КОНСУЛЬТАНТ

Неврологічні аспекти антифосфоліпідного синдрому

img 1 img 2

ВСТУП

Антифосфоліпідний синдром (АФС) є системним автоімунним порушенням, що характеризується виробленням патогенетично значущих антифосфоліпідних антитіл (АФА) з розвитком протромботичного стану, який проявляється тромбозами й акушерською патологією. Формування концепції АФС і його інтенсивне вивчення датуються 80-ми роками 20 століття, коли були розроблені й запроваджені в клініку радіоімунний і імуноферментний методи визначення антитіл до кардіоліпіну (АКЛ). Значну роль у цьому процесі відіграв англійський ревматолог Hughes, іменем якого в 1994 р. на Міжнародному симпозіумі з антифосфоліпідних антитіл було запропоновано позначати названий синдром.

В міру вивчення проблеми і накопичення досвіду відбувалося уточнення критеріїв діагностики АФС. Класифікацію АФС переглянуто на 11-му Міжнародному конгресі з АФА в 2006 р. в Сіднеї. Згідно з нею, діагноз АФС можна ставити при наявності у хворого принаймні одного клінічного й одного лабораторного критерію.

До клінічних критеріїв належать артеріальні або венозні тромбози різної локалізації (периферичні венозні тромбози, інфаркт міокарда, ішемічний інсульт, інфаркт будь-якого органа та ін.), об’єктивізовані візуалізаційними (ультразвукове дослідження, ангіографія) або гістологічними методами. Ще одним клінічним критерієм є акушерська патологія, а саме:

  • незрозуміла загибель плода після 10 тижнів за відсутності його структурної патології за даними ультразвукового дослідження або морфології;
  • передчасні пологи до 34 тижня вагітності через еклампсію (тяжку прееклампсію) або плацентарну недостатність при структурно нормальному плоді;
  • повторні спонтанні аборти до 10 тижнів вагітності за відсутності анатомічної, гормональної чи хромосомної патології у батьків.

До лабораторних критеріїв зараховують наявність:

  • позитивного вовчакового антикоагулянту (ВА), дослідженого відповідно до рекомендацій Міжнародного товариства з тромбозів і гемостазу;
  • позитивних антикардіоліпінових антитіл у титрі понад 40 од. для GPL та MPL;
  • позитивних антитіл до ізотипів G або М β2-глікопротеїну 1 (aβ2GP-1).

При тому обов’язковою умовою є отримання позитивних результатів не менш як при двох дослідженнях, проведених з інтервалом не менше 12 тижнів. Ця вимога продиктована необхідністю виключення хибнопозитивних результатів. Знання і дотримання наведених діагностичних критеріїв має принципове значення, оскільки, згідно з досвідом різних дослідників, нині спостерігається невиправдана гіпердіагностика АФС в ділянці неврології.

 

УРАЖЕННЯ АРТЕРІЙ ГОЛОВНОГО МОЗКУ

Артеріальні тромбози у хворих з АФА розвиваються в різних органах, але найчастіше (близько половини випадків) — в артеріях головного мозку, що призводить до ішемічних інсультів (ІІ), скороминущих порушень мозкового кровообігу (СПМК) і судинної деменції. Тромбози вен і венозних синусів головного мозку при АФС розвиваються нечасто. Саме неврологічні порушення, зумовлені тромбозами, включені до діагностичних критеріїв АФС.

Поряд з тим у багатьох пацієнтів з АФС наявні неврологічні розлади, зумовлені не тромбозами, а первинним, очевидно, імунологічно опосередкованим пошкодженням речовини головного мозку. До них належать епілептичні напади, хорея, синдром, імітуючий розсіяний склероз, зорові та периферичні невропатії та ін. Слід особливо підкреслити, що за відсутності ішемічних гострих порушень мозкового кровообігу (ГПМК) або системних тромбозів ці прояви не можуть бути клінічними критеріями АФС.

Асоціація вироблення АФА з тромбозами різної локалізації, що є основою діагностики АФС, визначається унікальною їх здатністю втручатися в різні ланки коагуляційного каскаду, реагувати з тромбоцитами, моноцитами й ендотелієм судин, наслідками чого є інактивація системи природного антикоагулянту протеїну С; активація тканинного фактору, який ініціює тромбоутворення; знижене виділення активатора тканинного плазміногену; підвищення агрегації тромбоцитів; виділення прозапальних цитокінів; експресія молекул адгезії ендотелієм, а також деякі інші зміни в системі коагуляції.

Згідно з останніми даними, частота ІI, зумовленого виробленням АФА, серед інших причин у молодих пацієнтів становить 11–12,5%, за даними попередніх досліджень вона сягла 25%. Відзначено відмінності, зумовлені вдосконаленням і уточненням критеріїв діагностики АФС. До розпізнання ролі АФА в розвитку тромбозів і запровадження у клінічну практику поняття АФС причина цих випадків ІІ залишалася неясною (“криптогенний” інсульт) або вони помилково трактувалися як зумовлені васкулітом.

Порушення мозкового кровообігу, що поєднуються з виробленням АФА, в більшості випадків дебютують у молодому (до 45 років) віці (середній вік — 33 роки), значно рідше — в дитячому або більш старшому віці. За даними G. Kenet і співпр. (2009), АФА поряд з Лейденською мутацією є основною причиною тромбофілії та ішемічного інсульту в дітей. Частіше хворіють жінки (81%), що пов’язано зі специфікою їх гормонального фону, сприяючого розвитку імунопатологічного процесу і прокоагулянтного стану. Провокуючими факторами інсультів при АФС у жінок можуть бути вагітність, післяпологовий період, дисменорея, преклімакс, що клінічно підтверджує значення гормональних змін у реалізації наявного при АФС прокоагулянтного стану.

Частка ІІ в структурі цереброваскулярних порушень при АФС сягає 90%, причому в 2/3 випадках він є першим проявом цереброваскулярних порушень у таких осіб. Гостра цереброваскулярна катастрофа розвивається в різних судинних басейнах, найчастіше — в басейні середньої мозкової артерії. Відмінною рисою ІІ при АФС є його зв’язок з ураженням інтракраніальних, а не екстракраніальних артерій, в зв’язку з чим ультразвукове дослідження магістральних артерій голови не виявляє жодних змін. Крім того, характерна схильність до рецидивів ГПМК, що зумовлено наявністю у хворих прокоагулянтного стану.

Вогнищева неврологічна симптоматика при ІІ зазвичай розвивається дуже швидко, свідомість, як правило, залишається збереженою, а біль голови в більшості випадків відсутній. Переважно (близько 2/3 випадків) відбувається хороше відновлення порушених функцій, оскільки інфаркти мозку, згідно з даними нейровізуалізації, як правило, мають невеликі або середні розміри. Останнє, в свою чергу, зумовлено тромбозом невеликих і середніх за діаметром церебральних артерій. Ступінь регресу вогнищевого неврологічного дефіциту при повторних інсультах знижується. За відсутності вторинної профілактики непрямими антикоагулянтами й аспірином інсульти рецидивують.

У третині випадків ішемічні інсульти поєднуються зі СПМК, а в деяких хворих вони є єдиним проявом цереброваскулярних порушень. СПМК виникають як у системі сонних, так і хребетних артерій, причому в одного й того ж хворого вони можуть розвиватися в різних судинних басейнах, що зумовлено їх патогенетичним зв’язком з коагуляційними порушеннями, а не зі структурними змінами певної артерії.

Характерною рисою СПМК є парціальність і легкість вогнищевої неврологічної симптоматики, що вказує на виникнення скороминущої ішемії на обмеженій території мозку в басейні невеликої за діаметром артерії. Типова короткочасність (хвилини) вогнищевих неврологічних симптомів, хоча в деяких випадках вони можуть зберігатися протягом декількох годин. Частота виникнення цих станів різна: від щоденних до одиничних протягом декількох місяців. Незважаючи на тимчасовий характер вогнищевих неврологічних симптомів, у деяких хворих при нейровізуалізаційному дослідженні можуть виявлятися інфаркти мозку, зазвичай невеликого розміру.

Основним механізмом розвитку ішемічних ПМК при АФС є тромбоз артерій мозку in situ внаслідок гіперкоагуляційного стану, індукованого виробленням АФА. Деякі автори надають значення механізму артеріо-артеріальної і кардіальної емболії, враховуючи нерідко реєстровані при транскраніальній допплерографії мікроемболи і наявність у хворих з АФС за даними ЕхоКГ патології серцевих клапанів (ущільнення стулок, локальне крайове потовщення, кальциноз, регургітація, стеноз). Загалом цей механізм не має суттєвого значення в генезі ПМК при АФС, оскільки ураження клапанів серця наявне не в усіх хворих на АФС з ІІ і наявність клапанної патології не корелює з частотою ІІ та СПМК.

Діагностика ПМК, що асоціюється з виробленням АФА, ґрунтується на таких клінічних особливостях: молодий вік хворих, інтактність магістральних артерій голови, невеликі або середні розміри інфарктів мозку. Велике діагностичне значення має наявність у хворих основних і додаткових системних проявів АФС. За даним одного дослідження, хоча б один основний системний прояв АФС (невиношування вагітності в жінок — 73%, периферичні венозні тромбози — 29%, ІХС — 31%) був наявний у 76% хворих, причому в 60% випадків ці прояви на кілька років чи місяців передували ПМК. Це підвищує їх діагностичну значущість і вказує на необхідність ретельного збору анамнезу.

У хворих без основних системних проявів АФС часто (85%) спостерігаються його додаткові ознаки (ліведо, мігренеподібні болі голови, хорея, епілептичні напади та ін.), які більш ніж у половині випадків передували цереброваскулярним порушенням. Вирішальне значення в діагностиці АФС у хворих з ПМК має виявлення АФА в титрах, передбачених міжнародними класифікаційними критеріями.

В рамках АФС окремо виділяється синдром Снеддона. Цей синдром названий ім’ям англійського дерматолога (рис. 1), який у 1965 р. описав шість випадків захворювання, що характеризуються поєднанням двох ознак — цереброваскулярних порушень і поширеного ліведо.

img 3

Рис. 1. Ян Брюс Снеддон (1915–1987) — один з найвизначніших британських дерматологів 20 століття. Він служив у Королівському ВМФ під час Другої світової війни, згодом працював лікарем-консультантом у м. Шеффілд, де протягом 18 років був клінічним деканом місцевого університету, а в 1970 р. його обрали президентом Британської дерматологічної асоціації. Автор понад 100 публікацій, багато з яких присвячені психіатричним аспектам захворювань шкіри.

Заслуга цього лікаря в тому, що він вперше підкреслив нозологічну самостійність захворювання і його відмінність від дифузних хвороб сполучної тканини (системного червоного вовчака, вузликового періартеріїту та ін.). Описані ним ліведо — досить стійкі, синюваті, розгалуженої форми плями на шкірі, зумовлені порушенням у ній кровообігу в тому числі, внаслідок розладу іннервації артерій дерми (рис. 2).

img 4

Рис. 2. Livedo reticularis при АФС.

Наприкінці 1980-х рр. у праці S. Levine і співпр. було зазначено, що поряд з цереброваскулярними порушеннями і ліведо в частини хворих із синдромом Снеддона є й інші системні та неврологічні прояви. До них належать: кардіальна патологія (ураження клапанів серця, ішемічна хвороба серця), периферичні венозні тромбози, тромбоцитопенія, зміни нирок (легка протеїнурія, зміни сечового осаду), внутрішньоутробна загибель плода або спонтанні аборти, болі голови, епілептичні напади та ін.

Незважаючи на клінічну схожість синдрому Снеддона і АФС, АФА (АКЛ, ВА, aβ2GP-1) визначаються не в усіх, а тільки приблизно в половини хворих із першої групи. Оскільки клінічні прояви синдрому Снеддона у хворих, що мають або не мають АКЛ/ВА/aβ2GP, подібні, а підхід до профілактики повторних ПМК однаковий (постійний прийом антикоагулянтів і антиагрегантів), вважається, що у хворих без АКЛ/ВА/aβ2GP-1 також виробляються АФА. Останні є гетерогенною групою, тому необхідна розробка методів їх визначення з подальшою оцінкою клінічної значущості. Існує й інша точка зору, згідно з якою тромбози у АКЛ/ВА/aβ2GP-негативних хворих не пов’язані з продукцією АФА.

Цереброваскулярні порушення при синдромі Снеддона порівняно з ПМК при АФС без ліведо характеризуются більшою тяжкістю: частіше розвиваються повторні ІІ, СПМК, проявляються ознаки хронічної недостатності кровопостачання головного мозку у вигляді запаморочення, похитування, зниження пам’яті, симптомів дифузного ураження мозку (енцефалопатії) із подальшим розвитком когнітивних порушень різного ступеня тяжкості, аж до тяжкої деменції кіркового типу, а також псевдобульбарного і підкіркового синдромів. Найчастіше в таких пацієнтів відзначаються такі системні й неврологічні прояви АФС, як ураження клапанів серця, нирковий синдром (наслідок мікротромбозів у нирках), артеріальна гіпертензія, ішемічна хвороба серця, деменція, біль голови, хорея, епілептичні припадки.

З іншого боку, при синдромі Снеддона, на відміну від випадків АФС без ліведо, рідше відзначаються венозні тромбози (периферичні й церебральні). Зазначені клінічні особливості цього синдрому вказують на те, що для нього характерне ураження (тромбози) дрібніших артерій головного мозку та інших органів.

Синдром Снеддона диференціюють насамперед із системним червоним вовчаком (СЧВ), що поєднується з вторинним АФС. Саме клінічні ознаки останнього (тромбози вен і артерій, тромбоцитопенія, невиношування вагітності, ліведо, зміна клапанів серця та ін.) зближують ці два захворювання. Крім того, у деяких хворих із синдромом Снеддона відзначаються низькі титри антинуклеарного фактору (АНФ) і антитіл до ДНК, прискорення ШОЕ, що характерно для СЧВ. Вибір діагнозу ґрунтується на відсутності при синдромі Снеддона таких типових для СЧВ клінічних проявів, як ураження шкіри обличчя у вигляді “метелика” і дискоїдного червоного вовчака, фотосенсибілізації, серозитів, артритів (у деяких хворих можуть бути артральгії); відсутності в крові клітин червоного вовчака, високих специфічних титрів (АНФ).

 

СУДИННА ДЕМЕНЦІЯ

Судинну деменцію відзначають приблизно у чверті хворих з цереброваскулярними порушеннями, зумовленими АФА. Найчастіше вона розвивається при синдромі Снеддона (37%), в інших випадках (без ліведо) — у 5%. Морфологічною основою деменції при СС є множинні мікроінфаркти в корі та прилеглій білій речовині головного мозку, причиною яких є оклюзивний процес в артеріях поверхні мозку. Деменція в цих випадках класифікується як мультиінфарктна. Як свідчать дані дифузійно-зваженої МРТ зображень, розвиток кожного невеликого кіркового інфаркту клінічно перебігає безсимптомно, проте їх поступова сумація призводить до ураження кори. Це ураження при нейровізуалізаційному дослідженні представлено розширенням кіркових борозен і нерідко помилково трактується як наслідок нейродегенеративного процесу.

Деменція зазвичай починається зі зниження пам’яті, до якого з плином часу приєднуються порушення рахунку, письма, праксису. Когнітивні порушення наростають поступово, іноді посилюються після ПМК, у середньому через дев’ять-десять років після дебюту. За відсутності патогенетичного лікування вони стають вираженими, ускладнюючи професійну і побутову діяльність хворого.

Деменція при АФС, в першу чергу при синдромі Снеддона, належить до кіркового типу: її характерним клінічним проявом є симптоми вогнищевого порушення вищих психічних функцій (акалькулія, аграфія, апраксія, семантичні й амнестичні порушення). При нейровізуалізаційному дослідженні виявляється розширення кіркових борозен, найбільш виражене в задньо-тім’яних та скроневих відділах головного мозку, в основі якого лежать множинні кіркові мікроінфаркти. У деяких хворих у цих зонах виявляються інфаркти середнього розміру. Поступовий розвиток деменції, її кірковий тип і наявність на КТ/МРТ дифузного розширення кіркових борозен іноді є причиною помилкової діагностики хвороби Альцгаймера. При виборі діагнозу вирішальне значення має молодий або середній вік хворих, наявність у них СПМК та ішемічних інсультів, ліведо на шкірі, а також присутність інших неврологічних і системних проявів АФС.

Деяке значення в розвитку когнітивних порушень при АФС може мати первинне імунне ушкодження головного мозку, а не погіршення його кровопостачання.

 

ТРОМБОЗ ВНУТРІШНЬОЧЕРЕПНИХ СИНУСІВ

Порушення венозного кровопостачання головного мозку при АФС трапляються рідко. Тромбоз венозних синусів головного мозку і церебральних вен у загальній структурі цереброваскулярних порушень при АФС становить коло 3%. Тромбоз венозних синусів може розвиватися в дитинстві (12–14 років), будучи першим проявом АФС, або в більш пізньому віці, коли вже є інші прояви АФС.

Найчастіше трамбуються верхній сагітальний і поперечний синуси мозку. Клінічна картина зазвичай представлена синдромом внутрішньочерепної гіпертензії: біль голови, запаморочення, нудота, блювання, зниження зору і двоїння в очах, епілептичні напади (рідко), набряк дисків зорових нервів на очному дні, підвищення лікворного тиску при нормальному клітинному складі та незмінному рівні білка ліквору.

Ознаки внутрішньочерепної гіпертензії іноді поєднуються з легкими вогнищевими неврологічними симптомами, в основі яких лежать мікрокрововиливи і некрози, зумовлені розривом тромбованих вен і утрудненням венозного відтоку. Симптоми тромбозу венозних синусів мозку виникають або досить гостро, або наростають протягом декількох годин чи навіть тижнів. Велике значення в діагностиці тромбозу синусів головного мозку нині належить МРТ головного мозку, виконаній в режимі веносинусографії.

Лікування і профілактика ПМК при АФС пов’язані з основними механізмами дії АФА — їх втручанням у коагуляційний каскад. Основою лікування і профілактики повторних ішемій мозку є застосування антикоагулянтів непрямої дії, аспірину і гепарину. У гострому періоді інсульту застосовуються антикоагулянти прямої дії — гепарин, фраксипарин, еноксапарин. Для профілактики повторних ПМК і СПМК використовуються антикоагулянти непрямої дії (варфарин, синкумар), невеликі дози ацетилсаліцилової кислоти або їх комбінація. При цьому ефективність антикоагулянтів значно вища, ніж аспірину.

Лікування антикоагулянтами непрямої дії проводиться під контролем міжнародного нормалізованого відношення (INR), яке рекомендується підтримувати на рівні 2–3. Наявність супутньої АФА-асоційованої тромбоцитопенії не є протипоказанням для вторинної профілактики ПМК, однак клінічний і лабораторний контроль за хворими повинен бути більш ретельним. В окремих випадках, за наявності побічних ефектів від прийому вищеназваних препаратів, ефективним є лікування клопідогрелем. Профілактична антитромботична терапія проводиться постійно, її відміна пов’язана з розвитком повторних ПМК.

Необхідно спеціально підкреслити: незважаючи на те, що АФС є імунологічною патологією, пов’язаною з виробленням АФА, кортикостероїди не застосовуються для зниження їх вироблення. Більш того, призначення цих препаратів може спровокувати тромбоз.

З метою імунокорекції інколи використовують плаквеніл (200–400 мг перед сном), тривалий прийом якого дозволяє знизити рівень АФА, а іноді й підвищити число тромбоцитів. У гострій ситуації призначають імуноглобулін внутрішньовенно. В літературі з’явилися повідомлення про успішне застосування ритуксимабу, особливо при наявності АФА-асоційованої тромбоцитопенії і катастрофічного перебігу АФС.

 

ВИСНОВОК

АФС є однією з причин ішемічних ГПМК, СПМК, мультиінфарктної деменції і тромбозу вен і синусів головного мозку у хворих молодого віку. Діагностика цих станів ґрунтується на комплексній оцінці неврологічних і системних проявів захворювання в поєднанні з виявленням (не менш як дворазовим) хоча б одного з діагностично значущих АФА. Рання діагностика і своєчасне призначення антикоагулянтів дозволяють запобігти розвитку повторних інсультів і деменції.

Підготував Юрій Матвієнко

Література

1. Atanassova PA. Antiphospholipid syndrome and vascular ischemic (occlusive) diseases: an overview. Yonsei Med J. 2007 Dec 31;48(6):901-26.

2. Atzeni F, Pipitone N, Iaccarino L, Masala IF, Weiss R, Alciati A, Doria A, Chapmanand J, Sarzi-Puttini P. Rheumatic diseases and autoimmune vascular dementia. Autoimmun Rev. 2017 Dec;16(12):1265-1269.

3. Austin S, Cohen H, Losseff N. Haematology and neurology. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2007 Apr;78(4):334-41.

4. Dafer RM, Biller J. Antiphospholipid syndrome: role of antiphospholipid antibodies in neurology. Hematol Oncol Clin North Am. 2008 Feb;22(1):95-105, vii.

5. de Lau LM, Leebeek FW, de Maat MP, Koudstaal PJ, Dippel DW. A review of hereditary and acquired coagulation disorders in the aetiology of ischaemic stroke. Int J Stroke. 2010 Oct;5(5):385-94.

6. de Lau LM, Leebeek FW, de Maat MP, Koudstaal PJ, Dippel DW. Screening for coagulation disorders in patients with ischemic stroke. Expert Rev Neurother. 2010 Aug;10(8):1321-9.

7. Dutra LA, Braga-Neto P, Pedroso JL, Barsottini OG. Sneddon’s syndrome: case report and review of its relationship with antiphospholipid syndrome. Einstein (Sao Paulo). 2012 Apr-Jun;10(2):230-2.

8. Gris JC, Nobile B, Bouvier S. Neuropsychiatric presentations of antiphospholipid antibodies. Thromb Res. 2015 Feb;135 Suppl 1:S56-9.

9. Kitagawa Y, Ohkuma H, Tokuoka K. Ischemic stroke with antiphospholipid antibody. Brain Nerve. 2008 Oct;60(10):1144-58.

10. Liberato B, Levy RA. Antiphospholipid syndrome and cognition. Clin Rev Allergy Immunol. 2007 Apr;32(2):188-91.

11. Muscal E, Brey RL. Neurologic manifestations of the antiphospholipid syndrome: integrating molecular and clinical lessons. Curr Rheumatol Rep. 2008 Jan;10(1):67-73.

12. Okuma H, Kitagawa Y. Diagnosis and potential treatment of antiphospholipid syndrome-related mainly on ischemic stroke. Brain Nerve. 2013 Nov;65(11):1319-32.

13. Panichpisal K, Rozner E, Levine SR. The management of stroke in antiphospholipid syndrome. Curr Rheumatol Rep. 2012 Feb;14(1):99-106.

14. Patterson SL, LaMonte MP, Mikdashi JA, Haines ST, Hursting MJ. Anticoagulation strategies for treatment of ischemic stroke and antiphospholipid syndrome: case report and review of the literature. Pharmacotherapy. 2006 Oct;26(10):1518-25.

15. Yelnik CM, Kozora E, Appenzeller S. Cognitive disorders and antiphospholipid antibodies. Autoimmun Rev. 2016 Dec;15(12):1193-1198.