ФУНДАМЕНТАЛЬНА МЕДИЦИНА

Нервова система та артеріальна гіпертензія — патогенетичні взаємодії

img 1

1. Вступ

Артеріальна гіпертензія (АГ) нині визнана пандемією, що визначає структуру захворюваності в більшості країн світу, в тому числі і в Україні. Нервова, імунна та ендокринна системи виконують спільну функцію збереження динамічного гомеостазу в організмі. Будучи компонентами єдиної структури, вони взаємодіють між собою за принципом взаємної регуляції, здійснюваної нейромедіаторами, нейропептидами, цитокінами, трофічними факторами та гормонами через відповідний рецепторний апарат.

Взаємозв’язок нервової, ендокринної та імунної систем визначає надійність їх спільної діяльності. Водночас вона створює ризик розвитку загальних функціональних розладів при первинному порушенні будь-якої з підсистем. Такого роду порушення можна означити як дисрегуляційну патологію, патогенез якої пов’язаний з первинно-нервовими, ендокринними і/або імунними механізмами. Розглядаючи взаємодію АГ і морфофункціонального стану головного мозку, слід виділити два аспекти: участь головного мозку у формуванні АГ і вплив останньої на стан центральної нервової системи (ЦНС).

2. Участь головного мозку у формуванні АГ

Останніми роками увага дослідників спрямована на вивчення нейрогенних механізмів АГ. Відома роль вищих вегетативних центрів, локалізованих в лімбіко-ретикулярному комплексі, і симпатичного відділу вегетативної нервової системи в розвитку цього стану. Однак раніше вивчалися переважно периферичні механізми впливу симпатичної нервової системи на скоротливу здатність судин і міокарда, опосередковані через амінергічну нейротрансмісію (катехоламіни) і адренергічні рецептори. Розташування катехоламінергічних нейронів в головному мозку на сьогодні ще уточнюється. Норадренергічні нервові клітини містяться тільки у вузькій передньо-латеральній зоні покришки довгастого мозку і моста (поля А1-А7). Найбільша група цих нейронів розташована в області блакитної плями і включає майже половину норадренергічного пулу. У дорослих осіб блакитна пляма включає нейромеланін-вмісні клітини, що формують темно-синю смужку завдовжки близько 1 см у верхній частині моста на дні четвертого шлуночка. Ядро простягається вгору аж до нижніх горбків чотиригорб’я. Аксони клітин блакитної плями інтенсивно розгалужуються, їх адренергічні закінчення можна знайти в багатьох відділах ЦНС. Волокна, що йдуть від них, піднімаються до середнього або опускаються до спинного мозку. Крім того, норадренергічні нейрони мають зв’язки з мозочком, також їх волокна розгалужуються ширше, ніж дофамінергічні.

Близькість норадренергічних волокон до артеріол і капілярів головного мозку разюча, невипадково вони відіграють важливу роль в регуляції церебрального кровоплину. Адреналін-синтезуючі нейрони містяться тільки в довгастому мозку, в вузькій передньо-латеральній ділянці. Найбільша група клітин (С1) лежить позаду заднього ядра олив, середня група (С2) — поруч з ядром одиничного шляху й остання група (С3) — безпосередньо під перивентрикулярного сірою речовиною. Еферентні шляху від зон С1–С3 йдуть до заднього (дорзального) ядра блукаючого нерва, ядра одиничного шляху, блакитної плями, перивентрикулярної сірої речовини моста і середнього мозку, гіпоталамуса і паравентрикулярних ядер. Фізіологічні експерименти засвідчили, що група клітин С1 є дуже чутливим вазопресорним центром.

Як відомо, у катехоламінів описано 4 основних типи рецепторів — α1, α2, β1 і β2. Вони різняться за реакцією на різні агоністи або антагоністи і за постсинаптичними ефектами. Рецептори α1 керують кальцієвими каналами за допомогою вторинного месенджера інозитол-1,4,5-трифосфату (IP3), і при їх активації підвищується внутрішньоклітинна концентрація іонів Ca2+. Рецептори α2 приводять до зниження концентрації вторинного месенджера циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ), що викликає досить гетерогенні ефекти. Рецептори β-класу за допомогою вторинного месенджера цАМФ підвищують провідність мембран для іонів К+, генеруючи гальмівний постсинаптичний потенціал. Докази того, що стимуляція α2-адренергічних рецепторів у гіпоталамусі й ділянці ядра одиничного шляху довгастого мозку реалізовує інгібуючий ефект на еферентну симпатичну активність і приводить до вазодилятації, дозволили припустити, що підвищення артеріального тиску (АТ) може бути наслідком низької чутливості нейронів цих ділянок головного мозку або ослаблення синтезу в них норадреналіну.

Недавні експериментальні праці підтвердили участь молекулярних регуляторів, синтезованих в нервовій тканині, в тому числі нейронального оксиду азоту (NO), в реалізації нейрогенних механізмів формування АГ. Нейрональний NO чинить гальмівний вплив на симпатичну активність як на центральному, так і периферичному рівнях. Внутрішньо-шлуночкове введення неселективного інгібітору синтезу NO, що блокує експресію нейрональної (nNOS) та ендотеліальної (eNOS) NO-синтази, активує симпатичну нервову систему, викликаючи достовірне підвищення АТ і частоти серцевих скорочень (ЧСС). Введення інгібіторів синтезу NO (L-NMMA, L-NAME) в ділянку ядра одиничного шляху, котре сприймає аферентні імпульси від баро- та хеморецепторів артерій, також викликає підвищення АТ і ЧСС. Таким чином, очевидно, що нейрональний NO безпосередньо впливає на згадане ядро і тим самим знижує активність симпатичної нервової системи. Цікаво, що введення селективного інгібітору індуцибельної NO-синтази (iNOS) аміногуанідину різко підвищує рівень АТ у щурів зі спонтанною гіпертензією тільки за умови попереднього хронічного гальмування синтезу NO шляхом пригнічення експресії ендотеліальної і нейрональної NO-синтази.

Ймовірно, у тварин з хронічним гальмуванням синтезу NO iNOS є єдиним джерелом його продукції. Однак синтезованого за допомогою iNOS рівня NO явно недостатньо для ефективної вазодилятації. Важливо зазначити, що у щурів зі спонтанною АГ і попереднім хронічним гальмуванням синтезу NO введення блокатора симпатичної активності пентолініуму викликало достовірно більш значуще зниження системного АТ, ніж при застосуванні інгібітору ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) каптоприлу, що побічно може свідчити про домінуючу участь симпатичної нервової системи у формуванні АГ порівняно з участю ренін-ангіотензинової системи.

У процесах симпатичної активації і розвитку АГ особливу роль відіграють функціонуючі в нейронах головного мозку кіназні сигнальні системи. Хронічне інгібування синтезу NO приводить до активації гуанозинтрифосфатази Rho і її мішені Rho-кінази. Rho безпосередньо впливає на ядро одиничного шляху, оскільки саме в ньому, а також у гіпокампі, мозочку і корі великих півкуль експресується ген, що кодує її синтез. У нормі Rho виконує безліч функцій, зокрема забезпечує в головному мозку ріст аксонів і трофічну підтримку дендритів, які формують постсинаптичні мембрани різних синапсів; бере участь в регуляції екзоцитозу нейротрансмітерів. Таким чином, Rho/Rho-кіназний сигнальний шлях відіграє велику роль в реалізації синаптичної передачі. Його гальмування в ядрі одиничного шляху приводить до зниження АТ і ЧСС шляхом пригнічення симпатичної активності. При цьому вираженість зниження АТ і ЧСС значно превалює у щурів зі спонтанною АГ порівняно з контрольними тваринами.

На сьогодні невідомо, яким чином активація Rho/Rho-кіназного шляху в згаданому вище ядрі приводить до зміни АТ і чому такі зміни більш виражені при спонтанній АГ. Можливо, пригнічення цього шляху пов’язане з виникненням морфологічних змін у дендритах і аксонах і, як наслідок, з порушенням синаптичної передачі аферентних вазоконстрикторних імпульсів. Також можливо, що Rho-кіназа залучена в сигнальні шляхи, активовані ангіотензином (АНГ) II, оскільки в ЦНС він бере участь у реалізації механізмів розвитку АГ. У судинах активація Rho/Rho-кіназного шляху відбувається під впливом АНГ II і ендотеліну. Таким чином, Rho/Rho-кіназна система бере участь як у реалізації судинного запалення, так і гіпертрофічного ремоделювання судинної стінки в патогенезі АГ.

Одним з незалежних факторів ризику розвитку ендотеліальної дисфункції в межах АГ є вік. Відомо, що з віком активність симпатичної нервової системи в ряді периферичних органів, включаючи серце, істотно збільшується. Таким чином, вік-асоційована симпатична активація може пояснювати збільшення ризику розвитку АГ при дорослішанні і старінні. Безумовно, патологія головного мозку внаслідок його ішемічного, травматичного, неопластичного та ін. ушкоджень може змінювати реалізацію функцій, що регулюють АТ. Так, пошкодження або дисфункція гіпоталамуса і мигдалеподібних ядер може проявлятися порушенням обміну серотоніну і пролактину, зміною синтезу морфіноподібних нейропептидів, активацією утворення ендотеліну, вазопресину і дигіталіс-подібного натрійуретичного фактору в супраоптичному і паравентрикулярних ядрах, що робить істотний внесок у дисрегуляцію системного АТ і формування АГ. Зміни стану норадренергічних (групи А1-А2) і адренергічних (група С1) нейронів, розташованих в латеральних відділах довгастого мозку і виконуючих роль надзвичайно чутливого вазопресорного центру, також можуть зумовити значні коливання АТ. Встановлено, що активація або гальмування I1-імідазолінових рецепторів, вбудованих у мембрани цих нейронів, викликає, відповідно, зниження або підвищення системного АТ.

3. Вплив АГ на стан головного мозку

Надзвичайно важливою проблемою є вплив підвищеного АТ на морфо-функціональний стан ЦНС. Незважаючи на те, що вищий рівень АТ асоціюється з вищим відносним ризиком розвитку гострого порушення мозкового кровообігу, засвідчено, що велику роль у зміні стану головного мозку відіграє усереднений рівень АТ, ніж одномоментне його підвищення. Підвищений АТ призводить до прискореного розвитку цереброваскулярних захворювань — хронічної ішемії головного мозку або гострих цереброваскулярних подій. Водночас особливу значущість має пряма дія АГ на молекулярні, біохімічні та клітинні механізми функціонування головного мозку, особливо — на мікроциркуляторно-тканинні відносини.

Тривале існування АГ включає основні механізми розвитку хронічного патологічного нейродегенеративного процесу: хронічне запалення, зміну проникності гематоенцефалічного бар’єра (ГЕБ) і автоімунізації організму до власних нейроспецифічних білків з наступним вторинним автоімунним пошкодженням, мітохондріальну дисфункцію й оксидантний стрес, програмовану клітинну смерть (апоптоз) і дефіцит трофічних факторів.

3.1. Хронічне запалення, зміни церебральної мікроциркуляції і проникності ГЕБ

Дослідження A. Siren et al. засвідчили, що тривала АГ може викликати активацію внутрішньоклітинних молекул адгезії 1 (ICAM-1) на ендотеліальних клітинах і периваскулярне накопичення лейкоцитів у тканинах мозку, що відображає схильність до порушення мікроциркуляції у таких хворих. Імуногістохімічне дослідження судин щурів з гіпертензією засвідчило, що при відкладанні фібриноїдної субстанції в інтимі судин мозку відбувається активація експресії молекул ICAM-1, тромбоцит-ендотеліальних клітинних молекул адгезії 1 (PECAM-1), інтерлейкіну (IL)-1α, IL-6, IL-8 і α-фактору некрозу пухлин (TNF-α). За допомогою скануючої електронної мікроскопії та трансмісійної електронної мікроскопії доведена адгезія нейтрофілів, моноцитів і тромбоцитів до ендотеліальних клітин, проникнення їх через міжклітинні контакти, розходження контактів між ендотеліоцитами з відкладенням фібриноїдної субстанції в інтиму, а також пошкодження середнього шару стінки артерій.

Будучи єдиним імунокомпетентним елементом ЦНС, мікроглія бере участь у всіх реакціях церебральної тканини на шкідливу дію ішемії. Хронічна ішемізація головного мозку, викликана АГ, активує мікрогліальні клітини, приводячи їх у стан готовності до фагоцитозу. На думку R. Banati et al., нейротоксичний вплив мікрогліоцитів здійснюється за трьома основними механізмами: з допомогою продукції прямих нейротоксичних факторів; через утворення мікрогліальних факторів, що запускають патобіохімічні каскади, які призводять до клітинної смерті; а також за допомогою індукції місцевої запальної відповіді.

Встановлено, що при порушеннях мікроциркуляції й ішемізації тканини головного мозку мікроглія починає продукувати широкий спектр токсичних для тканини мозку сполук: прозапальних цитокінів, лігандів для глютаматного N-метил-D-аспартатного (NMDA)-рецепторного комплексу, протеаз, катепсинів В, лізозиму, ейкозаноїдів (в тому числі тромбоксану В2), супероксидних аніонів, крім того, ініціює цитотоксичну дію астроцитів. Аналіз переліку сполук, що синтезуються мікрогліальними клітинами, свідчить про активну і погоджену з іншими клітинними пулами участь активованої мікроглії у всіх основних процесах глютамат-кальцієвого каскаду, що підтримує глютаматну ексайтотоксичность, активацію внутрішньоклітинних ферментів, вільнорадикальні реакції, перекисне окислення ліпідів. Однак поряд з тим мікроглія виконує і спеціалізовані імунні функції, індукуючи і підтримуючи запальну реакцію в тканині головного мозку, що в кінцевому підсумку призводить до відтермінованих нейрональних втрат, змін мікроциркуляції і ГЕБ.

Діапедез лейкоцитів через ендотелій передує запаленню, а в місці запальних змін в церебральній тканині виявляються лейкоцитарні інфільтрати й активовані периваскулярні макрофаги і мікрогліальні клітини. Після інфільтрації периваскулярних тканин активними лейкоцитами відбувається підвищення рівня прозапальних цитокінів — TNF-α, IL-1β, IL-6, що продукуються як клітинами гуморального ряду, так і місцевими периваскулярними макрофагами і мікрогліальними клітинами, а також ендотеліоцитами і астроцитами. Локальна продукція цитокінів відіграє важливу роль у подальшій активації ефекторних імунних клітин і продукції медіаторів запалення, що призводить до пошкодження нейронів.

Вивільнення запальних медіаторів супроводжується підвищеною агрегацією тромбоцитів і збільшенням показника співвідношення рівнів тромбоксану А2 і простагландину I2, що індукує подальші порушення мікроциркуляції. Фактор агрегації тромбоцитів, що є протизапальним медіатором, стимулює лейкоцити й ендотеліальні клітини. Після активації запальними медіаторами ендотеліальні клітини швидко виробляють адгезивні молекули (наприклад, Р-селектин — GMP-140), які накопичуються і викликають додаткове вивільнення IL-1, TNF-α і фактору активації тромбоцитів. Поліморфноядерні лейкоцити циркулюючої крові також активуються адгезивними молекулами, розташованими на їх поверхні. Під впливом IL-8 та інших хемоатрактантів лейкоцити притягуються до ішемізованої зони, скупчуються в ній навколо мікросудин (переважно венул), на ендотеліальних клітинах.

Адгезія лейкоцитів до ендотелію опосередковується адгезивними молекулами (CD11/18 та ICAM-1) і може запускати активну систему генерування вільних радикалів в ендотеліальних клітинах (наприклад, ксантиноксидазну), здатну руйнувати всі вищеназвані клітинні елементи, вивільняючись з нейтрофілів, моноцитів та ендотеліальних клітин. Запальні медіатори (IL-1, TNF-α, фактор активації тромбоцитів) продовжують руйнівні процеси. Під дією TNF-α ендотеліальні клітини набувають гемостатичних прокоагулянтних властивостей. Молекули клітинної адгезії беруть участь в запальних реакціях, пов’язуючи активовані лейкоцити й опосередковуючи їх просторове згортання і міграцію через ендотелій в навколишні тканини. В умовах запалення експресія цих молекул підвищується під впливом продукованих прозапальних цитокінів, зокрема γ-інтерферону, TNF-α і інтерлейкінів (IL-1β, IL-6).

Багатьма дослідниками було засвідчено зв’язок між підвищенням експресії молекул адгезії і підвищеними рівнями циркулюючого АНГ II. В експериментах на щурах зі спонтанною АГ було засвідчено, що на тлі постійної гіпертензії (рівень АТ >220 мм рт. ст.) підвищена експресія ICAM-1 на ендотелії судин головного мозку знижувалася при застосуванні у тварин інгібіторів АПФ і особливо при застосуванні антагоністів рецепторів до АНГ II. У тварин, яким вводили АНГ II, спостерігалося підвищення АТ і підвищення експресії ICAM-1, яким запобігали введенням антагоніста АНГ II лозартану. Водночас у тварин, яким вводили фенілефрин, також підвищувався АТ, проте підвищення експресії ICAM не виявляли.

Встановлено, що підвищення експресії ICAM пов’язано з активацією ядерного фактору NF-кB. У праці D. Muller et al. на трансгенних щурах, які експресують людський ренін і АНГ, був продемонстрований зв’язок між підвищеним рівнем NF-кB і активацією рецепторів до АНГ. Водночас гальмування експресії першого фактору знижувало експресію iNOS і явища запалення в тканинах у щурів. Підвищена експресія NF-кB також була асоційована з молекулами, що мають окислювальну активність, і ендотеліну. В експерименті на ендотеліальних клітинах пуповинної вени було засвідчено, що активність NF-кB, викликана окисленими ліпопротеїнами низької густини або TNF-α, запобігається інгібітором АПФ зофеноприлом, який має антиоксидантні властивості. Водночас еналаприлат, що не має таких якостей, не пригнічував NF-кB і не запобігав підвищеній експресії ICAM-1, VCAM-1 і Е-селектину. Цікаво, що активований NF-кB посилює синтез TNF-α, IL-1β та IL-6, які, в свою чергу, підвищують рівень NF-кB, таким чином створюючи порочне коло. Роль ендотеліну була продемонстрована на трансгенних щурах з експресією реніну і АНГ, з проявами АГ і пошкодженням внутрішніх органів (нирок і серця).

Ендотелін відповідає за судинну реактивність за рахунок входу кальцію в клітину, але не за рахунок вивільнення кальцію з внутрішньоклітинних депо з подальшою активацією кальцій-залежних ферментів, а також за рахунок електричного ремоделювання з допомогою перерозподілу іонних потоків і пролонгування потенціалу дії. Вивільняючись, ендотелін призводить до синтезу простаноїдів (простагландину H2, тромбоксану А2), а також модулює чутливість кальцій-залежних сигнальних систем, що призводить до подальшого зростання рівня цитозольного кальцію й активації кальцій-залежних процесів. Синтез простаноїдів переважно вазоконстрикторної і проагрегантної дії призводить до подальшого поглиблення реологічних порушень, викликаних підвищенням концентрації цитозольного кальцію в тромбоцитах і підвищеної концентрації фактору Віллєбранда в плазмі крові. Блокада рецепторів до ендотеліну пригнічує активацію NF-кB, знижуючи при цьому клітинну інфільтрацію макрофагів і підвищення експресії ICAM.

Важливими клітинами-мішенями для цитокінів є астроцити, які здійснюють послідовне поширення їх ефектів. Цитокіни посилюють синтез колонієстимулюючих факторів (CSF-1 і GM-CSF) астроцитами, що, в свою чергу, активує мітоз клітин мікроглії і видозмінює їх поверхню для антигенної експресії, посилюючи антитіло-залежну клітинно-опосередковану цитотоксичність. Таким чином створюються хибні кола збудження. При експериментальних ураженнях мозку, що демонструють селективну загибель нейронів, астроцити різко збільшують продукцію гострофазних білків, які діють як інгібітори різних протеїнів і факторів росту. До гострофазних білків 1-го класу, вироблення яких стимулюється IL-1 та IL-6, належать С-реактивний білок і фактори комплементу; до гострофазних білків 2-го класу, синтез яких індукується IL-6, — α2-макроглобулін і α1-антихемотрипсин.

Послідовність каскадних реакцій, що запускаються посиленою продукцією гострофазних білків, надзвичайно складна. Найбільш вивчено процеси, тригерами яких є фактори комплементу, що приводить до лізису клітин через комплекс мембранних атак. Експериментальні дослідження засвідчили, що традиційний маркер соматичних запальних процесів С-реактивний білок, як і прозапальні цитокіни, відображає “активність” ішемічних процесів у мозку. Збуджена цитокінами астроглія поряд з гострофазними білками посилює синтез й інших регуляторних молекул: NO, ендотеліального релаксуючого фактору, cGMP і, таким чином, впливає на процеси оксидантного стресу і глютаматної ексайтотоксичності.

Відомо, що в організму відсутня імунологічна толерантність до тканини головного мозку, яку ГЕБ захищає від імунного конфлікту. Головний мозок може бути розпізнаний системою захисту як чужорідний, варто тільки пошкодитися згаданому бар’єру за рахунок дисфункції ендотелію і/або астроцитів. Особливостями структури ГЕБ є наявність щільних контактів між ендотеліальними клітинами, відсутність фенестрованості, низький рівень везикулярного транспорту через ендотелій капілярів. В умовах патології проникність ГЕБ може підвищуватися за механізмами порушення щільних контактів між ендотеліальними клітинами або підвищення активного транспорту через ендотелій. Засвідчено, що порушення ГЕБ є необхідною умовою для реалізації запального процесу. Проникність цієї структури змінюється на тлі АГ.

Одним з найбільш важливих факторів у порушенні проникності ГЕБ при АГ та пов’язаних з ним запальних реакцій вважається зміна експресії молекул клітинної адгезії, розташованих на ендотелії, — ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1, P-селектину, E-селектину. Важливим фактором також є сенсибілізація Т-лімфоцитів до нейроспецифічніх білків. Так, активовані основним білком мієліну (ОБМ) або астрогліальним кальцій-зв’язуючим білком S100β Т-лімфоцити викликали пошкодження ГЕБ і проникнення через нього додатково введених антимієлінових антитіл. На щурах зі спонтанною АГ продемонстровано, що вже до 3-місячного віку ГЕБ у таких тварин стає пошкодженим. F. Kuang et al. засвідчили, що при короткочасному підвищенні АТ (протягом 1 хв) у тварин підвищується проникність ГЕБ і спостерігається проникнення ендогенного імуноглобуліну G в паренхіму мозку, що вказує на можливість участі АГ в патогенезі імунного ураження головного мозку.

Важлива роль у підвищенні проникності ГЕБ відводиться порушенню авторегуляції мозкового кровоплину і підвищенню тиску в мікросудинному руслі головного мозку. J. Smeda et al. використовували солечутливих щурів лінії Dahl для дослідження мозкового кровоплину в експериментальних тварин в умовах АГ. У тварин, які отримували високосольову дієту, розвивалася гіпертензія і була схильність до виникнення ознак енцефалопатії. У цих щурів спостерігалося поступове зниження здатності до вазоконстрикції середньомозкових артерій у відповідь на постійну гіпертензію, а також зрив авторегуляції після 3 тижнів перебування на високосольовій дієті і порушення проникності ГЕБ.

3.2. Автоімунне пошкодження головного мозку

Розвиток неадекватної проникності ГЕБ сприяє проникненню нейроспецифічних білків у кров. Втрата імунної толерантності до білкових компонентів мозку тягне за собою автоімунні реакції. На думку різних дослідників, терміни “нейроспецифічні білки” і “нейроспецифічні антигени” тотожні. Автоантитіла можуть проникати в мозок через порушений ГЕБ і додатково порушувати нормальну життєдіяльність нервових клітин. Відповідно до теорії “імунологічної мережі”, запропонованої N. Jerne в 1973 р. і підтвердженої дослідженнями останніх десятиліть, імунна система продукує антитіла як до чужорідних, так і до власних антигенів.

Описано багато природних автоантитіл різної антигенної спрямованості. Засвідчено, що у здорових людей є значна популяція лімфоцитів (від 10 до 30% всіх B-клітин), які несуть маркерний поверхневий антиген CD5 та спеціалізуються на продукції автоантитіл. Таким чином, наявність природних автоантитіл у крові є нормальним фізіологічним механізмом, однак в результаті порушень в механізмах регуляції їх кількість може різко зростати і призводити до розвитку патологічного автоімунного процесу. У крові молодих здорових осіб вільноциркулюючі антитіла до нейроантигенів виявляються порівняно рідко, що зумовлено забар’єрною локалізацією мозку і запобігає можливості контакту нейроантигенів з імунокомпетентними клітинами з подальшим утворенням антитіл. Частота виявлення вільноциркулюючих антитіл до антигенів мозку збільшується з віком, відображаючи появу “фонових” деструктивних процесів у ГЕБ і тканинах головного мозку.

Тривале персистування антитіл до нейроантигенів крові свідчить про прогредієнтний розвиток деструктивних змін. Проникаючі в тканину мозку антитіла поширюються в міжклітинному просторі й далі транспортуються аксональними потоками в різні клітинні структури, інактивуючи відповідні нейроантигени, що в кінцевому підсумку призводить до посилення пошкодження нервової тканини. Автоантитіла впливають як на метаболізм нервових клітин, так і на формування специфічних функцій нервової системи в цілому. Таким чином, відбувається розвиток автоімунної агресії, з механізмами якої пов’язаний хронічний і прогредієнтний перебіг патологічного процесу в ЦНС. Автоімунні реакції є важливою патогенетичною ланкою гіпертонічної енцефалопатії та енцефалопатій іншої природи, при цьому автоантитіла до нейроспецифічних білків (як і самі нейроспецифічні антигени) можуть бути унікальними маркерами патологічного стану тканини головного мозку.

Загалом у хворих з хронічною ішемізацією головного мозку на тлі АГ і атеросклерозу розвивається генералізована автоімунізація до структурних компонентів нервової тканини. Автоімунні процеси беруть участь у формуванні “фонового” судинного пошкодження головного мозку (енцефалопатії) і заздалегідь готують церебральну тканину до розвитку інфаркту в разі гострого зниження мозкового кровоплину. Курси нейропротекторної терапії можуть мати профілактичне значення для зниження темпів прогресування енцефалопатії та зменшення ризику розвитку великовогнищевих інфарктних змін у головному мозку.

3.3. Мітохондріальна дисфункція, реакція генома, програмована клітинна смерть, оксидантний стрес

Сьогодні очевидно, що контроль за смертю і виживанням клітин здійснюють безліч молекулярних внутрішньоклітинних регуляторів, жорстко компартменталізованих і водночас тісно взаємопов’язаних внутрішньоклітинною сигнальною системою. В останні десятиліття як основна причина первинного підвищення АТ розглядається дефіцит енергії на клітинному рівні. Джерелом порушення енергетичного обміну тканин при есенціальній АГ вважають зниження енергоутворювальної функції мітохондрій внаслідок порушення структури мітохондріального апарату.

При первинній (есенціальній) гіпертензії можна говорити про існування генетично детермінованих особливостей клітинних мембран, що ініціюють виникнення недостатності мембранної регуляції внутрішньоклітинного кальцію з накопиченням у цитоплазмі високих концентрацій вільних його іонів, особливо при додаткових фізіологічних навантаженнях. Стабільне підвищення АТ відбувається в міру акумуляції мітохондріями надлишку цитозольного кальцію, подальшого зниження їх енергоутворювальної функції і розвитку в повному обсязі порушення іонотранспортної функції клітинних мембран. Процеси акумуляції надлишку кальцію і синтез аденозинтрифосфату (АТФ) в мітохондріях тісно пов’язані, оскільки обидва залежать від збереження трансмембранного потенціалу мітохондрій. Важливим є факт, що при зниженні останнього не тільки зменшується процес синтезу АТФ, а й прискорюється гідроліз АТФ цитоплазми, оскільки АТФ-синтаза починає працювати в зворотному напрямі для відновлення протонного градієнта (феномен дихального контролю). Таким чином, підвищений системний АТ можна розглядати як системну особливість кровоплину, відповідну зниженому рівню клітинної енергетики.

У тварин з експериментальною моделлю первинної АГ отримано докази того, що в основі цієї патології лежить процес перебудови геномної ДНК. При проведенні експериментальних робіт встановлено, що АГ призводить до істотного перепрограмування генної відповіді клітин та змін експресії генів ранньої відповіді c-fos, c-jun і c-myc. Система сигнальної трансдукції першою реагує на будь-який ушкоджуючий вплив, у тому числі на викликану АГ церебральну ішемію, беручи на себе функції регулювання всіх молекулярних і клітинних подій, що відбуваються в тканині головного мозку.

Центральною ланкою в сигнальному ланцюгу є рецептор-опосередкована генерація внутрішньоклітинних вторинних месенджерів, які модулюють активність таких протеїнів, як ферменти, рецептори та іонні канали. Всі ці регуляторні протеїни, включаючи рецептори, беруть участь у модуляції процесів нейронального ушкодження і репарації. Основним механізмом передачі екстра- та інтрацелюлярних сигналів є фосфорилювання / дефосфорилювання білків за допомогою ферментів протеїнкіназ і фосфатаз, які, в свою чергу, регулюються безпосередньою рецепторною активацією або опосередковано — активованими вторинними месенджерами. Перерозподіл протеїнкіназ на клітинних мембранах, викликаний ішемією, змінює фосфорилювання рецепторів і протеїнів іонних каналів.

Стан фосфорилювання регуляторних протеїнів впливає на механізми клітинного виживання і клітинної смерті. Так, активація протеїнкінази стимулює вивільнення нейротрансмітерів, діяльність іонних каналів і рецепторів, що супроводжується порушенням активного іонного транспорту та виснаженням АТФ. Подальше етапне зниження активності протеїнкіназ призводить до пригнічення внутрішньоклітинних сигнальних процесів, а отже, до зменшення вираженості трофічних та інших процесів життєзабезпечення клітини, сприяючи відтермінованій нейрональній смерті.

Інформація про зміну стану мембранних структур і рецепторів, що визначається картиною перерозподілу протеїнкіназ на мембранах, передається за допомогою систем вторинних месенджерів (аденілатциклази, протеїнкіназ, фосфатаз) до ядра клітини, що є сигналом до “включення” єдиного тригерного молекулярного механізму, котрий реалізує універсальний алгоритм відповіді тканини мозку на пошкоджуючу дію.

Таким чином, мікроциркуляторні зміни і хронічна ішемія активують комплекс генетичних програм, які запускають послідовну експресію великої кількості генів. Біохімічні процеси генної експресії: першого етапу — транскрипції (біосинтезу молекул інформаційної, або матричної РНК (мРНК) на ДНК-матриці) і другого етапу — трансляції (процесу синтезу білка на основі кодової послідовності нуклеотидів в мРНК) — визначаються доступністю АТФ і ГТФ і в цілому збереженням енергетичного метаболізму. Тому не дивно, що першою реакцією тканини мозку на зміни мікроциркуляції, викликані АГ, є зниження синтезу мРНК і білків.

Слідом за активацією генів раннього реагування і стрес-білків відбувається включення генів, що кодують молекули універсальних регуляторів клітинних процесів, які беруть участь у всіх основних механізмах відтермінованої загибелі клітини. На цьому етапі відбувається запуск синтезу прозапальних цитокінів і молекул адгезії, які індукують процеси запалення в тканині головного мозку, порушення мікроциркуляції і ГЕБ; ферментів iNOS і циклооксигенази-2, що беруть участь у механізмах оксидантного стресу. Експресія прозапальних і прооксидантних чинників переважно відбувається в нейтрофілах, ендотеліальних і мікрогліальних клітинах.

Найбільш значущим етапом порушення діяльності клітини при падінні трансмембранного потенціалу мітохондрій є порушення проникності їх внутрішньої мембрани з утворенням комплексів “великих пор” і виходом ряду матриксних білків, багато з яких є індукторами програмованої клітинної смерті. Експресія генів раннього реагування і синтез стрес-білків також безпосередньо пов’язані з експресією генів-індукторів апоптозу — одного з варіантів програмованої клітинної смерті. Регуляція апоптозу в нервовій системі здійснюється численними сигнальними системами: за допомогою модуляції факторів транскрипції (р53, АР-1, NF-кB) і ферментів та прямої активації генів раннього реагування (c-jun, c-fos). Механізми апоптозу запускаються тоді, коли шкідливий вплив недостатньо сильний, щоб спричинити некроз. При АГ морфологічні ознаки апоптозу можна знайти як в нейронах, так і в гліальних клітинах головного мозку. Встановлено переважне апоптозне ураження олігодендроцитів. Велику роль у розвитку процесу апоптозу має недостатність трофічного забезпечення ЦНС.

Експозиція кортикальних нейронів з невеликими концентраціями іонізованого кальцію індукувала морфологічне пошкодження здебільшого аксонів і запускала подальший апоптоз. При експозиції з ексайтотоксинами нейрони протидіяли глютаматному пошкодженню і далі піддавалися апоптозу в зв’язку з тим, що позбавлялися доставки трофічних факторів по синапсах. Проміжні метаболіти системи оксидантного стресу, що є вторинними месенджерами, ініціюють каскад життєзберігаючих реакцій в ішемізованій тканині. Їх фосфорилювання є сигналом до експресії генів раннього реагування в уражених нейронах і гліальних клітинах, яка відбувається навіть в умовах пригніченого (внаслідок порушень трансмембранного транспорту амінокислот і руйнування рибосом) синтезу протеїнів.

Експресія генів раннього реагування викликає утворення факторів транскрипції, таких як індуктор фактору росту нервів А (NGFI-A), білки генних сімейств fos, jun, c-myc, транскрипційний фактор рецепторів стероїдного гормону NGFI-B. Фактори транскрипції можуть відігравати важливу роль у продукції гострофазних стрес-білків. Так, експресія “цинк-пальцевих” генів призводить до синтезу стрес-білка Hsp72, котрий, ймовірно, має нейропротекторні властивості. Ферменти супероксиддисмутаза, каталаза, орнітиндекарбоксилаза на сьогодні також зараховані до стрес-білків, хоч їх дійсна роль ще до кінця не ясна.

Експресія генів раннього реагування, індукція утворення факторів транскрипції і стрес-білків можуть підвищувати резистентність уражених клітин мозку до викликаних АГ ішемічних змін. Основним механізмом, що лежить в основі набуття клітиною толерантності до вторинної ішемії, є зниження чутливості внутрішньоклітинних рецепторів системи сигнальної трансдукції. Однак, якщо ця організована відповідь не дозволяє клітинам мозку уникнути майбутньої смерті, включається другий рівень захисту — активується синтез різноманітних трофічних факторів і рецепторів до них на поверхні мембран клітин-мішеней.

4. Хронічна гіпертонічна енцефалопатія

Тривала АГ призводить до дифузних патологічних змін тканини головного мозку, що розвиваються за загальними механізмами нейро-дегенеративного процесу з формуванням хронічної гіпертензивної енцефалопатії. Залежно від превалювання того чи іншого молекулярного механізму можуть розвиватися різні за морфологією і клінічними проявами патологічні процеси.

При переважанні порушень мікроциркуляторно-клітинних взаємодій і стійких порушень гемореології в глибині білої речовини головного мозку формуються дрібні лакуни (до 10 мм в діаметрі), що є результатом артеріолярних і дрібних артеріальних інфарктів (лакунарних ішемічних інсультів). Глибинна локалізація лакун пов’язана з особливостями ангіоархітектоніки головного мозку.

Домінування запально-автоімунного компонента призводить до дифузного ураження перивентрикулярної білої речовини головного мозку з характерними ознаками на МРТ головного мозку у вигляді зон лейкоарейозу, переважно лобної локалізації. Таке ушкодження тягне за собою функціональний розрив префронтальних субкортикальних зв’язків, що відіграють істотну роль у здійсненні психомоторних функцій. Нещодавно засвідчено, що зміни в таламусі, переважно в його вентромедіальних ядрах, мають найбільше значення у розвитку в таких хворих когнітивних розладів.

Типовими клінічними проявами хронічної недостатності мозкового кровообігу на тлі АГ є скарги на запаморочення, шум у голові, біль голови, зниження пам’яті. Пацієнтам важко переключатися з одного виду діяльності на інший. Вони стають дратівливі, сльозливі, настрій часто пригнічений. Поряд з суб’єктивними скаргами виявляються мікровогнищеві симптоми церебрального ураження: легка дизартрія, патологічні рефлекси, брадикінезія. При масивному ураженні розвиваються псевдобульбарний, мозочковий або пірамідний синдроми, нерідко формуються пароксизмальні стани (падіння, непритомність, епілептичні напади). Тривала АГ може призводити до значного погіршення когнітивних функцій і розвитку деменції.

Нині прийнято виділяти два найчастіші стани судинної етіології, що супроводжуються когнітивним дефіцитом: деменція судинного типу і хвороба Бінсвангера. Ці стани мають подібну клінічну картину і часто виявляються в одного й того ж хворого. Однак з огляду на чіткий зв’язок васкулярної деменції і хвороби Бінсвангера з ураженням окреслених судинних басейнів і характерною патоморфологічною картиною останніми роками була обґрунтована їх нозологічна самостійність.

Хвороба Бінсвангера (прогресуюча судинна лейкоенцефалопатія) є особливою формою хронічного прогресуючого судинного захворювання головного мозку, основним клінічним проявом якого служить деменція в поєднанні з різноманітною неврологічною симптоматикою (підкірковий, мозочковий, псевдобульбарний і пірамідний синдроми, порушення функцій тазових органів та ін.). В основі захворювання й насамперед синдрому деменції лежить дифузне ураження білої речовини великих півкуль мозку (лейкоарейоз), яке, за даними нейровізуалізаційних методів дослідження, виглядає як двостороннє плямисте або дифузне зниження щільності білої речовини на комп’ютерних томограмах або ослаблення гіперінтенсивного сигналу на магнітно-резонансних томограмах у Т2-режимі.

Судинна деменція, названа також “мультиінфарктною” внаслідок наявності основної морфологічної ознаки — множинних дрібних інфарктів у білій речовині головного мозку, клінічно проявляється погіршенням в інтелектуальній сфері (зниження пам’яті, уповільнення мислення, дефіцит уваги), розладами вегетативної регуляції (запаморочення, біль голови, безсоння), а також емоційними змінами (коливання настрою, відсутність зацікавлень, гнівливість). На відміну від хвороби Бінсвангера перебіг захворювання характеризується не поступовим, а ступінчастим наростанням симптомів, при цьому в основі кожного погіршення лежить розвиток нового лакунарного інфаркту головного мозку.

Результати популяційних досліджень підтвердили участь АГ у формуванні когнітивного дефіциту і деменцій різного типу, які нині роблять значущий негативний вплив на соціальну та економічну сфери суспільного життя. Так, у великому багатоцентровому дослідженні SCOPE, присвяченому питанням виникнення та прогресування деменції в 1810 залучених пацієнтів, було засвідчено, що хворі з АГ, які отримували гіпотензивні препарати, достовірно рідше страждали на когнітивні розлади, ніж пацієнти, яким корекція АТ не проводилася. За даними дослідження SYSTEUR, на фоні застосування антагоністів кальцію в комбінації з інгібіторами АПФ у 50% випадків вдалося запобігти розвитку деменції. Дослідження PROGRESS, що включало 6105 хворих з перенесеними раніше порушеннями мозкового кровообігу, засвідчило, що активна гіпотензивна терапія периндоприлом у поєднанні з індапамідом або без нього суттєво знижує ризик розвитку післяінсультної деменції і когнітивних порушень.

Водночас результати дослідження SHEP, в якому хворим проводили антигіпертензивну терапію діуретиками, не засвідчили ефективності зниження АТ для запобігання порушенню когнітивних доменів психіки, що підкреслює значення ренін-ангіотензинової системи в шкідливій дії АГ на головний мозок. Доведений зв’язок між АГ і наявністю деменції в пізньому віці спонукає розглядати АГ як коригований фактор запобігання “безпомічній старості”.

Підготував Юрій Матвієнко

Література

  1. Adrogué HJ, Madias NE. Sodium and potassium in the pathogenesis of hypertension: focus on the brain. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2017 Mar;26(2):106-113.
  2. Chan SHH, Chan JYH. Mitochondria and Reactive Oxygen Species Contribute to Neurogenic Hypertension. Physiology (Bethesda). 2017 Jul;32(4):308-321.
  3. Esler M. Mental stress and human cardiovascular disease. Neurosci Biobehav Rev. 2017 Mar;74(Pt B):269-276.
  4. Hering D, Trzebski A, Narkiewicz K. Recent advances in the pathophysiology of arterial hypertension: potential implications for clinical practice. Pol Arch Intern Med. 2017 Mar 1;127(3):195-204.
  5. Huber G, Schuster F, Raasch W. Brain renin-angiotensin system in the pathophysiology of cardiovascular diseases. Pharmacol Res. 2017 Jul 5. pii: S1043-6618(17)30514-5.
  6. Khor S, Cai D. Hypothalamic and inflammatory basis of hypertension. Clin Sci (Lond). 2017 Feb 1;131(3):211-223.
  7. Loperena R, Harrison DG. Oxidative Stress and Hypertensive Diseases. Med Clin North Am. 2017 Jan;101(1):169-193.
  8. Nakagawa H, Mizuno Y, Harada E, Morikawa Y, Kuwahara K, Saito Y, Yasue H. Brain Natriuretic Peptide Counteracting the Renin-angiotensin-aldosterone System in Accelerated Malignant Hypertension. Am J Med Sci. 2016 Nov;352(5):534-539.
  9. Nakagawa P, Sigmund CD. How Is the Brain Renin-Angiotensin System Regulated? Hypertension. 2017 Jul;70(1):10-18.
  10. Rani M, Kumar R, Krishan P. Implicating the potential role of orexin in hypertension. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2017 Jul;390(7):667-676.
  11. Steinbrekera B, Roghair R. Modeling the impact of growth and leptin deficits on the neuronal regulation of blood pressure. J Endocrinol. 2016 Nov;231(2):R47-R60.
  12. Yannoutsos A, Dreyfuss Tubiana C, Safar ME, Blacher J. Optimal blood pressure target in stroke prevention. Curr Opin Neurol. 2017 Feb;30(1):8-14.
  13. Young CN. Endoplasmic reticulum stress in the pathogenesis of hypertension. Exp Physiol. 2017 Aug 1;102(8):869-884.
  14. Wang M, Norman JE, Srinivasan VJ, Rutledge JC. Metabolic, inflammatory, and microvascular determinants of white matter disease and cognitive decline. Am J Neurodegener Dis. 2016 Nov 30;5(5):171-177.