КОНСУЛЬТАНТ

Х-зчеплена адренолейкодистрофія

(проблемний огляд)

Вступ

Х-зчеплена адренолейкодистрофія (адреномієлонейропатія, хвороба Шильдера, суданофільна лейкодистрофія з гіперпігментацією шкірних покривів, дифузний періаксіальний енцефаліт, хвороба Симерлінга-Кройтцфельдта) — рідкісне спадкове захворювання, що належить до групи пероксисомних хвороб з Х-зчепленим рецесивним типом успадкування (рис. 1).

img 1

Рис. 1. Патерн успадкування захворювання на прикладі генеалогічної карти ураженої родини.

Захворювання зумовлене мутаціями гена АВСD1, котрий кодує трансмембранний білок ALDP — вони призводять до порушення бета-окислення жирних кислот із дуже довгим ланцюгом (ЖКДДЛ), зокрема довжиною вуглецевого ланцюга ≥C22 у пероксисомах, і характеризується поєднаним ураженням периферичної та центральної нервової систем і надниркових залоз.

Епідеміологія

Х-зчеплена адренолейкодистрофія (Х-АЛД) трапляється з частотою 1 : 17 000 народжених хлопчиків. Варіант просторового розподілу цього розладу представлений на рис. 2. Захворювання поширене повсюдно і є найчастішою нозологічною формою із групи пероксисомних захворювань.

img 2

Рис. 2. Частота Х-АЛД на території США за період 1865–2009 р. згідно з дослідженням, проведеним Науковою фундацією Державного університету штату Нью-Йорк (2009 р.).

Етіопатогенез

Х-АЛД — Х-зчеплене рецесивне захворювання, зумовлене мутаціями гена АВСD1, картованого в термінальному сегменті довгого плеча хромосоми Х у локусі Xq28 (рис. 3). Цей ген кодує трансмембранний протеїн ALDP, що належить до суперсімейства трансмембранних білків-переносників, котрі характеризуються наявністю АТФ-зв’язувальної касети. Білки цього суперсімейства транспортують різні молекули (від іонів до білків) через клітинні й субклітинні мембрани, в еукаріотів вони поділяються на повні й напівпереносники, що потребують для виконання своєї функції димеризації.

img 3

Рис. 3. Ген ABCD1 на Х-хромосомі.

Мутаційна зміна білка ALDP порушує транспорт ЖКДДЛ в пероксисоми. Основним тригерним механізмом патогенезу на молекулярному рівні є порушення розщеплення в пероксисомах насичених жирних кислот цього класу, що надходять з їжею або синтезуються ендогенно. В нормі максимальні концентрації насичених ЖКДДЛ наявні в мієлінових ліпідах (цереброзиди і сульфатиди) та еритроцитарному сфінгомієліні. В препаратах, отриманих при автопсії головного мозку та наднирникових залоз таких пацієнтів, засвідчено заміщення атомів С16–С20 жирних кислот ефірів холестерину на С24–С30 і більше, причому максимальна концентрація ефірів холестерину із зміненою хімічною структурою мозку збігається з ділянками активної демієлінізації. Таке саме заміщення виявлено в структурі фосфоліпідів (особливо у фракції фосфатидилхоліну), протеоліпідах мієліну, гангліозидах. Концентрація мієліну в мозку хворих різко знижена, і структура його змінена: він містить до 10% ефірів холестерину, збагачених ЖКДДЛ, тоді як ефіри холестерину в нормальному мієліні відсутні. Наслідком цих структурних змін і одночасно важливим патогенетичним механізмом може бути зміна фізико-хімічних властивостей мембран внаслідок накопичення в них ацил-похідних ЖКДДЛ. Молекулярні механізми патогенезу наднирникової недостатності пов’язані з токсичною дією на клітини кори надниркових залоз холестеринових ефірів з аномальною структурою.

Припускають, що надлишок ЖКДДЛ стимулює в астроцитах, периваскулярних клітинах і макрофагах альфа-цитокіновий каскад, який призводить до демієлінізації, первинно опосередкованої цитокінами, з наступною деструкцією мієліну під дією переважно Т-клітин.

Гістологічно в пацієнтів з церебральними формами Х-зчепленої адренолейкодистрофії в мозку виявляють виражену демієлінізацію з периваскулярною інфільтрацією лімфоцитами і макрофагами. У 80% випадків демієлінізація починається в ділянці мозолистого тіла з поступовим залученням у патологічний процес білої речовини тім’яно-потиличних зон. У 10% пацієнтів порушення процесу мієлінізації може виникати в ділянці коліна мозолистого тіла і далі поступово прогресувати з симетричним або асиметричним залученням лобних відділів головного мозку. В інших випадках спочатку страждають пірамідні тракти на рівні моста або внутрішньої капсули з поступовим поширенням патологічних змін на centrum semiovale (рис. 4).

img 4

Рис. 4. Радіологічно-патоморфологічна кореляція у пацієнта із Х-АЛД. На цільному зрізі незабарвленої тканини головного мозку (B), співвідносної із прижиттєвим МРТ-зображенням у режимі 3D-FLAIR (A), ідентифіковано 3 гістологічні зони, що показані на врізках: нормальна біла речовина (D), активна (E та F) і повна демієлінізація (C). Забарвлення швидким голубим луксолом (LFB) демонструє знижене поглинання барвника мієліном у нормальній мозковій тканині (D). На врізках E і F, в ділянках забарвленого гліального фібриляного кислого протеїну (GFAP) видно інтенсивне запалення із залученням інтерстиційних макрофагів і реактивних астроцитів (E) та виражене периваскулярне запалення (лімфоцити і макрофаги) біля краю зони хронічного ураження (F). На зрізі, забарвленому сріблом (C), продемонстровано дуже низьку аксональну атенуацію в ділянках хронічних вогнищ (врізка B, збільшення ×15 разів; врізки C–F, збільшення ×75 разів).

Класифікація

На основі клінічних проявів, віку початку та швидкості прогресування неврологічних симптомів захворювання поділяють на декілька основних форм:

1. Церебральні форми (дитяча, юнацька і доросла);

2. Адреномієлонейропатія;

3. Ізольована наднирникова недостатність;

4. Х-АЛД у гетерозиготних носіїв.

Клінічні прояви

Церебральні (дитяча, юнацька і доросла) форми

Як правило, для цих клінічних форм характерний швидкопрогресуючий перебіг з піком маніфестації в дитячому і підлітковому віці.

Вік дебюту дитячої церебральної форми захворювання припадає на 7,2 ± 1,7 року. У 86% випадків неврологічні та психічні розлади часто передують клінічним і лабораторним ознакам наднирникової недостатності. Ця форма характеризується поведінковими, інтелектуальними і руховими порушеннями. Найбільш часто основні симптоми в цьому віці — гіперактивна або, навпаки, аутистична поведінка, епізоди агресивності, проблеми з навчанням, зниження пам’яті, дефіцит уваги, прогресуюча деменція та порушення ходи. Менш очевидні симптоми — порушення зору (гомонімна геміанопсія, зорова агнозія, гостра втрата зору, атрофія зорових нервів) і слуху; ознаки наднирникової недостатності (гіперпігментація шкірних покривів, загальна слабкість, періодично виникають блювання і нудота). Рідко першими симптомами бувають фокальні й мультифокальні судоми. В міру прогресування захворювання розвивається спастичний тетрапарез, сліпота, глухота, судоми не відгукуються на протиепілептичну терапію. Смерть настає у віці від 1 до 15 років після дебюту захворювання.

Юнацька форма маніфестується у віці 10–20 років і за клінічними проявами схожа з дитячою церебральною — прогресуюча деменція, спастичний тетрапарез, зниження гостроти зору і слуху, судоми.

Доросла церебральна форма трапляється досить рідко і становить 3% від усіх форм Х-АЛД. Вік маніфестації основних клінічних симптомів має досить широкий діапазон — 30–50 років. Часто першими ознаками захворювання можуть бути прогресуюча деменція та шизофреноподібний синдром. Інші неврологічні порушення — дисфагія і випадання полів зору. У більшості випадків прогноз несприятливий: захворювання швидко прогресує, призводячи до смерті через кілька років від появи перших симптомів хвороби.

При початку хвороби в дорослому віці описано ситуативні “хронічні форми”, при яких може виникати спонтанна зупинка розпаду білої речовини в головному мозку і не спостерігається прогресування основного захворювання протягом кількох десятиліть. У ряді випадків через 10–15 років періоду стабілізації виникає раптове погіршення з швидким прогресуванням демієлінізації головного мозку та наростанням неврологічних порушень. Типовий клініко-часовий спектр Х-АЛД наведено на рис. 5.

img 5

Рис. 5. Клінічний спектр Х-АЛД. При народженні пацієнти переважно безсимптомні. В хлопчиків типовими проявами є недостатність наднирникових залоз, котра починається зазвичай у ранньому дитячому віці. У дорослому віці (найчастіше на 3-й декаді життя) розвивається хронічна мієлопатія. Церебральна адренолейкодистрофія виникає в різному віці, наймолодші випадки описані у 3 роки. Хворі жінки дуже рідко мають наднирникову недостатність або церебральну форму Х-АЛД, але понад 80% з них демонструють симптоми мієлопатії після 60 років.

Адренолейкодистрофія

Це найчастіша форма Х-АЛД у дорослих. Вік початку хвороби коливається в широкому діапазоні — від 12 до 50 років. Гіперпігментація шкірних покривів іноді маніфестується в ранньому дитинстві, на багато років випереджаючи появу наднирникової недостатності та неврологічних розладів. У 70% випадків наднирникова недостатність передує або збігається з неврологічною симптоматикою. При неврологічному обстеженні на початкових етапах виявляють нижній парапарез, зниження вібраційної чутливості. В міру прогресування захворювання розвивається спастичний тетрапарез, порушення всіх видів чутливості та функцій тазових органів. У більшості пацієнтів з часом приєднуються психічні порушення у вигляді емоційних і депресивних розладів. Рідко розвивається тестикулярна недостатність. Часто волосся у хворих тонке і рідке, нерідко спостерігається облисіння у ранньому віці. Тривалість життя варіює.

Ізольована наднирникова недостатність

Трапляється з частотою 10% в осіб чоловічої статі віком понад 2 роки і характеризується симптомами хронічної наднирникової недостатності. В інших випадках у цих пацієнтів неврологічні симптоми можуть розвиватися через кілька років і навіть десятиліть. В осіб з Х-АЛД спочатку страждає утворення глюкокортикоїдів, а в міру прогресування хвороби — і мінералокортикоїдів.

Х-АЛД у гетерозиготних носіїв

Неврологічну симптоматику часто виявляють у гетерозиготних носіїв. Середній вік маніфестації симптомів — між 4-м і 5-м десятиліттями життя. При тяжкій формі симптоматика схожа з церебральною формою, при помірно тяжкій ― з адренолекодистрофією. Найчастіше розвивається форма, подібна до адренолекодистрофії з такими провідними клінічними розладами, як сенситивна атаксія, порушення функції тазових органів, болі в ногах. В 1% випадків неврологічна симптоматика поєднується з наднирниковою недостатністю.

Діагностика

Дослідження ліквору

При церебральних формах Х-АЛД у цереброспінальній рідині часто підвищений вміст білка.

Стовбурові викликані потенціали

При дослідженні зорових, слухових, сомато-сенсорних викликаних потенціалів реєструють зниження швидкості проведення нервового імпульсу.

Електронейроміографія

При адренолейкодистрофії виявляють зміни, подібні до аксональної сенсомоторної полінейропатії.

Дослідження гормонального профілю та електролітів крові

Поза ознаками наднирникової недостатності рівень електролітів крові й кортизолу залишається в межах норми, а АКТГ може бути підвищений.

Нейрорадіологічні методи

При МРТ головного мозку у хворих з церебральними формами Х-АЛД (переважно дитячою та юнацькою) на початкових стадіях захворювання виявляють гіперінтенсивний сигнал на Т2-зважених зображеннях (Т2W) і в FLAIR режимі, а також зниження інтенсивності на Т1-зважених зображеннях в ділянці мозолистого тіла, кортико-спінальних і кортико-понтинних трактах, які в міру прогресування швидко поширюються в потиличні й задні тім’яні відділи. На ініціальній стадії захворювання накопичення контрасту в зонах ураження білої речовини при внутрішньовенному контрастуванні не спостерігається. На другій стадії хвороба швидко прогресує, що пов’язано з вираженою запальною реакцією у вогнищах демієлінізації, порушенням проникності гематоенцефалічного бар’єру, що проявляється вираженим накопиченням контрастної речовини. Наявність демієлінізації в каудальних відділах великого мозку корегулює з кірковими порушеннями зору і слуху. У ряді випадків описано асиметричне поширення демієлінізації в головному мозку. При рентгенівській комп’ютерній томографії (КТ) головного мозку можуть спостерігатися ділянки кальцифікації. Приклад МРТ такого пацієнта наведено на рис. 6.

img 6

Рис. 6. МРТ хлопчика із Х-АЛД у вигляді рухових розладів і порушень зору. Видно вогнища в білій речовині переважно потиличної локалізації.

У більшості випадків при адренолейкодистрофії в головному мозку патологічних змін не виявляють, захворювання перебігає повільно й супроводжується демієлінізацією спинного мозку та периферичних нервів. Проте ретроспективно було засвідчено, що в 20% випадків через 10 років від появи перших симптомів адренолейкодистрофії може виникати ураження білої речовини головного мозку, подібне до дорослої церебральної форми Х-АЛД із незначними або помірно вираженими когнітивними розладами. Іноді при маніфестації адренолейкодистрофії візуалізують незначне підвищення інтенсивності сигналу в ділянці пірамідних трактів, стовбура головного мозку, внутрішньої капсули в T2W і FLAIR режимах, подібно до валлерівського переродження нейронів.

Біохімічна діагностика

Методи біохімічного підтвердження діагнозу Х-АЛД — виявлення в плазмі крові, еритроцитах, лейкоцитах, культурі шкірних клітин фібробластів підвищеного рівня ЖКДДЛ, особливо тетракозанової і гексакозанової кислот та вимірювання їх співвідношень.

Молекулярно-генетична діагностика

Молекулярно-генетична діагностика проводиться методом прямого секвенування. У дітей з адренолейкодистрофією виявляють мутації гена ABCD1, серед яких трапляються точкові мутації, делеції одного і декількох нуклеотидів, а також великі делеції. У таких хворих немає кореляції між тяжкістю перебігу захворювання і мутацією в гені ABCD1.

Лікування

На сьогодні розроблено кілька підходів до лікування адренолейкодистрофії залежно від клінічної форми захворювання:

1) Дієтотерапія в поєднанні із застосуванням олії Лоренцо;

2) Медикаментозна корекція наднирникової недостатності;

3) Симптоматична терапія неврологічних розладів при церебральних формах і адренолейкодистрофії;

4) Трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин при церебральних формах захворювання;

5) Генна терапія.

Проблема терапевтичної корекції Х-АЛД, в тому числі симптомної, набуває особливого значення, оскільки багатьом хворим діагноз може бути встановлений задовго до початку клінічних проявів. Спочатку в таких пацієнтів використовували гліцеротриолеатну олію, при застосуванні якої відзначалося зниження рівня ЖКДДЛ на 30–40%. Наступним етапом було призначення суміші ерукової та олеїнової кислот у співвідношенні 1:4. Ця суміш відома під назвою “олія Лоренцо” (виробник — SHS International Ltd, компанія “Нутриція”). Вона була випробувана у багатьох медичних центрах, але її ефективність оцінити досить складно. При застосуванні отримано позитивний ефект на доклінічній стадії церебральної форми захворювання і при адренолейкодистрофії. Призначення олії Лоренцо пацієнтам з вираженими неврологічними порушеннями неефективне.

При застосуванні гіполіпідемічних препаратів, наприклад ловастатину або симвастатину, очікувалося зниження рівня ЖКДДЛ у крові, але при проведенні плацебо-контрольованих досліджень було засвідчено, що ці зниження у периферичній крові незначні, тому призначення представників цієї фармакологічної групи слід вважати необґрунтованим.

Всім пацієнтам з наднирниковою недостатністю показано призначення стероїдної терапії під контролем рівня гормонів (АКТГ, кортизол), електролітів і глюкози в крові та наглядом ендокринолога.

Хворим слід проводити посиндромну терапію залежно від виявлених неврологічних порушень. Дози препаратів добирають індивідуально за загальноприйнятим стандартом терапії неврологічних захворювань.

На сьогодні трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК) є основним методом лікування на ранніх стадіях дитячої та юнацької церебральних форм Х-АЛД. Для добору пацієнтів повинно бути проведене ретельне неврологічне обстеження, нейропсихологічне тестування, зокрема за шкалою Векслера, а також контрастна МРТ головного мозку. Нині відсутні біомаркери, що свідчать про тяжкість Х-АЛД і швидкість її прогресування. У 1994 р. Loes і співпр. для хворих із церебральними формами запропонували 34-бальну систему оцінки тяжкості ураження головного мозку за даними МРТ і встановили кореляції зі швидкістю прогресування захворювання. Ця шкала застосовується при доборі хворих для проведення ТГСК тільки з переважним ураженням тім’яно-потиличних ділянок головного мозку та за умови динамічного контролю за проведеним лікуванням. За шкалою Loes загальна сума балів становить 34 бали, що відповідає тяжкій стадії розпаду мієліну головного мозку. Дуже ранній стадії захворювання відповідає кількість балів від 1 до 3; ранній стадії — від 4 до 8; пізній стадії — від 9 до 13; дуже пізній стадії — понад 13 балів.

При виявленні вогнищ демієлінізації з підвищенням інтенсивності сигналу в режимах T2W і FLAIR в зоні мозолистого тіла, зокрема його коліна, необхідно виконати контрольну МРТ головного мозку з внутрішньовенним контрастуванням через 3 місяці паралельно з ретельним неврологічним обстеженням. У таких випадках захворювання може мати швидке прогресування, що вимагає якнайшвидшого вирішення питання про проведення ТГСК. Після проведеної останньої від спорідненого або неспорідненого НLА-ідентичного донора можлива стабілізація чи регрес виявлених раніше клінічних симптомів через 6–12 місяців.

В майбутньому планується проведення генної терапії із застосуванням лентивірусного переносника, що буде методом, альтернативним щодо ТГСК у таких пацієнтів.

Моніторинг пацієнтів

Особи чоловічої статі з Х-АЛД перебувають під наглядом невролога, ендокринолога та психіатра. Диспансерне спостереження за пацієнтами чоловічої статі з Х-АЛД є дуже важливим, оскільки дозволяє здійснити:

1) раннє виявлення наднирникової недостатності;

2) раннє виявлення церебральної форми Х-зчепленої адренолейкодистрофії для вирішення питання про можливість проведення ТГСК.

Особи чоловічої статі віком 3–12 років з підтвердженим діагнозом Х-АЛД без залучення в патологічний процес нервової системи повинні проходити контрастну МРТ головного мозку раз на 6 місяців. При появі неврологічних порушень у цього контингенту хворих МРТ головного мозку проводиться негайно. У хворих віком понад 12 років частота виникнення церебральної форми Х-АЛД значно знижується, але в будь-якому випадку необхідно пам’ятати про можливе ураження головного мозку. У таких випадках нейровізуалізацію необхідно проводити при перших клінічних симптомах церебрального ураження. При виникненні мозкових симптомів Х-АЛД необхідно розглянути питання про доцільність проведення ТГСК.

При дорослих формах з адренолейкодистрофією або без неї пацієнт повинен бути оглянутий неврологом два рази на рік при необхідності — з корекцією неврологічної терапії, спрямованої на провідні неврологічні розлади, наприклад, на зниження спастичності і/або нейропатичного болю. Також необхідний огляд реабілітолога і лікаря-фізіотерапевта, при порушенні функції тазових органів — уролога. У зв’язку з тим, що у хворих з адреномієлонейропатією можливе виникнення ураження головного мозку, МРТ повинно проводитися 1 раз на рік.

При приєднанні церебральних порушень до адренолейкодистрофії питання про проведення ТГСК є дискусійним, оскільки в цьому віковому періоді набагато вищий ризик виникнення посттрансплантаційних ускладнень, також описано випадки “хронічного” перебігу хвороби.

При спостереженні за пацієнтками-гетерозиготними носіями показаний динамічний моніторинг невролога та ендокринолога з призначенням відповідної симптоматичної терапії. Питання про проведення МРТ головного мозку вирішується індивідуально.

Профілактика і прогноз

Пренатальна діагностика Х-АЛД проводиться з використанням як біохімічних (визначення рівня ЖКДДЛ в плазмі крові) обстежень, так і ДНК-аналізу. Рекомендують проведення обстеження родичів по материнській лінії. Прогноз при церебральних формах захворювання несприятливий.

Підготував Юрій Матвієнко

Література

1. Aubourg P, Wanders R. Peroxisomal disorders. Handb Clin Neurol. 2013;113:1593-609.

2. Berger J, Dorninger F, Forss-Petter S, Kunze M. Peroxisomes in brain development and function. Biochim Biophys Acta. 2016 May;1863(5):934-55.

3. Berger J, Forss-Petter S, Eichler FS. Pathophysiology of X-linked adrenoleukodystrophy. Biochimie. 2014 Mar;98:135-42.

4. Brett EM, Auchus RJ. Genetic forms of adrenal insufficiency. Endocr Pract. 2015 Apr;21(4):395-9.

5. Burtman E, Regelmann MO. Endocrine Dysfunction in X-Linked Adrenoleukodystrophy. Endocrinol Metab Clin North Am. 2016 Jun;45(2):295-309.

6. Farrell DF. Neonatal adrenoleukodystrophy: a clinical, pathologic, and biochemical study. Pediatr Neurol. 2012 Nov;47(5):330-6.

7. Kemp S, Berger J, Aubourg P. X-linked adrenoleukodystrophy: clinical, metabolic, genetic and pathophysiological aspects. Biochim Biophys Acta. 2012 Sep;1822(9):1465-74.

8. Kemp S, Huffnagel IC, Linthorst GE, Wanders RJ, Engelen M. Adrenoleukodystrophy — neuroendocrine pathogenesis and redefinition of natural history. Nat Rev Endocrinol. 2016 Oct;12(10):606-15.

9. Klouwer FC, Huffnagel IC, Ferdinandusse S, Waterham HR, Wanders RJ, Engelen M, Poll-The BT. Clinical and Biochemical Pitfalls in the Diagnosis of Peroxisomal Disorders. Neuropediatrics. 2016 Aug;47(4):205-20.

10. Mochel F. Outline of metabolic diseases in adult neurology. Rev Neurol (Paris). 2015 Jun-Jul;171(6-7):531-8.

11. Parikh S, Bernard G, Leventer RJ, van der Knaap MS, van Hove J, Pizzino A, McNeill NH, Helman G, Simons C, Schmidt JL, Rizzo WB, Patterson MC, Taft RJ, Vanderver A; GLIA Consortium. A clinical approach to the diagnosis of patients with leukodystrophies and genetic leukoencephelopathies. Mol Genet Metab. 2015 Apr;114(4):501-515.

12. Poll-The BT, Engelen M. Peroxisomal leukoencephalopathy. Semin Neurol. 2012 Feb;32(1):42-50.

13. Poll-The BT, Gärtner J. Clinical diagnosis, biochemical findings and MRI spectrum of peroxisomal disorders. Biochim Biophys Acta. 2012 Sep;1822(9):1421-9.

14. Pujol A. Novel Therapeutic Targets and Drug Candidates for Modifying Disease Progression in Adrenoleukodystrophy. Endocr Dev. 2016;30:147-60.

15. Wanders RJ, Klouwer FC, Ferdinandusse S, Waterham HR, Poll-Thé BT. Clinical and Laboratory Diagnosis of Peroxisomal Disorders. Methods Mol Biol. 2017;1595:329-342.

16. Wiesinger C, Eichler FS, Berger J. The genetic landscape of X-linked adrenoleukodystrophy: inheritance, mutations, modifier genes, and diagnosis. Appl Clin Genet. 2015 May 2;8:109-21.