КОНСУЛЬТАНТ

Директиви щодо діагностики та лікування міастенії — британський досвід 2015–2018 рр.

(скорочений виклад)

img 1

1. Вступ

Ці директиви Асоціації британських неврологів розроблено для ведення пацієнтів із міастенією загальними лікарями та неврологами. Вони ґрунтуються на доступних доказах, а також висновках експертів. Симптоми захворювання дуже варіюють, тому бажано, щоб пацієнта вів один лікар. До лікування також може залучатися спеціаліст із нейро-м’язових розладів. Директиви пропонують підходи до таких пацієнтів у найбільш типових клінічних сценаріях, водночас їх можна застосовувати досить гнучко.

2. Дослідження, первинна оцінка і діагностика

2.1. Діагностичні обстеження

1. Антитіла до ацетилхолінових рецепторів (ACh-R) сироватки: дослідження першого ряду для неургентних пацієнтів.

2. Функція щитоподібної залози: у всіх пацієнтів.

3. Антитіла до м’язово-специфічної кінази (MuSK): у всіх хворих з негативними результатами тесту на ACh-R.

4. Нейрофізіологічні дослідження: можуть допомогти встановити діагноз у серо-негативних пацієнтів із підозрою на міастенію. Їх має проводити нейрофізіолог із достатнім досвідом роботи із цим захворюванням. Ініціальним обстеженням є серійна стимуляція нерва; при негативних результатах розглядають можливість одноволоконної нейроміографії. Обстеження проводять на ослаблених м’язах.

5. МРТ головного мозку: пацієнти з негативними результатами серологічних і нейрофізіологічних обстежень та симптомами, сумірними із очною формою міастенії, можуть мати структурне ураження головного мозку.

6. Візуалізація тимуса: всім пацієнтам із підозрою на міастенію незалежно від клінічної форми (очна/генералізована) та серології (серопозитивна/серонегативна) слід проводити візуалізацію тимуса. Що конкретно застосовувати (КТ чи МРТ), вирішується на місці.

7. Консультація фахівця з міастенії: якщо результати обстежень негативні, або підозра на міастенію залишається, або при підозрі на синдром вродженої міастенії.

8. Едрофонієвий/тензилоновий тест: при сумнівах у результатах хворого скеровують до спеціаліста з міастенії.

2.2. Підтвердження діагнозу і підтипу захворювання

Серопозитивний/серонегативний за ACh-R/MuSK

Тимома/відсутність тимоми

Очна/генералізована

Вроджена (може нагадувати серонегативну автоімунну міастенію)

Можливий діагноз міастенії, але результати обстежень негативні: розглядають м’язове захворювання або скеровують до експерта з міастенії.

3. Первинний план лікування

Стаціонарне лікування: при виражених ранніх бульбарних симптомах, низькій життєвій ємкості легень, дихальних симптомах або прогресуючому погіршенні захворювання.

Амбулаторне лікування: очні симптоми, легка/помірна слабість кінцівок і легкі бульбарні симптоми.

Очна форма: див. розділ “Лікування очної форми міастенії”.

Генералізована форма: див. розділ “Лікування генералізованої форми міастенії”.

4. Лікування очної форми міастенії

4.1. Ініціація лікування

1. Починають лікування піридостигміном згідно з протоколом. Див. розділ “Протокол нарощення дози піридостигміну”.

2. Якщо пацієнт серопозитивний і віком до 45 років: розглядають тимектомію.

3. Якщо симптоми зберігаються, незважаючи на терапію піридостигміном, починають приймати преднізолон (кожен другий день). Див. розділ “Протокол лікування преднізолоном при очній формі міастенії”.

4. Якщо симптоми відновлюються після відміни преднізолону в дозі 7,5–10  мг/добу (або 15–20 мг на день прийому згідно з графіком прийому в альтернуючому режимі [кожен другий день]) чи більше, розглядають можливість імуносупресантів. Див. розділи “Пацієнти, що не досягнули ремісії на фоні терапії преднізолоном” та “Імуносупресія”.

4.2. Протокол нарощення дози піридостигміну

Нарощуйте препарат до мінімальної ефективної дози:

Ініціальна доза — 30 мг (1/2 таблетки) 4 рази/день протягом 2–4 днів.

Далі — 60 мг (1 таблетка) 4 рази/день протягом 5 днів.

Далі, при потребі, нарощують до 90 мг 4 рази/день протягом 1 тижня. Тривалість дії препарату варіює, і деякі пацієнти потребують 5 прийомів/добу. Якщо піридостигмін не контролює симптоми захворювання протягом кількох тижнів, починають приймати преднізолон.

Контроль побічних ефектів: пропантелін або мебевирин при виникненні холінергічних ускладнень.

Відміна препарату:

Якщо хворий іде на монотерапії, то приписують мінімальну ефективну дозу.

Якщо пацієнт стає безсимптомним після початку прийому преднізолону, тоді поступово відміняють піридостигмін з розрахунку 30–60 мг/тиждень до повної відміни або досягнення мінімальної ефективної дози.

4.3. Протокол ініціації лікування преднізолоном амбулаторно при очній формі міастенії

Починають з 5 мг кожен другий день (три прийоми), а далі препарат нарощують з розрахунку 5 мг на тиждень до поліпшення симптомів. Максимальна доза при очній формі міастенії становить 50 мг при прийомі кожен другий день або 0,75 мг/кг кожен другий день.

Клінічна ремісія захворювання на стероїдотерапії означується як відсутність симптомів після відміни піридостигміну.

Деякі пацієнти резистентні до кортикостероїдів або реагують на них дуже повільно. Після 3-х місяців лікування нереспондери мають бути скеровані до фахівця з міастенії.

Преднізолон може індукувати або загострювати цукровий діабет. Цей стан необхідно моніторити. Щоденний, а не альтернуючий прийом преднізолону може поліпшити контроль глікемії в пацієнтів, що паралельно приймають протидіабетичні середники.

4.4. Відміна преднізолону при очній формі міастенії

Преднізолон слід титрувати в напрямі зменшення дози, досягаючи мінімальної ефективної дози, лише після досягнення ремісії (відсутності симптомів захворювання) протягом принаймні 2–3 місяців:

  • Знижують дозу на 5 мг кожен другий день протягом календарного місяця до 20 мг/добу.
  • Далі знижують на 2,5 мг кожен другий день протягом календарного місяця до 10 мг/добу.
  • Після цього знижують з розрахунку 1 мг/місяць. Див. розділ “Підтримуюча доза кортикостероїдів і критерії застосування імуносупресії” щодо цільових доз.
  • При рецидиві симптомів необхідно дотримуватися інструкцій щодо лікування загострення міастенії (див. розділ “Оцінка і лікування пацієнта із рецидивом міастенії”).

4.5. Підтримуюча доза кортикостероїдів і критерії застосування імуносупресії

  • Добова доза преднізолону 15–20 мг (кожен другий день) є, ймовірно, зависока для довготермінового застосування і є показанням для початку імуносупресивної терапії з допомогою азатіоприну.
  • Непереносимі побічні ефекти кортикостероїдів є показанням для запровадження імуносупресивної терапії з метою зниження підтримуючої дози гормонів.

5. Лікування генералізованої форми міастенії

5.1. Початок лікування генералізованої форми

1. Починайте прийом піридостигміну згідно з протоколом. Див. розділ “Протокол нарощення дози піридостигміну”.

2. Якщо пацієнт серопозитивний за ACh-R і віком до 45 років: розглядають можливість тимектомії.

3. Якщо симптоми персистують, незважаючи на прийом піридостигміну, то починають приймати преднізолон (загалом дають кожен другий день). Див. розділ “Протокол ініціації лікування преднізолоном амбулаторно при генералізованій міастенії”.

4. Якщо розвивається загострення при поступовій відміні преднізолону в дозовому діапазоні 7,5–10 мг/добу (або 15–20 мг кожен другий день) чи більше, починають імуносупресивне лікування. Останнє можна також застосовувати у хворих із стероїд-індукованими побічними ефектами на фоні прийому низьких доз преднізолону. Див. розділи “Пацієнти, котрі не досягнули ремісії на преднізолоні” та “Імуносупресія”.

5.2. Протокол нарощення піридостигміну

Титрують до мінімальної ефективної дози:

Ініціальна доза — 30 мг (1/2 таблетки) 4 рази/день протягом 2–4 днів.

Далі — 60 мг (1 таблетка) 4 рази/день протягом 5 днів.

Далі, при потребі, нарощують до 90 мг 4 рази/день протягом 1 тижня. Тривалість дії препарату варіює, і деякі пацієнти потребують 5 прийомів/добу. Якщо піридостигмін не контролює симптоми захворювання протягом кількох тижнів, починають приймати преднізолон.

Контроль побічних ефектів: пропантелін або мебевирин при виникненні холінергічних ускладнень.

Відміна препарату:

Якщо хворий іде на монотерапії, то приписують мінімальну ефективну дозу.

Якщо пацієнт стає безсимптомним після початку прийому преднізолону, тоді поступово відміняють піридостигмін з розрахунку 30–60 мг/тиждень до повної відміни або досягнення мінімальної ефективної дози.

5.3. Протокол ініціації лікування преднізолоном амбулаторно при генералізованій формі міастенії

Починають з 10 мг кожен другий день (три прийоми), а далі препарат нарощують з розрахунку 10 мг на тиждень до поліпшення симптомів. Максимальна доза при генералізованій формі міастенії становить 100 мг при прийомі кожен другий день або 1,5 мг/кг кожен другий день. Для досягнення ремісії можуть бути потрібні багато місяців.

Ремісія міастенії на стероїдотерапії означується як відсутність симптомів після відміни піридостигміну.

При відсутності реакції на лікування або виникненні побічних ефектів при нарощенні глюкокортикоїдів слід одержати експертну оцінку щодо можливості застосування плазмаферезу, внутрішньовенної інфузії імуноглобуліну або імуносупресивної терапії. Особливо це стосується ситуацій, коли ремісія не настає після 3 місяців стероїдотерапії.

Преднізолон може індукувати або загострювати цукровий діабет, і тому слід проводити моніторинг щодо останнього. Щоденний, а не альтернуючий прийом преднізолону може поліпшити контроль глікемії в пацієнтів, що паралельно примають протидіабетичні середники.

  • Дозу преднізолону слід зменшувати до мінімальної ефективної дози лише принаймні через 2–3 місяці після досягнення ремісії.
  • Далі дозу знижують з розрахунку 10 мг/календарний місяць до 40 мг кожен другий день.
  • Далі дозу знижують з розрахунку 5 мг/календарний місяць до 20 мг кожен другий день.
  • Далі дозу знижують з розрахунку 2,5 мг/календарний місяць до 10 мг кожен другий день.
  • При досягненні дози в 10 мг кожен другий день її знижують на 1 мг/місяць, намагаючись досягнути цільової дози 7 або 8 мг.
  • При відновленні симптомів слід дотримуватися директив щодо лікування рецидиву міастенії (розділ “Оцінка і лікування пацієнта з рецидивом міастенії”).

5.4. Підтримуюча доза кортикостероїдів і критерії початку імуносупресивного лікування

  • Доза кортикостероїдів понад 15–20 мг кожен другий день є, ймовірно, показанням для ініціації імуносупресивної терапії азатіоприном.
  • Непереносимість побічних ефектів глюкокортикоїдів є показанням для імуносупресії з метою зменшення підтримуючої дози гормонів.

6. Пацієнти, Які не досягнули ремісії при прийомІ преднізолону

6.1. Пацієнти, які не досягнули ремісії при нарощенні преднізолону

  • Деякі пацієнти не реагують на рекомендовані дози преднізолону, наслідком чого може бути сповільнена реакція на стероїди, яка розвинеться через 3 місяці, а інколи й через триваліший час.
  • Найпоширеніша причина відсутності терапевтичної реакції на кортикостероїди — недостатня доза.
  • Якщо пацієнт адекватно не реагує на цільові дози після 3 місяців лікування — необхідна консультація експерта з міастенії.

7. Імуносупресія

7.1. Підтримуюча доза кортикостероїдів і критерії ініціації імуносупресивної терапії

  • Ми рекомендуємо, щоб імуносупресор призначався лише тоді, коли хворий не досягає ремісії на фоні терапії стероїдами.
  • Доза глюкокортикоїдів понад 15–20 мг в альтернуючому режимі, ймовірно, неприйнятна для довготермінового використання.
  • Непереносимі побічні ефекти глюкокортикоїдів є показанням для імуносупресивного лікування з метою зниження підтримуючої дози стероїдних гормонів.
  • Імуносупресію слід розглядати на ранніх стадіях лікування у пацієнтів із супутнім діабетом, остеопорозом, ішемічною хворобою серця або вираженою слабістю бульбарних або дихальних м’язів, котрі не відгукуються на кортикостероїди.
  • Імуносупресія і вакцинація: в пацієнтів на імуносупресивній терапії вакцини менш ефективні. Живі вакцини абсолютно протипоказані, інактивовані — пов’язані з певними ризиками. Пацієнтам, котрим необхідна імуносупресивна терапія, необхідно змінити графік вакцинацій. Це, зокрема, стосується пневмокока, грипу, Haemophilus influenzae і Varicella zoster. По можливості лікарі мають планувати вакцинації (з відповідними аналізами крові для оцінки реакції) перед ініціацією імуносупресії.
  • Високі дози кортикостероїдів можуть знижувати імунну реакцію на вакцини, тому застосування живих вакцин має відтерміновуватися принаймні на 1 місяць після припинення вживання високих доз гормонів.

7.2. Імуносупресивна терапія азатіоприном

  • Азатіоприн є імуносупресором першого ряду при міастенії. Оскільки існує асоціація між недостатністю тіопуринметилтрансферази (TMPT) і мієлосупресивним ефектом азатіоприну, в таких пацієнтів слід вимірювати активність цього ферменту. Недостатність останнього не є протипоказанням для використання цього препарату, лише потребує зменшення дози. Хворі з дуже низькими показниками активності TMPT не повинні приймати азатіоприн.
  • Дозу препарату нарощують протягом 1 місяця до підтримуючої 2,5 мг/кг. Слід проводити щомісячний моніторинг аналізів крові (загальний аналіз, сечовина, електроліти, печінкові проби) при висхідному титруванні. Дозу можна оптимізовувати в контексті побічних ефектів або змін аналізів крові.
  • Азатіоприн потребує часу для досягнення максимального ефекту. Принциповою метою є досягнення підтримуючої дози преднізолону менше 20 мг кожен другий день після 2 років. Неспроможність досягнути ефективності може бути наслідком неадекватного дозування. Не всі хворі відгукуються на азатіоприн. Кортикостероїди слід відміняти згідно з протоколом, описаним у цих директивах.
  • Точаться дискусії, чи є прийом азатіоприну протипоказанням для використання внутрішньоматкових протизаплідних засобів. В літературі було описано такі випадки. Ймовірно, немає підстав для уникнення цього способу контрацепції, разом з тим необхідне остаточне заключення експерта з хвороби. Препарат можна приймати при вагітності, він безпечний при грудному вигодовуванні.
  • Симптоми міастенії можуть рецидивувати при відміні стероїдів. Це є наслідком повільної реакції на азатіоприн або його низької дози. Найнижчою ефективною дозою кортикостероїдів перед рецидивом є підтримуюча доза. Коли остання перевищує 20 мг кожен другий день, тоді стан пацієнта вважається рецидивом і потребує зміни терапевтичного режиму. Див. розділ “Оцінка і лікування пацієнта з рецидивом міастенії”.

7.3. Інші імуносупресивні агенти — мікофенолат мофетил, метотрексат, циклоспорин, ритуксимаб

Ці медикаменти відіграють свою роль у лікуванні міастенії, не контрольованої азатіоприном, або якщо пацієнт його не переносить. Неякісний дизайн досліджень і мала статистична вибірка роблять аналіз літератури малокорисним. Більшість хворих на мастенію реагують на піридостигмін, преднізолон і азатіоприн при правильному їх застосуванні. Нереспондери або пацієнти з ускладненнями лікування повинні бути скеровані до експерта з міастенії. При виборі препарату другого ряду слід брати до уваги існування супутнього ниркового захворювання або потенційної вагітності; циклоспорин при останній, імовірно, не шкідливіший ніж азатіоприн. Метотрексат тератогенний у хворих обох статей, а ефективна контрацепція є обов’язковою принаймні протягом 3 місяців після припинення його прийому. Мікофенолат мофетил може викликати вроджені аномалії розвитку, тому жінкам слід використовувати ефективну контрацепцію протягом його прийому і протягом 6 тижнів після відміни цього медикаменту.

8. Оцінка і лікування рецидиву міастенії

Насамперед слід визначити, чи є погіршення стану хворого рецидивом захворювання, побічним ефектом лікування чи якимось іншим станом?

Чи є погіршення стану наслідком інтеркурентної інфекції (найпоширенішої причини загострення після зниження дози ліків)?

Чи приймав пацієнт ліки, які можуть посилювати слабість при міастенії (наприклад, антибіотики, бета-адреноблокатори)?

Чи є погіршення наслідком змін режиму лікування, зокрема, відміни глюкокортикоїдів?

  • Якщо причина погіршення при міастенії виявлена, її наслідки слід відкоригувати.
  • Пацієнтам із погіршенням слід повернутися до протоколу нарощення кортикостероїдів, зокрема підвищення дози преднізолону, доти, доки симптоми не будуть контрольовані — цільової дози 1,5 мг/кг або 100 мг кожен другий день при генералізованій формі міастенії і 0,75 мг/кг або 50 мг кожен другий день при очній.
  • Якщо рецидив виник на дозі преднізолону понад 15–20 мг кожен другий день у пацієнта, котрий не приймав азатіоприн, тоді останній слід призначити згідно з протоколом, описаним вище.
  • Якщо погіршення симптомів міастенії є результатом відміни стероїдів у пацієнта, котрий паралельно приймає азатіоприн, то воно виникло внаслідок занадто короткої тривалості дії або низької дози азатіоприну. Тоді слід титрувати преднізолон згідно з протоколом до мінімальної ефективної дози, що забезпечить контроль над симптомами. Коли ця доза перевищує 20 мг кожен другий день, необхідний висновок експерта з міастенії.

9. Стаціонарне лікування міастенії

9.1. Загальні принципи

  • Пацієнт має перебувати в лікарні з приводу виражених бульбарних симптомів, низької життєвої ємкості легень, респіраторних симптомів або прогресуючого погіршення загального стану.
  • Є обов’язковою оцінка мовлення і ковтання логопедом.
  • Є обов’язковою регулярна оцінка життєвої ємкості легень.

9.2. Внутрішньовенні інфузії імуноглобуліну при тяжких бульбарних і респіраторних симптомах

  • Загальна доза 1–2 г/кг.
  • Оптимальне щоденне дозування — 0,5 г/день протягом 2 днів або 0,4 г/день протягом 5 днів.
  • Якщо симптоми персистують, незважаючи на застосування імуноглобуліну, потрібна рекомендація експерта щодо продовження імуноглобулінотерапії чи використання плазмаферезу.

9.3. Плазмаферез

  • Бажаний за наявності специфічних факторів ризику, пов’язаних із введенням імуноглобуліну.

9.4. Преднізолон

  • Починають згідно зі стандартним протоколом для пацієнтів із генералізованою формою міастенії. Див. розділ “Протокол ініціації преднізолону для амбулаторних пацієнтів із генералізованою формою міастенії”.

10. Лікування міастенії у відділенні інтенсивної терапії

Пацієнти з міастенією можуть потребувати цілодобового нагляду і моніторингу респіраторних функцій в умовах цього відділення.

У пацієнтів із штучною вентиляцією:

  • Починають призначення преднізолону з розрахунку 100 мг кожен другий день.
  • Негайно починають внутрішньовенне введення імуноглобуліну.
  • Уникають неадекватного застосування магнезії внутрішньовенно.
  • Намагаються уникати піридостигміну/неостигміну, оскільки вони посилюють секрецію в трахеобронхіальному дереві.

У пацієнтів без штучної вентиляції:

  • Починають призначення преднізолону згідно зі стандартним протоколом при генералізованій формі захворювання.
  • Негайно починають внутрішньовенне введення імуноглобуліну.
  • Намагаються уникати піридостигміну/неостигміну.

11. Міастенія і вагітність

  • Пацієнткам з міастенією слід планувати вагітність заздалегідь, щоб мати достатньо часу для стабілізації клінічної картини хвороби, функції щитоподібної залози і режиму фармакотерапії.
  • Для ведення вагітності, пологів і неонатального періоду в таких хворих необхідний високий ступінь міждисциплінарної взаємодії.
  • Якщо міастенія перебуває під добрим контролем перед початком вагітності, то в більшості випадків вона буде стабільною протягом гестації та після неї.
  • Бажаний шлях розродження, який слід заохочувати в пацієнтки, — вагінальний.
  • Вагітні жінки з вираженою м’язовою слабістю потребують ретельної оцінки різними медичними спеціалістами і мають мати швидкий доступ до цих спеціалістів.
  • Новонароджені від матерів з міастенією мають підвищений ризик скороминущої м’язової слабості, котра розвинеться через кілька днів після народження, навіть якщо захворювання матері добре контрольоване. Такі діти повинні мати швидкий доступ до неонатальних реанімаційних відділень.
  • Артрогрипоз новонароджених є рідкісним, але діагностованим ускладненням міастенії у матері.
  • Піридостигмін не долає плацентарний бар’єр, і при його застосуванні протягом вагітності не виявляються мальформації плода. Препарат сумісний із грудним вигодовуванням.
  • Не засвідчено, що призначення преднізолону асоціюється із зростанням ризику мальформацій плода.
  • Азатіоприн (а також циклоспорин), імовірно, безпечні при вагітності.
  • Мікофенолат мофетил і метотрексат не є безпечними при вагітності, крім того, метотрексат не є безпечним при грудному вигодовуванні.

12. Особливі застереження

12.1. Тимектомія при тимомі

Через ризик періопераційних ускладнень пацієнта скеровують до клініки, де доступні торакальні хірурги з достатнім досвідом виконання цієї хірургічної процедури, компетентні шпитальні анестезіологи, неврологи зі значним досвідом лікування пацієнтів із міастенією. У хворих слід досягнути оптимального контролю симптомів міастенії перед тимектомією, навіть якщо для цього необхідно відтермінувати операцію.

12.2. Тимектомія в хворих без тимоми

Тимектомія є раціональним вибором у хворих:

  • Які мають вік <45 років.
  • У яких позитивний тест на антитіла до ACh-R.

Чим швидше її виконати, тим вона ефективніша. Тому дискусію щодо тимектомії проводять відразу після встановлення діагнозу.

В пацієнтів необхідно досягнути оптимального контролю міастенічних симптомів перед елективною тимектомією.

Через ризик періопераційних ускладнень пацієнта скеровують до клініки, де доступні торакальні хірурги з достатнім досвідом виконання цієї хірургічної процедури, компетентні шпитальні анестезіологи, неврологи зі значним досвідом лікування пацієнтів із міастенією.

Тимектомія може індукувати ремісію, запобігти генералізації очної форми захворювання і знизити необхідність у кортикостероїдах. З косметичної точки зору бажана ендоскопічна тимектомія.

12.3. Критерії застосування імуноглобуліну внутрішньовенно

Внутрішньовенні інфузії імуноглобуліну корисні лише при виражених симптомах в умовах стаціонару. Їх не застосовують для підтримуючої терапії. Хворі з міастенією, симптоми яких не контролюються одном курсом імуноглобулінотерапії, потребують консультації експерта з міастенії.

Коментар 2018 року

Основні принципи лікування містенії давно відомі, разом з тим багато пацієнтів продовжують отримувати неадекватне лікування від загальних лікарів. У терапії цих хворих існує невелика кількість помилок — неадекватне застосування піридостигміну або глюкокортикоїдів, зокрема в аспекті дозування, погане розуміння того, в якому часовому діапазоні слід починати застосовувати імуносупресори.

Ці директиви були підготовлені для реалізації стандартизованого підходу при найбільш поширених сценаріях захворювання лікарями різного профілю (загального та вузького).

Як при очній, так і генералізованій формі міастенії лікар має пам’ятати про можливість тимектомії, а в контексті призначення піридостигміну — контролювати його побічні ефекти. При відсутності ефекту слід титрувати кортикостероїди до досягнення ремісії, а згодом — знижувати гормони до мінімальної ефективної дози. Якщо неможливо підтримати ремісію на достатньо низьких дозах глюкокортикоїдів, то починають імуносупресивну терапію.

Директиви Асоціації британських неврологів рекомендують ініціацію імуносупресії після невдачі з гормонами. Це пояснюється тим, що неможливо передбачити, котрі хворі відгукнуться на низькі дози кортикостероїдів, а котрі потребуватимуть нестероїдних імуносупресорів. Згідно з цими директивами, бажано розглянути імуносупресори на ранній стадії, якщо побічні ефекти стероїдотерапії непереносимі або якщо супутні коморбідні стани (наприклад, діабет, остеопороз) асоційовані з вищим ризиком для пацієнта на тривалій гормонотерапії. Консенсусні рекомендації в цьому аспекті досить прості. Хоча, наприклад, в японських директивах доводять необхідність раннього застосування інгібіторів кальциневрину при агресивній міастенії навіть без верифікації позитивної реакції на глюкокортикоїди, тому в цьому разі виникає питання, як ідентифікувати пацієнтів для агресивнішого лікування, оскільки нині ми не маємо стратифікційних біомаркерів.

Всі міжнародні директиви щодо лікування міастенії були оприлюднені перед публікацією результатів дослідження тимектомії MGTx, тому порівняння різних оперативних режимів малоцінне. Слід зазначити, що найбільша різниця стосується ведення очної серопозитивної форми міастенії, при якій у британських директивах рекомендують використовувати тимектомію. Оскільки в цій групі хворих у більшості осіб розвинеться генералізовна форма в інтервалі 2 років, саме в цьому діапазоні ми рекомендуємо тимектомію, зокрема, торакоскопічний варіант під відеоконтролем (VATS).

На нашу думку, докази на користь азатіоприну найвищі, тому цей агент рекомендується як препарат першого ряду серед нестероїдних імуносупресорів, включаючи навіть застосування у вагітних пацієнток. У США, незважаючи на останні розпорядження FDA, препарат не вважається безпечним. В Японії препаратами першого ряду залишаються інгібітори кальциневрину циклоспорин і такролімус, натомість азатіоприн навіть не зареєстрований. Що стосується метотрексату, то його все ширше використовують як в ЄС, так і США.

Цікавим є досвід Японії — в їх рекомендаціях радять застосовувати високі дози метилпреднізолону внутрішньовенно, що є абсолютно нетиповим для американського і європейського досвіду, згідно з яким повільне нарощення стероїдів дає могу уникнути скороминущого погіршення симптомів міастенії. Такі невідповідності між різними національними директивами потребують подальшого розгляду та ідентифікації підгруп пацієнтів, в яких позитивні аспекти конкретного терапетивтичного підходу переважатимуть його ризики.

Директиви Британської асоціації неврологів щодо міастенії відображають досвід Об’єднаного королівства і, очевидно, спрямовані на поліпшення якості лікування цих хворих. Їх порівняння з іншими національними рекомендаціями демонструє певні практичні різниці та невідповідності, для розв’язання яких необхідні подальші клінічні дослідження.

Підготував Юрій Матвієнко

Література

1. Sussman J, Farrugia ME, Maddison P, Hill M, Leite MI, Hilton-Jones D. Myasthenia gravis: Association of British Neurologists' management guidelines. Pract Neurol. 2015 Jun;15(3):199-206.

2. Sussman J, Farrugia ME, Maddison P, Hill M, Leite MI, Hilton-Jones D. The Association of British Neurologists' myasthenia gravis guidelines. Ann N Y Acad Sci. 2018 Jan;1412(1):166-169.