КОНСУЛЬТАНТ

Нейропсихіатричні аспекти системного червоного вовчаку

Вступ

Системний червоний вовчак (СЧВ) належить до групи автоімунних ревматичних захворювань, розвивається на основі генетично зумовленого порушення імунорегуляторних процесів, що призводять до утворення антитіл до власних клітин організму хворого і виникнення зумовленого імунними механізмами запалення, наслідком чого є ушкодження багатьох органів і систем. Клінічний діагноз СЧВ вимагає серологічного підтвердження; відповідно до підходів Американської колегії ревматологів (ACR), у хворого повинно бути не менше 4 з 11 критеріїв.

У літературі описано близько 30 різних неврологічних синдромів при СЧВ. Вони включають ураження як периферичної (ПНС), так і центральної нервової системи (ЦНС).

За даними J. Hanly і співавт., ЦНС при цьому захворюванні втягується в патологічний процес у 92% випадків, ПНС — у 8%. У літературі велика увага приділяється психічним розладам при СЧВ, оскільки саме вони нерідко визначають перебіг і прогноз цього захворювання. Залучення в патологічний процес ЦНС деякі автори вважають одним із факторів ризику ранньої смерті пацієнтів з СЧВ.

Як неврологічні, так і психічні клінічні прояви ураження нервової системи при СЧВ можуть бути очевидними (психози, інсульти чи епілепсія) або ледь помітними і важко діагностованими (біль голови, когнітивні дисфункції). Первинні синдроми ураження ЦНС мають зв’язок з активністю хвороби й автоімунним ураженням головного мозку; вторинні — пов’язані з лікарськими впливами (внутрішньочерепний крововилив при прийомі антикоагулянтів), приєднанням нейроінфекційних уражень на фоні зниженого імунітету або коли є помітна гіпо- або дисфункція інших органів.

Механізм розвитку неврологічних і психічних розладів у хворих з СЧВ складний. Виділяють п’ять основних ланок: ішемія, крововиливи, ураження білої речовини, нейрональна дисфункція й особливості психологічного реагування. Причинами розвитку ішемічного пошкодження ЦНС є надлишок антифосфоліпідних й інших антитіл, васкулопатія дрібних судин, тромбози, емболії, розшарування (дисекція) судин, васкуліти, судинний спазм та ін. Що стосується ролі антитіл, то огляди літератури свідчать, що у пацієнтів з СЧВ виявлено 116 їх різновидів: антитіла до антигенів ядерних і цитоплазматичних, клітинної мембрани, фосфоліпід-пов’язаних, клітин крові, ендотеліоцитів, білків плазми, матриксних білків, антигенів клітин нервової системи (табл. 1). Їх продукція може бути антиген-керованою, результатом активації поліклональних В-клітин, порушення апоптичного шляху або наслідком ідіотипічних взаємозалежних дисрегуляцій. Антифосфоліпідні антитіла (АФЛА), такі як вовчаковий антикоагулянт (ВА) і антикардіоліпінові антитіла (АКЛ), є найбільш значущими. ВА трапляється у 15–34% пацієнтів з СЧВ і асоціюється з 6-кратним збільшенням ризику венозних тромбозів, АКЛ спостерігаються у 12–30% хворих, підвищуючи ризик тромбозів у 2,5 разу.

Таблиця 1. Співвідношення окремих видів неврологічних і психічних розладів з типами автоантитіл при СЧВ

Клінічна симптоматика Антитіла
Когнітивні розлади Анти-P антитіла, лімфоцитотоксичні антитіла, анти-β2-GH1 IgA, анти-dsDNA, анти-NR2 антитіла, антифосфоліпідні антитіла (АФЛА)
Психічні розлади (психози, депресія) Анти-dsDNA, анти-P антитіла, антиендотеліальні антитіла (Anti-Nedd5)
Цереброваскулярні захворювання АФЛА, анти-dsDNA
Епілептичні напади АФЛА
Поперечна мієлопатія Анти-Ro (SSA), АФЛА
Нейропатія зорового нерва АФЛА

Ще в 1999 р. ACR опублікувала номенклатуру і дефініції неврологічних і психічних розладів при СЧВ і відповідні їм великі й малі критерії.

Великі критерії включають:

1. Неврологічні:

а) судомні напади;

б) вогнищеві рухові або чутливі порушення (геміпарез, паралічі черепних нервів, порушення ходи, поперечний мієліт, нейропатія);

в) генералізовані розлади (порушення свідомості, енцефаліт, органічні мозкові синдроми).

2. Психічні:

а) психотичні (ендогенна депресія, циклічні афективні розлади, шизофреноподібні порушення),

б) психоорганічні синдроми.

Малі критерії включають:

1. Неврологічні:

а) парестезії без об’єктивних розладів чутливості;

б) біль голови;

в) псевдонабряк диска зорового нерва і доброякісну внутрішньочерепну гіпертензію.

2. Психічні:

а) реактивну депресію;

б) перепади настрою;

в) порушення розумових здібностей;

г) неспокій;

д) розлади поведінки.

Для констатації залучення в патологічний процес ЦНС досить одного великого й одного малого критерію в поєднанні з підтверджуючими їх даними електроенцефалографії, церебральної ангіографії, комп’ютерної томографії та інших методів дослідження головного мозку, а також результатів дослідження спинномозкової рідини (вона повинна містити підвищені титри антинуклеарних факторів, антитіл до нативної ДНК, a-Sm, a-Ro, a-La, ARNP, антинейрональних антитіл і/або лімфотоксичних антитіл).

У 2002 р. F. Jennekens і L. Kater запропонували власний набір відповідних клінічних синдромів ураження ЦНС при СЧВ:

1. Асептичний менінгіт;

2. Цереброваскулярні захворювання (2.1 — інсульт у півкулях головного мозку, стовбурі мозку і мозочку; 2.2 — транзиторні ішемічні атаки (ТІА);

3. Мієлопатія, нейропатія зорового нерва (3.1 — мієлопатія і нейропатія зорового нерва (синдром Девіка); 3.2 — ізольована мієлопатія; 3.3 — нейропатія зорового нерва);

4. Туморозний синдром (субдуральна гематома або псевдопухлина головного мозку);

5. Рухові розлади (5.1 — хорея; 5.2 — паркінсонізм; 5.3 — мозочкові порушення);

6. Епілептичні напади;

7. Делірій (або енцефалопатія);

8. Когнітивна дисфункція (8.1 — когнітивні порушення; 8.2 — деменція);

9. Психози;

10. Тривожні розлади;

11. Емоційні розлади.

Нижче буде послідовно розглянуто основні неврологічні та психіатричні синдроми, що розвиваються на тлі СЧВ: гострі порушення мозкового кровообігу (ГПМК), епілептичні напади, когнітивні порушення, біль голови, мієло- і нейропатія зорового нерва, рухові розлади, енцефалопатія (делірій), психози, тривожні та депресивні розлади.

Гострі порушення мозкового кровообігу

ГПМК в таких пацієнтів описані у великій кількості публікацій. Середній вік хворих з СЧВ, в якому частіше розвиваються ГПМК, становить 42 роки. Частота інсультів різна в різних дослідженнях і варіює від 3 до 35%. Інсульти становлять від 6,6% протягом 1 року до 0,6% протягом наступних 6-10 років. ТІА при СЧВ трапляються з частотою 7–9,7%. ГПМК є частим клінічним синдромом і в дітей з цим захворюванням. Так, протягом 20-річного спостереження за 185 дітьми з СЧВ Н. Yu і співавт. зареєстрували розвиток ішемічних інсультів у 28,1% випадків. Геморагічні інсульти представлені внутрішньомозковими і субарахноїдальними крововиливами. Японські вчені за 20-річний період виявили крововиливи у 10 з 258 пацієнтів з СЧВ.

Поки що точно не встановлено, з чим пов’язаний ризик розвитку крововиливів — змінами судинної стінки, артеріальною гіпертензією, зміною змісту в крові кортикостероїдів або тромбоцитопенією. Патогенез ішемічних інсультів при ВКВ розглядається в зв’язку як з традиційними, так і рідкісними факторами ризику. Встановлено, що інфаркти мозку можуть розвиватися в результаті оклюзії великих артерій, атеросклеротичного ураження судин, особливо в тих пацієнтів, які тривалий час отримують високі дози кортикостероїдів, патології лівих відділів серця і ендокардиту Лібмана-Сакса з тромбоемболією, впливу циркулюючих АФЛА та інших антитіл. Е. Krishnan, аналізуючи протягом року 313 пацієнтів з СЧВ, госпіталізованих з приводу ГПМК, серед яких інсульт як первинний діагноз був встановлено у 206 осіб, засвідчив, що ризик розвитку ішемічних і геморагічних інсультів був сумірний із загальнопопуляційних даними, а ризик розвитку субарахноїдального крововиливу при СЧВ був нижчим від них.

Епілептичні напади

При СЧВ спостерігалися різні види як одиничних, так і повторних судомних нападів: генералізовані тоніко-клонічні судоми, прості та складні парціальні напади, міоклонічні та рефлекторні напади й епілептичний статус. Частота їх при СЧВ визначалася показниками від 7,7% до 37,5% серед дорослих. Епілептичні напади вважаються одним із найчастіших неврологічних проявів СЧВ у дітей: вони трапляються в 9,4–84,4% випадків. Так, серед 86 дітей з цим розладом, які спостерігали А. Quintero-Del-Rio і співавт., у 16 пацієнтів відзначалися судомні напади, причому в 12 осіб вони були ініціальним проявом ураження ЦНС.

Патогенез епілептичних станів при СЧВ досі залишається до кінця не відомим. Найчастіше як можлива причина розглядаються ішемічні порушення і вплив антитіл на мозкову тканину. Виявлений зв’язок епілептичних нападів з підвищеними титрами АФЛА і атрофією кори головного мозку за даними КТ/МРТ. Незалежними факторами ризику розвитку нападів у ранні терміни після маніфестації основного захворювання вважається активність захворювання і молодий вік, а в більш пізні терміни — наявність ураження шкіри та слизових оболонок і використання гідроксихлорохіну. J. Mikdashi і співавт. засвідчили, що визначальним у розвитку епілептичних нападів є наявність помірних або високих титрів АКЛ. Епілептичні напади можуть бути первинними в результаті ураження ЦНС, внаслідок церебрального васкуліту (ішемічного або геморагічного ураження), кардіальної емболії або відбуваються незалежно від активності вовчаку і пов’язані з інфекціями, уремією, гіпертензією, медикаментозною інтоксикацією, електролітними або метаболічними порушеннями.

Когнітивні розлади і деменція

У літературі існує великий розкид показників, що стосуються поширеності когнітивних порушень у таких хворих. В одній з перших публікацій була вказана дуже висока частота когнітивних розладів при СЧВ — 66%. У більш пізніх роботах наведено коливання в діапазоні 12–81%. Значні варіації, мабуть, залежать від статевого і вікового складу досліджуваних груп хворих, обсягу досліджуваної вибірки пацієнтів і відсутності єдиних підходів до їх діагностики та власне методів визначення частоти.

Виразність когнітивних порушень при СЧВ також вельми варіабельна — від мінімальної когнітивної дисфункції до деменції. У 2001 р. Н. Ainiala і співавт. виконали популяційні дослідження в Фінляндії з виявлення частоти когнітивних розладів за критеріями ACR серед пацієнтів з СЧВ віком 16–65 років із застосуванням цілеспрямованого нейропсихологічного тестування. Автори виявили розлади у 81% пацієнтів, причому в 38% випадків когнітивні порушення були досить вираженими. При вивченні когнітивних розладів R. Вгеу і співавт. при обстеженні 67 пацієнтів з СЧВ відсутність порушень зареєстрували у 21%, легкі когнітивні розлади — у 43%, помірні — у 30% і деменцію — у 6%; більш вираженими порівняно з когнітивними розладами були зміни візуально-моторних реакцій і зорової пам’яті.

Відзначена гетерогенна динаміка когнітивних порушень при СЧВ: вони можуть досить швидко зникати або, навпаки, прогресувати, призводячи до незворотного дефекту. При цьому відповідні зміни не залежать від інших клінічних проявів. Досить суперечливими є дані літератури про наявність зв’язку когнітивних розладів з активністю основного імунопатологічного процесу, наявністю і відсутністю васкуліту в анамнезі. У багатьох публікаціях як можливі причини розвитку когнітивних порушень і деменції розглядаються судинні порушення (васкулопатія і/або васкуліт судин різного калібру, які можуть викликати множинні мікроінфаркти в корі та білій речовині головного мозку або бути причиною інфаркту в стратегічних для когнітивних функцій зонах кори), рідше — розвиток лейкоенцефалопатії, а також антитіло-опосередкований вплив на функціонування нейронів. У ряді робіт було відзначено достовірний зв’язок між наявністю когнітивних порушень і рівнем лімфоцитотоксичних антитіл, анти-β2-GР1 і анти-Р антитіл (антитіл до рибосомального білка P) та засвідчено, що анти-ДНК і антитіла до NMDA-рецепторів є причиною загибелі нейронів.

За даними Е. Leritz і співавт., пацієнти з позитивними титрами АФЛА мають гірші результати з нейропсихологічних тестів на концентрацію, просторову орієнтацію і пам’ять. Деякі автори не виключають роль антитіл у розвитку когнітивних розладів у хворих СЧВ, ґрунтуючись на тому, що антитіла можуть проникати через гематоенцефалічний бар’єр і безпосередньо впливати на нервову тканину.

Біль голови

Цефальгія є одним із найбільш поширених клінічних проявів СЧВ. Так, у праці М. Robert та співавт. серед 50 пацієнтів (середній вік 24,9 року) скарги на біль голови пред’являли 55,6% осіб, з них 10 (50%) страждали на судинний біль голови і 10 (50%) — біль голови напруження. У 14 (35,9%) пацієнтів біль голови був практично єдиним клінічним проявом СЧВ. R. Вгеу і співавт. на підставі обстеження 128 хворих (120 жінок і 8 чоловіків) з СЧВ відзначили цефальгію у 73 (57%) пацієнтів: мігрень з аурою — у 42%, мігрень без аури — у 27%, біль голови напруження — у 29% і гіпертензійний біль голови — у 1%.

За узагальненими даними восьми досліджень з використанням критеріїв Міжнародного товариства з вивчення болю голови (IHS) було встановлено, що частота первинної та вторинної цефальгії при СЧВ в середньому становить 57,1%, при цьому мігрень трапляється в 31,7%, біль голови напруження — в 23,5% спостережень. При дослідженні дітей з СЧВ було виявлено, що біль голови також є досить частим симптомом у досліджуваній когорті (4,7–22% випадків).

У деяких публікаціях вказувалося, що біль голови може бути дебютним проявом СЧВ, проте ці дані підтверджують не всі автори. В одній з останніх праць було встановлено, що вже на першому році від моменту клінічного дебюту СЧВ і відповідно до основного імунопатичного процесу частота болю голови становила 75,7%: у 66,1% пацієнтів вона відповідала критеріям мігрені й у 13,9% — болю голови напруження. Цефальгія при СЧВ розвивається як при високій активності основного імунопатичного процесу, так і поза загостренням. В цьому аспекті можуть представляти інтерес дані про виникнення головного болю на тлі синдрому Рейно, виявляються і більш високі бали за шкалою пошкодження органів (SLICC-DI) у пацієнтів з активною мігренню. У ряді праць спеціально розглядалося питання про зв’язок болю голови і вовчакового ураження центральної нервової системи. На підставі мультиваріаційного аналізу було встановлено, що наявність АФЛА є незалежним чинником розвитку цефальгій. Подібні дані представлено в працях, в яких виявлено зв’язок між мігренню і наявністю АКЛ, хоча не всі дослідники ці дані підтверджують. Одна з праць присвячена вивченню зв’язку болю голови і АКЛ в спинномозковій рідині; в ній зазначено, що отримані результати дозволяють зробити висновок про те, що підвищений рівень АКЛ в лікворі у пацієнтів з СЧВ визначається рідше, ніж їх підвищений рівень у сироватці.

Вторинний біль голови у хворих на СЧВ може розвиватися на тлі патології нирок, інфекцій, церебрального венозного тромбозу, внутрішньомозкових або субарахноїдальних крововиливів. Таким чином, гостра, підгостра, хронічна або персистуюча цефальгія є одним із симптомів ураження ЦНС у таких пацієнтів.

Мієлопатія і/або нейропатія зорового нерва

У ряді робіт було встановлено, що мієлопатія розвивається в 1–2% пацієнтів з СЧВ, але в інших публікаціях вказується вищий відсоток таких хворих. Не менш ніж у 25% пацієнтів з мієлопатією розвивається нейропатія зорового нерва, зазвичай білатеральна (синдром Девіка). Оптична нейропатія трапляється в 1% випадків при СЧВ і в деяких випадках пов’язана з мієлопатією. Незважаючи на наявність судинного підґрунтя (ураження дрібних судин, васкуліт) для розвитку таких порушень, вони можуть бути зумовлені іншими причинами. У деяких випадках мієлопатія стала наслідком суб- або епідуральної гематоми спинного мозку нетравматичного характеру. У дітей з СЧВ S. Аl-Mayouf і A. Al-Hemidan діагностували нейропатію зорового нерва в 6,6% випадків.

Встановлено, що мієлопатія при СЧВ асоціюється з наявністю АФЛА. Спільними змінами на МРТ спинного мозку при мієлопатії є його набухання і наявність гіперінтенсивних множинних вогнищ на різних рівнях на Т2-зважених зображеннях.

Розвиток розглянутих змін диктує в ряді випадків необхідність проведення диференціального діагнозу з розсіяним склерозом.

Екстрапірамідні порушення

Хорея трапляється приблизно в 1% пацієнтів з СЧВ. Вона, а також хореоатетоз можуть бути проявами вовчакового васкуліту, інсульту або антитіло-індукованої нейрональної дисфункції. Гемібалізм описаний у таких хворих і може бути наслідком ішемічного інфаркту. Паркінсонізм є рідкістю в пацієнтів з СЧВ у молодому віці. Першого пацієнта з синдромом паркінсонізму в поєднанні зі змінами субкортикальної речовини на МРТ описали Е. Tan і співавт. в 2001 р., у якого після лікування преднізолоном і циклофосфамідом відзначався значний регрес брадифренії, брадикінезії, гіпофонії, м’язової ригідності й порушень ходьби, а при повторній МРТ головного мозку через 3 місяці спостерігалося зникнення патологічних змін підкіркової білої речовини. На підставі цих результатів було зроблено припущення про дискретний зв’язок синдрому паркінсонізму з розвитком церебрального вовчакового процесу.

Психоорганічний синдром, делірій, кома

У цих випадках йдеться про залучення в патологічний процес ЦНС з розвитком психоорганічних синдромів. Вони при СЧВ трапляються в 2–40% випадків. Однак не можна не відзначити, що нині є відмінності в дефініціях деяких синдромів (зокрема делірію і енцефалопатії) згідно з визначеннями, прийнятими DSM-IV і ACR. В різних публікаціях наведено різні визначення. Так, до синдрому “органічного ураження головного мозку” деякі автори зараховують когнітивну дисфункцію, делірій, порушення свідомості (аж до коми); до синдрому “гострого порушення свідомості” — делірій; до енцефалопатії — широкий спектр захворювань головного мозку.

У частини пацієнтів з СЧВ делірій передує розвитку депресії та судом і може бути зворотним станом або прогресувати до коми. Причини таких порушень різноманітні, але головними з них є інсульти й енцефалопатія.

Тривожність і депресія

Розлади тривожно-депресивного спектра нерідко діагностуються в пацієнтів з СЧВ — приблизно в 1/4–1/2 госпіталізованих пацієнтів. У цих випадках може визначатися гіпометаболізм у передніх відділах головного мозку за даними ПЕТ. Поряд з вираженими тривожністю і депресією часто виявляється при СЧВ і лабільність настрою — у 43% хворих.

Психози

Психотичні порушення розвиваються в 7,7–16,2% хворих з СЧВ, найчастіше вони представлені параноєю та галюцинаторно-маячними станами. Якщо звернутися до двох великих досліджень в цій ділянці, то психічні порушення в них реєструвалися у 3 з 196 і в 11 з 266 пацієнтів з СЧВ відповідно. Причому, за даними літератури, психічні розлади у дітей з СЧВ поширені не менше, ніж у дорослих. J. Hanly і співавт. засвідчили наявність зв’язку між розвитком психозів і підвищенням титрів анти-Р антитіл у цих пацієнтів.

Висновок

СЧВ є поширеним автоімунним захворюванням, що має широкий діапазон неврологічних ускладнень. В цьому аспекті слід з’ясувати, чи симптоми ураження нервової системи є вторинними щодо основного ревматичного процесу, пов’язані із асоційованим антифосфоліпідним синдромом, раннім атеросклерозом, чи мають медикаментозне походження. Це досить важко, оскільки немає клінічних проявів вовчакового процесу, окрім загальної активності хвороби, котрі могли би бути чіткими предикторами конкретних неврологічних синдромів. Дані ж нейровізуалізації та імунологічних обстежень зазвичай не дуже помічні.

Підготував Юрій Матвієнко

Література

1. Atzeni F, Pipitone N, Iaccarino L, Masala IF, Weiss R, Alciati A, Doria A, Chapmanand J, Sarzi-Puttini P. Rheumatic diseases and autoimmune vascular dementia. Autoimmun Rev. 2017 Dec;16(12):1265-1269.

2. Biller J. The Interface of Neurology & Internal Medicine. — LWW, 2007. — 1021 p.

3. Joseph V, Anil R, Aristy S. Neuropsychiatric Systemic Lupus Erythematosus: A Diagnostic Conundrum. J Clin Med Res. 2016 Oct;8(10):757-9.

4. Kivity S, Baker B, Arango MT, Chapman J, Shoenfeld Y. Pharmacologic management of neuropsychiatric lupus. Expert Rev Clin Pharmacol. 2016;9(1):103-8.

5. Li X, Wang Y. Systemic Lupus Erythematosus With Acute Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy: A Case Report and Review of the Literature. J Clin Med Res. 2016 Jul;8(7):555-9.

6. Li XY, Xiao HB, Pai P. Myelitis in systemic lupus erythematosus. J Clin Neurosci. 2017 Oct;44:18-22.

7. Nasri A, Bedoui I, Mrissa R, Riahi A, Derbali H, Zaouali J, Messelmani M, Mansour M. Recurrent status epilepticus in posterior reversible encephalopathy syndrome as initial feature of pediatric lupus: A newly diagnosed case and literature review. Brain Dev. 2016 Oct;38(9):835-41.

8. Nishida H, Wakida K, Sakurai T. Cerebral venous thrombosis as a complication of neuropsychiatric systemic lupus erythematosus. Intern Med. 2015;54(7):837-41.

9. Petzold A, Wong S, Plant GT. Autoimmunity in visual loss. Handb Clin Neurol. 2016;133:353-76.

10. Pikman R, Kivity S, Levy Y, Arango MT, Chapman J, Yonath H, Shoenfeld Y, Gofrit SG. Neuropsychiatric SLE: from animal model to human. Lupus. 2017 Apr;26(5):470-477.

11. Postal M, Lapa AT, Reis F, Rittner L, Appenzeller S. Magnetic resonance imaging in neuropsychiatric systemic lupus erythematosus: current state of the art and novel approaches. Lupus. 2017 Apr;26(5):517-521.

12. Rajeshwari GK, Rao CH, Sundarachary NV, Moula Ali SK, Kalyani JS, Sridhar A. Guillain-Barré syndrome in a patient with neuropsychiatric systemic lupus erythematosus. Natl Med J India. 2016 Jan-Feb;29(1):14-7.