бере участь у регуляції статевої поведінки. Встановлено, що підвищення рівня серотоніну в мозку супроводжується пригніченням статевої активності, а зниження його вмісту приводить до її посилення. В експерименті на тваринах встановлено також, що серотонінергічна система мозку бере участь у регуляції агресивних станів.

Вплив серотоніну на функції деяких ендокринних залоз зумовлено, мабуть, не тільки його прямою дією, а й і центральними механізмами, оскільки в субталамічній ділянці мозку виявлено терміналі серотонінергічних нейронів, стимуляція яких супроводжується посиленням виділення кортиколіберину і соматотропіну. Важливий і той факт, що цей нейромедіатор стимулює секрецію адреналіну і норадреналіну в мозковій частині надниркових залоз. Скоріш за все це здійснюється через гіпоталамо-гіпофізарну систему.

Згідно з сучасними уявленнями, серотонін відіграє принципову роль у регуляції настрою. Надмір його викликає паніку, дефіцит — депресію. Van Praag запропонував “серотонінову гіпотезу” депресії, котра ґрунтується на таких фактах:

1) зниження рівня серотоніну в мозковій тканині, що часто виявляється при автопсії останньої в суїцидалів і в хворих на депресію, які померли від інших причин;

2) зниження вмісту 5-гідроксиіндолоцтової кислоти (5-ГІОК) у лікворі цих хворих, яке є найбільш постійною і специфічною зміною при депресії незалежно від її причини;

3) зниження вмісту триптофану (попередника серотоніну) в плазмі крові в таких пацієнтів.

Дефіцит моноамінів, до яких належить серотонін, здатний призводити до порушення синаптичної передачі в нейронах лімбічної системи і формувати депресивні стани, що перебігають у вигляді різноманітних, клінічно окреслених синдромів.

Біохімічні дослідження, виконані J. Fernstrom and R. Wurtman, дали можливість зрозуміти, чому деякі харчові продукти можуть бути своєрідними ліками проти депресії. При емоціогенній харчовій поведінці, коли пацієнти їдять для того, щоб поліпшити настрій, зменшити тугу й апатію, вони вживають легкозасвоювану вуглеводну їжу. Підвищення надходження вуглеводів призводить до гіперглікемії і слідом за нею — до гіперінсулінемії. При тому змінюється проникність гематоенцефалічного бар’єра для амінокислоти триптофану — попередника серотоніну, отже, збільшується синтез останнього в ЦНС. Їда може бути своєрідним модулятором рівня серотоніну в головному мозку — підвищення його синтезу, пов’язане з поглинанням вуглеводної їжі, приводить одночасно до посилення почуття насичення і до зменшення депресивних проявів. Тим самим було наочно засвідчено: булімія і депресія мають загальний біохімічний патогенетичний механізм — дефіцит серотоніну.

З дисметаболізмом останнього також пов’язаний розлад циклу “сон-неспання” при депресії. Цей нейромедіатор регулює дельта-сон, ініціює фазу швидкого сну. Порушення сну можуть бути як основною (іноді єдиною) скаргою, що маскує депресію, так і однією з багатьох. Це особливо чітко видно на прикладі так званої прихованої депресії, оскільки при даній формі патології розлади сну можуть бути провідним, а часом і єдиним проявом захворювання.

Для лікування ожиріння в Європі та США в 1990–1997 рр. широко використовували препарати, що пригнічують зворотне захоплення серотоніну в ЦНС — фенфлурамін, дексфенфлурамін, фенілпропаноламін, згодом їх було вилучено з продажу через серйозні побічні ефекти, зокрема 10-кратне підвищення ризику легеневої гіпертензії внаслідок потужної вазоконстрикторної дії серотоніну. Його високий рівень в організмі осіб, що застосовували фенфлурамінвмісні препарати, став причиною гістологічно підтверджених змін серцевих клапанів.

При оцінці схильності до нейропсихічних захворювань, включаючи алкоголізм, особлива увага приділяється аналізу генетичного поліморфізму рецептора 5-НТ2А, оскільки серотонін бере активну участь у регуляції споживання алкоголю. Прийом останнього посилює вивільнення катехоламінів і змінює концентрацію опіоїдів, призводить до тимчасової активації вищезгаданої системи “підкріплення”, що викликає позитивну емоційну реакцію. У людини ген названого рецептора міститься на довгому плечі 13-ї хромосоми в локусі q14-q21 і характеризується низкою поліморфізмів у кодуючій ділянці, з яких діалельний поліморфізм (–1438 G/A) в промоторній ділянці розглядається як генетичний маркер, зчеплений з нейропсихічними захворюваннями, зокрема надмірним вживанням алкоголю.

Вивчення вмісту серотоніну в крові засвідчило ширші межі коливання його вмісту в хворих на шизофренію порівняно з іншими хворими і з психічно здоровими особами. Як продемонстрували дослідження, його внутрішньовенне введення здоровим людям не викликає помітних змін психічної діяльності і на ЕЕГ. Реакція на інфузію (в дозі 0,25–2 мг) обмежилась сомато-вегетативними зрушеннями у вигляді пресорно-депресорного ефекту, почастішання пульсу, гіпервентиляції, зниження м’язового тонусу, відчуття жару або холоду в кінцівках. У психіатричних хворих введення серотоніну викликає гетерогенні ефекти. Деякі автори відзначають поліпшення пам’яті та уваги в пацієнтів із шизофренією. Зміну психічного стану, однак без видимих зрушень у бік поліпшення спостерігали при систематичному призначенні серотоніну в дозі 40–60 мг протягом тривалого часу хворим із різними формами психічної патології. Було виявлено, що в частини хворих на шизофренію під впливом триптофану та іпроніазиду емоції ставали більш адекватними ситуації, з’являлася товариськість, зникали галюцинації. Поряд з тим у деяких випадках розвивається сильне психомоторне збудження. Механізми такої дії аміну і його біохімічна роль при психічних захворюваннях досі не встановлена. Припускають, що шизофренія може бути певною мірою зумовлена дефіцитом серотоніну внаслідок зниження активності декарбоксилази 5-окситриптофану мозку. З порушенням його балансу пов’язують багато психічних захворювань, включаючи маніакально-депресивний психоз.

Найвищий рівень серотоніну відзначений при больових неврозах, що виникли на психопатичному тлі. При обсесивному неврозі він був достовірно вищим, ніж при інших формах. Можливе пояснення цього — безсумнівна роль особистісних акцентуацій (психастенічного типу) як певного ґрунту, на фоні якого виникає невроз нав’язливих станів. Не відзначено істотного підвищення рівня серотоніну в хворих з гострим істеричним неврозом, однак при істеричному розвитку особистості підвищення активності серотонінергічних структур становило вже 26% щодо норми; ще вищим (на 50%) воно було у хворих з істероїдною психопатією. На підвищення рівня серотоніну при психопатіях і психопатичних декомпенсаціях вказують окремі автори, хоча більшість дослідників достовірних відмінностей в його концентрації між психопатичними пацієнтами і здоровими особами не виявляли.

Зіставлення активності серотонінергічної системи у хворих з істеричним неврозом, істеричною психопатією та істеричним психозом засвідчило, що в першій групі вміст серотоніну в крові та зменшення екскреції 5-ГІОК є достовірно нижчими, ніж при психопатіях і психозах. В осіб з психопатіями в стадії компенсації рівень нейромедіатору так само низький, проте, як і в випадку з психотичними станами, при психопатичних декомпенсаціях відзначається його підвищення, що, ймовірно, пояснюється збудженням серотонінореактивних структур у відповідь на виявлену в цих хворих посилену активність холінореактивної системи головного мозку.

СІЗЗС діють при широкому діапазоні депресивних станів невротичного рівня. Депресії з обсесивно-фобічною, іпохондричною і тривожною симптоматикою невротичного рівня успішно лікуються цими агентами. Крім депресій з атиповою симптоматикою, доведена висока ефективність серотонінергічних антидепресантів при тривожних і обсесивно-компульсивних розладах у чистому вигляді або коморбідних з депресією, а також при панічних розладах, посттравматичному стресовому розладі, соціальній фобії, соматоформних розладах та інших тривожних станах.

Розробка антидепресантів останнього покоління йде у напрямі збільшення специфічності їх біохімічної дії. Зокрема, синтезуються й апробуються вибіркові агоністи й антагоністи моноамінових нейрорецепторів. Так, знайдено речовини, що вибірково впливають на серотонінові рецептори 5-НТ1, 5-НТ2 і 5-НТ3. Прикладом можуть бути прямі агоністи рецепторів 5-НТ1А (флезиноксан, іпсапірон та ін.) або пряма дія на них міртазапіну. Але, з іншого боку, зберігається тренд до розробки препаратів широкої біохімічної дії на різні моноамінові системи з мінімальним впливом на рецептори, з якими пов’язаний розвиток побічних явищ (наприклад, мілнаципран, венлафаксин, нефазодон, міртазапін, дулоксетин та ін.).

Перші дослідження серотоніну при мігрені були пов’язані з гіпотезою, відповідно до якої приступ мігрені є наслідком підвищення утворення цієї біологічноактивної речовини, однак штучно викликати напад шляхом введення серотоніну не вдалося. F. Sicuteri et al. засвідчили, що під час мігренозного пароксизму зростає виділення з сечею метаболітів серотоніну, головним чином 5-ГІОК і ваніліноминдальної кислоти. У дослідженнях австралійської школи, що ведуться від 1965 р., доведено, що під час нападу гемікранії рівень серотоніну в крові суттєво падає: зниження його становить порівняно з показником між нападами від 9 до 80% (в середньому 20%). Пізніше виявилося, що коливання рівня цього нейромедіатору в плазмі корелюють з динамікою нападу болю голови, і тому була сформульована “серотонінова гіпотеза” мігрені. В патогенезі останньої і механізмах дій антимігренозних ліків беруть участь лише деякі специфічні підтипи рецепторів 5-НТ1, локалізованих у церебральних судинах і чутливому ядрі трійчастого нерва. Засвідчено, що нейрони серотонінергічного дорсального ядра шва (одна з основних структур ендогенної антиноцицептивної системи) і норадренергічної блакитної плями стовбура мають численні проекції до судин головного мозку і спінального ядра трійчастого нерва. Встановлено, що на пресинаптичних закінченнях трійчастого нерва локалізовані рецептори 5-НТ1D, а також рецептори до ендотеліну. Вони перебувають поза гематоенцефалічним бар’єром, а їх активація призводить до пригнічення виділення нейропептидів кальцитоніну (CGRP), субстанції Р (SP) і до запобігання розвитку нейрогенного запалення. Згідно з цією концепцією, при мігрені (форма асептичного нейрогенного запалення) тригерний фактор ймовірно нейрогенної або гормональної природи антидромно активує периваскулярні аферентні терміналі трійчастого нерва. Це викликає деполяризацію нервових закінчень і виділення з них потужних судинорозширювальних і альгогенних речовин — CGRP, SP, нейрокініну A (NKA) і вазоінтестиціального пептиду (VIP). Ці нейропептиди викликають розширення судин, підвищення проникності судинної стінки, пропотівання білків плазми і формених елементів крові, набряк судинної стінки і прилеглих ділянок твердої мозкової оболонки, дегрануляцію опасистих клітин, агрегацію тромбоцитів. Кінцевим результатом нейрогенного запалення і є біль.

Збільшення вмісту вільного серотоніну плазми в фазу нападу мігрені пов’язують із розпадом тромбоцитів. Вогнищева неврологічна симптоматика, характерна для цього етапу, виникає внаслідок звуження церебральних судин і зниження кровопостачання в окремих ділянках мозку. У фазі болю голови спостерігається збільшення екскреції серотоніну і його метаболітів з сечею та подальше зниження його вмісту в плазмі й лікворі. Це призводить до зниження тонусу мозкових судин, їх надмірного розтягу, периваскулярного набряку, подразнення больових рецепторів. Пізніше було засвідчено, що напад мігрені може бути індукований лікарськими засобами (резерпін), котрі виснажують вміст серотоніну в ЦНС або активують (метахлорфенілпіперазин) судинні серотонінові рецептори. З’ясовано, що внутрішньовенне введення серотоніну перериває спонтанний або викликаний застосуванням резерпіну напад мігренозної цефальгії.

Інші дослідження стосуються накопичення і вивільнення цього нейромедіатору тромбоцитами — головним резервуаром його у крові в хворих з мігренню. Із досліджень деяких авторів випливає, що в таких пацієнтів тромбоцити поводяться інакше, ніж тромбоцити здорових людей, зокрема, менш інтенсивно накопичують серотонін. З іншого боку, зазначено, що тромбоцити в таких хворих містять серотоніну більше, але при цьому і легше вивільняють його під дією тираміну. Ці спостереження наводять на думку про необхідність пошуку первинної ланки патогенезу захворювання, що стосується порушення будови або розладів метаболізму тромбоцитів.

Є підстава вважати, що у хворих з мігренню наявний генетично зумовлений дефект обміну серотоніну, який може бути спричинений багатьма факторами, в тому числі порушенням метаболізму тромбоцитів, дефіцитами ферменту, що руйнує тирамін у шлунково-кишковому каналі (це підтверджується наявністю захворювань шлунково-кишкового каналу в значної кількості осіб, що страждають на мігрень). У безбольовому періоді мігрені виявлено підвищення чутливості серотонінових і норадреналінових рецепторів судинної стінки. Усередині судини активується агрегація тромбоцитів, що супроводжується виділенням серотоніну. Знижується вміст моноаміноксидази, що також призводить до асептичного нейрогенного запалення судини.

Нині показання для призначення антимігренозних препаратів пропонується розглядати з позицій їх взаємодії з різними підтипами серотонінових рецепторів. Найефективніші засоби для абортивного лікування (суматриптан, ризатриптан, наратриптан чи золмітриптан) є агоністами пресинаптичних 5-НТ1D- і постсинаптичних 5-HT1B-рецепторів. Їх механізм впливу пов’язаний з вазоконстрикцією та пригніченням вивільнення з периваскулярних аферентних нейронів трійчастого нерва нейропептидів болю і запалення. Активація рецепторів 5-НТ1D зменшує збудливість нейронів каудального ядра трійчастого нерва, які є першими релейними нервовими клітинами, що забезпечують контроль передачі ноцицептивної інформації від судин твердої мозкової оболонки в таламус і далі — в кору головного мозку. Медикаменти профілактичної дії (бета-адреноблокатори, амітриптилін, метисергід) діють через рецептори 5-НТ2В і 5-НТ2С, котрі розташовані на ендотелії церебральних судин. Їх стимуляція активує ліпооксигеназний і циклооксигеназний шляхи запалення і призводить до зниження порога больової чутливості (гіперальгезії). З’ясовано, що ендотеліальні рецептори 5-НТ2В/2С тісно пов’язані з функцією нітритоксидсинтетази і регулюють локальне виділення монооксиду азоту (NО).

Одним із нейрохімічних механізмів формування епілептичної активності є порушення обміну триптофану — “переключення” його окислення в ЦНС з серотонінового на кінуреніновий шлях. Наслідком цього є те, що в головному мозку знижується рівень серотоніну (гальмівного нейромедіатору) і зростає концентрація кінуреніну, який підвищує збудливість нейронів мозку. Деякі автори вважають, що визначення вмісту кінуреніну в крові суттєво підвищує інформативність обстеження хворих на епілепсію, а зниження його рівня в динаміці є нейрохімічним критерієм ремісії захворювання. За деякими даними, у дітей з епілепсією та їх матерів рівень кінуреніну достовірно підвищений, тому генетичну детермінованість підвищеного вмісту цього метаболіту розглядають як один із можливих факторів спадкової схильності до епілепсії. При лікуванні останньої деякі дослідники рекомендують використовувати препарат алопуринол, який підвищує рівень вільного серотоніну в головному мозку і тим самим підвищує ефективність протиепілептичної терапії.

Існує певний зв’язок між судомними нападами і вмістом серотоніну в тканині мозку і крові. Встановлено, що цей нейромедіатор у мишей запобігає розвитку судом, викликаних киснем, більше того, після введення в сонну артерію він може переривати вже існуючі судоми (V. Scarinchi). Під час судомного нападу, викликаного введенням кардіазолу або електричним струмом, концентрація серотоніну в мозку зростає, а в кишківнику — зменшується (S. Garattini and L. Valrelli). Цікаво й те, що деякі протисудомні препарати (фенобарбітал, дилантин та ін.) підвищують концентрацію серотоніну в мозку (D. Bonnycastle et al.). Отримані дані стали підставою для гіпотези про провідну роль порушення метаболізму цього нейромедіатору в генезі судомного нападу. При гальмівних станах головного мозку, зумовлених наркозом, гіпотермією та експериментальною епілепсією, підвищується концентрація серотоніну в стовбурі, проміжному мозку і, зрештою, в корі великих півкуль.

Відомо і про його протисудомну дію. Він подовжує тривалість сну, викликаного барбітуратами (P. Shore and S. Silver), особливо виражений гальмівний ефект серотонін реалізовує щодо кори великих півкуль, і в цьому аспекті він у 30 разів активніший, ніж адреналін. Гальмівний ефект серотоніну зумовлений його безпосереднім впливом на синапси мозку (A. Marrazzi and E. Rossllart). Важливо й те, що, гальмуючи активність кори великих півкуль та системи зорового горба, він не пригнічує активності ретикулярної формації середнього мозку (H. Ganglo and H. Monier). Не менш вираженою є його властивість вибірково збуджувати підкіркові структури, пов’язані з реакцією пробудження (P. Mantegazzini). Серотоніну притаманна здатність активувати холінестеразу головного мозку, завдяки чому він є не тільки хімічним медіатором, а й модифікатором дії ацетилхоліну.

При вивченні метаболізму серотоніну при хворобі Паркінсона більшість дослідників виявляють певні ознаки його порушення, однак трактування цього досить суперечливе. Багато авторів повідомляють про зниження вмісту цього нейромедіатору в головному мозку, лікворі та сечі, однак ці зміни не настільки постійні і, ймовірно, менш специфічні для паркінсонізму порівняно з розладами метаболізму норадреналіну й особливо дофаміну. О. Hornykiewicz et al. пов’язують редукцію серотоніну і його метаболізм при хворобі Паркінсона з вторинними процесами медіаторної саморегуляції, що компенсують зниження рівня дофаміну в нігростріарних нейронах. Через здатність серотоніну гальмувати моторну активність (у тварин) шляхом обмеження ефектів дофаміну в чорній субстанції тенденція до зниження його рівня може бути компенсаторною. Водночас R. Mayeux et al. виявили нижчу концентрацію серотоніну в хворих на паркінсонізм з депресією, ніж у таких же пацієнтів без депресії. Відомо, що підвищення серотонінергічної активності може посилити рухові феномени паркінсонізму: триптофан, застосований перорально, збільшує вираженість ригідності й брадикінезії, водночас він викликає відчутний антидепресивний ефект.

Дефіцит серотоніновмісних гранул і виражене зниження інтенсивності їх забарвлення у хворих з паркінсонізмом пов’язують із порушенням метаболізму нейромедіатору при цьому поширеному в популяції неврологічному захворюванні. Водночас виявляється зворотна залежність між вмістом гранулярного серотоніну в тромбоцитах і рівнем депресії та тривожності за психометричною госпітальною шкалою і шкалою Монтгомері-Асберга.

При всіх формах паркінсонізму відзначається зниження рівня серотоніну в сироватці крові порівняно з контрольною групою, при цьому наявний середньо-високий рівень депресії, що корелює зі ступенем рухового дефекту. При лікуванні хворих із паркінсонізмом антидепресантами із групи СІЗЗС описано випадки зменшення ступеня рухових порушень, вираженості депресії водночас із збільшенням вмісту серотоніну в сироватці крові.

Накопичені експериментальні та клінічні дані свідчать про важливу роль нейромедіаторів-моноамінів у діяльності лімбіко-ретикулярних структур мозку, які беруть безпосередню участь у центральній регуляції судинного тонусу. Периферичні судинні ефекти серотоніну різняться від центральних. Його називають “амфірабічною” речовиною, оскільки при зменшенні симпатичного нервового тонусу він чітко підвищує артеріальний тиск, а при посиленні симпатичної активності настільки ж різко знижує його. Очевидно, ці судинні ефекти надто складні й залежать від багатьох факторів, зокрема від фармакологічних властивостей серотонінових рецепторів і стану симпатичного тонусу. З одного боку, серотонінові рецептори 5-НТ2 опосередковують звуження судин, а з іншого — серотонін, який виділяється з ентерохромафінних клітин, розширює артеріоли, взаємодіючи з релаксуючим фактором ендотелію та посилюючи пресинаптичний ефект симпатичних нервів, а також сприяючи виділенню вазоактивних кишкових поліпептидів з пептидергічних нервів.

Відомо, що серотонінергічні нейрони шва середнього мозку іннервують церебральні судини, а їх активність впливає на інтенсивність мозкового кровоплину. Засвідчено, що вплив на лімбіко-ретикулярні структури мозку змінює вміст серотоніну в крові. Можна говорити про зміну його концентрації в крові й лікворі при судинній патології головного мозку. Є дані про зменшення вмісту серотоніну (як і дофаміну, норадреналіну, адреналіну) в корі великих півкуль мозку, мозочку, таламусі, середньому мозку, гіпокампі при експериментальній ішемії у кроликів. Найвиразніші зрушення спостерігаються при інсультах. Експериментальні дані та клінічні дослідження свідчать про можливу участь серотоніну в патогенезі гострих порушень мозкового кровоплину, зокрема церебральних ішемічних катастроф. В цьому аспекті слід враховувати ангіоспастичні ефекти серотоніну, що реалізуються опосередковано через гіпоталамус і при безпосередньому впливі на морфологічно змінені судини мозку. Цьому, мабуть, передує зміна вмісту серотоніну в речовині мозку.

Гострі порушення мозкового кровообігу, без сумніву, належать до стресових для організму станів, тому підвищений метаболізм серотоніну в ЦНС повинен супроводжуватися зменшенням його кількості в лікворі. Зниження вмісту біогенних амінів може бути пов’язане також із виснаженням їх запасів внаслідок участі в різних патологічних реакціях, підвищеної інактивації, зменшення синтезу в умовах порушення метаболічних процесів, а також зниження функції регуляторних структур головного мозку. Цими ж механізмами пояснюється і зниження рівня біогенних амінів у крові в поєднанні з тенденцією до зменшення їх вмісту в лікворі при повторному інфаркті мозку. У хворих зі стовбуровою локалізацією інфаркту мозку, навпаки, виявлялося різке зростання вмісту серотоніну в спинномозковій рідині (майже в 4 рази), що перевищує аналогічний показник у хворих з гемісферною локалізацією вогнища ішемії. Це пояснюють підвищеним синтезом мозкового серотоніну в ділянці шва мозкового стовбура, якщо враховувати вкрай низьку проникність гематоенцефалічного бар’єра для цього нейромедіатору.

Виявлено значне підвищення вмісту серотоніну в лікворі у хворих на субарахноїдальний крововилив, ускладнений відтермінованим вазоспазмом з розвитком інфаркту мозку, що свідчить про безпосередню участь цього біогенного аміну в вазоконстрикторному ефекті щодо церебральних судин.

Відносна сталість вмісту серотоніну в крові при гострих порушеннях мозкового кровообігу, за винятком збільшення його при геморагічному інсульті, може бути пояснена кількома механізмами. Насамперед можливе вивільнення тромбоцитами, на поверхні яких міститься серотонектин, серотонінзв’язувальний глікопротеїн. Він циркулює в крові в невеликій кількості, міститься на поверхні лімфоцитів і гранулоцитів, а крім того, в парафолікулярних клітинах щитоподібної залози. При інсульті можливий викид серотоніну в кров внаслідок активації гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи, щодо якої він є нейрогуморальним тригером. Представлені механізми, мабуть, можуть впливати на рівень серотоніну в крові хворих з інсультом.

Є дані про участь серотонінергічної системи в регуляції імуногенезу. Це встановлено на таких моделях імунного процесу, як трансплантаційний імунітет, гіперчутливість сповільненого типу, синтез гуморальних антитіл, формування імунної пам’яті. Підвищення рівня серотоніну з допомогою різноманітних фармакологічних засобів спричиняє пригнічення імунної реакції. При використанні фармакологічного аналізу і шляхом руйнування ядер шва середнього мозку було виявлено участь серотонінергічної системи контролю формування імунної відповіді.

Зміна рівня серотоніну істотно впливає на патогенез низки автоімунних захворювань нервової системи, зокрема розсіяного склерозу. Останнім часом сформувався напрям досліджень, що має на меті вивчення стану серотонінергічної системи в таких хворих; засвідчено, що вона істотно змінена. Дефіцит цього нейромедіатору виявлений у плазмі крові хворих на розсіяний склероз, у них суттєво порушений стан тромбоцитарної серотонінергічної системи, страждає активний транспорт серотоніну тромбоцитами у зв’язку зі зниженням швидкості зворотного захоплення.

При розсіяному склерозі знижений вміст зв’язаного (корпускулярного) серотоніну, носієм якого є тромбоцити периферичної крові. Кількість серотонінових гранул у 100 тромбоцитах крові, описаних за методом Фонтани-Массона, становить лише 207 ± 6,5 при показнику в здорових осіб 447,6 ± 9,6. Порушення серотонінергічної системи при розсіяному склерозі проявляється зміною якісних характеристик тромбоцитарного серотоніну: зниженням ступеня забарвлення гранул, наявністю великої кількості “порожніх” їх різновидів, зменшенням кількості конгломератів і серотонінових гранул у них. Дефіцит серотоніну в тромбоцитах крові визначається вже в дебюті захворювання, а ступінь його вираженості асоційований з тяжкістю і типом перебігу хвороби. Найбільше зменшення кількості серотоніновмісних гранул спостерігається у хворих з неухильно прогресуючим розсіяним склерозом і в стадії екзацербації захворювання. Дефіцит гранулярного серотоніну констатовано також у біологічних родичів хворих, що свідчить про генетичну детермінованість його метаболізму. Відомо, що в геномі людини є ген 5h-t.t, активність якого регулює рівень вироблення мозком серотоніну.

Про порушення серотонінергічної системи при розсіяному склерозі свідчать стійко знижений вміст лімфоцитів, які несуть специфічні рецептори, а також низький титр протисеротонінових антитіл. При цьому прийом всередину серотонінолітика резерпіну практично не змінює вихідних показників, що відрізняє цей тип імунного реагування від клітинної і гуморальної відповіді при захворюваннях, що перебігають з фенотиповою картиною розсіяного склерозу. Більше того, у таких пацієнтів порушений характер взаємодії лімфоцитів зі специфічними серотоніновими рецепторами при їх безпосередньому контакті з серотоніном in vitro: адгезивна здатність лімфоцитів не змінюється, збільшення кількості серотонінових розеткоутворювальних лімфоцитів не відбувається. Ці феномени пропонують використовувати для діагностики і диференціальної діагностики захворювання.

Досліджено концентрацію серотоніну в плазмі крові у хворих із гнійними менінгітами та менінгоенцефалітами в динаміці хвороби при різній тяжкості її перебігу. При розвитку цих захворювань відбуваються глибокі функціональні та морфологічні зміни в стовбурових структурах мозку, зумовлені впливом збудника і його токсинів, що призводить до активізації метаболізму серотоніну і зміни функціональної активності серотонінергічних нейронів.

Відомо, що біогенні аміни-нейромедіатори відіграють важливу роль у механізмі нейрогуморальної регуляції та автоімунних процесах. Вивчення обміну серотоніну при пухлинах спинного мозку привертає увагу оскільки серотонінергічні нейрони локалізовані безпосередньо в речовині спинного мозку. Вміст серотоніну, продуктів його обміну (5-ГІОК і мелатоніну) в лікворі відображає стан метаболізму і його зміни в речовині спинного мозку, зумовлені, зокрема, травматичним пошкодженням. У хворих з пухлинами спинного мозку незалежно від їх гістологічної структури рівень серотоніну, 5-ГІОК і мелатоніну в спинномозковій рідині, а також серотоніну в тромбоцитах крові достовірно вищий, ніж у контрольної групи. Рівень серотоніну і мелатоніну в лікворі однаково підвищений при екстра- та інтрамедулярних пухлинах. Концентрація серотоніну і 5-ГІОК в спинномозковій рідині при спінальних новотворах в умовах повного блокування субарахноїдального простору достовірно перевищує їх вміст при збереженій його прохідності.

Отже, аналіз літератури підтверджує, що серотонінергічна нейромедіаторна система є однією з активних функціонуючих нейротрансмітерних систем, що реалізовує численні фізіологічні ефекти й бере участь у патогенезі й синдромоутворенні різноманітних патологічних станів.

Підготував Юрій Матвієнко

Література

  1. Bohár Z, Párdutz Á, Vécsei L. Tryptophan Catabolites and Migraine. Curr Pharm Des. 2016;22(8):1013-21.
  2. Brady S, Siegel G, Albers RW, Price D. Basic Neurochemistry: Principles of Molecular, Cellular, and Medical Neurobiology. — Academic Press, 2011. — 1120 p.
  3. Chollet F. Pharmacologic approaches to cerebral aging and neuroplasticity: insights from the stroke model. Dialogues Clin Neurosci. 2013 Mar;15(1):67-76.
  4. Deen M, Christensen CE, Hougaard A, Hansen HD, Knudsen GM, Ashina M. Serotonergic mechanisms in the migraine brain — a systematic review. Cephalalgia. 2017 Mar;37(3):251-264.
  5. Fox SH. Non-dopaminergic treatments for motor control in Parkinson’s disease. Drugs. 2013 Sep;73(13):1405-15.
  6. Goubau C, Buyse GM, Van Geet C, Freson K. The contribution of platelet studies to the understanding of disease mechanisms in complex and monogenetic neurological disorders. Dev Med Child Neurol. 2014 Aug;56(8):724-31.
  7. Holloway T, González-Maeso J. Epigenetic Mechanisms of Serotonin Signaling. ACS Chem Neurosci. 2015 Jul 15;6(7):1099-109.
  8. Leibold NK, van den Hove DL, Esquivel G, De Cort K, Goossens L, Strackx E, Buchanan GF, Steinbusch HW, Lesch KP, Schruers KR. The brain acid-base homeostasis and serotonin: A perspective on the use of carbon dioxide as human and rodent experimental model of panic. Prog Neurobiol. 2015 Jun;129:58-78.
  9. Lovelace MD, Varney B, Sundaram G, Lennon MJ, Lim CK, Jacobs K, Guillemin GJ, Brew BJ. Recent evidence for an expanded role of the kynurenine pathway of tryptophan metabolism in neurological diseases. Neuropharmacology. 2017 Jan;112(Pt B):373-388.
  10. Mestre TA, Zurowski M, Fox SH. 5-Hydroxytryptamine 2A receptor antagonists as potential treatment for psychiatric disorders. Expert Opin Investig Drugs. 2013 Apr;22(4):411-21.
  11. Nardone R, Höller Y, Thomschewski A, Höller P, Lochner P, Golaszewski S, Brigo F, Trinka E. Serotonergic transmission after spinal cord injury. J Neural Transm (Vienna). 2015 Feb;122(2):279-95.
  12. Richerson GB, Buchanan GF. The serotonin axis: Shared mechanisms in seizures, depression, and SUDEP. Epilepsia. 2011 Jan;52 Suppl 1:28-38.
  13. Rocha L, Alonso-Vanegas M, Orozco-Suárez S, Alcántara-González D, Cruzblanca H, Castro E. Do certain signal transduction mechanisms explain the comorbidity of epilepsy and mood disorders? Epilepsy Behav. 2014 Sep;38:25-31.
  14. Rodan LH, Gibson KM, Pearl PL. Clinical Use of CSF Neurotransmitters. Pediatr Neurol. 2015 Oct;53(4):277-86.
  15. Rojas C, Raje M, Tsukamoto T, Slusher BS. Molecular mechanisms of 5-HT(3) and NK(1) receptor antagonists in prevention of emesis. Eur J Pharmacol. 2014 Jan 5;722:26-37.
  16. Smit M, Bartels AL, van Faassen M, Kuiper A, Niezen-Koning KE, Kema IP, Dierckx RA, de Koning TJ, Tijssen MA. Serotonergic perturbations in dystonia disorders-a systematic review. Neurosci Biobehav Rev. 2016 Jun;65:264-75.
  17. Tang H, McGowan OO, Reynolds GP. Polymorphisms of serotonin neurotransmission and their effects on antipsychotic drug action. Pharmacogenomics. 2014;15(12):1599-609.
  18. Teran FA, Massey CA, Richerson GB. Serotonin neurons and central respiratory chemoreception: where are we now? Prog Brain Res. 2014;209:207-33.
  19. Zimmer L, Le Bars D. Current status of positron emission tomography radiotracers for serotonin receptors in humans. J Labelled Comp Radiopharm. 2013 Mar-Apr;56(3-4):105-13.