КОНСУЛЬТАНТ

Директиви щодо лікування міастенії —
американський досвід (2016 р.)

Розроблені міжнародною групою експертів під егідою Міастенічної асоціації США та опубліковані за сприяння Американської академії неврології
(скорочений виклад)

img 1 img 2

1. Вступ

Набута міастенія — розлад нейро-м’язової передачі, що розвивається внаслідок взаємодії автоантитіл із компонентами нейро-м’язового синапса — найчастіше ацетилхолінових рецепторів (AChR). Її частота коливається в діапазоні 0,3–2,8 випадку на 100 тис. населення; згідно з оцінками, кількість таких пацієнтів глобально перевищує понад 700 тис. осіб.

Все ширше застосування імуномодулюючих агентів стало важливим фактором, котрий останніми роками поліпшив прогноз міастенії. Різні терапевтичні підходи слід зважувати в контексті індивідуальних чинників пацієнтів.

2. Симптоматичне та імуносупресивне лікування міастенії

1. Піридостигмін має бути елементом ініціального лікування більшості пацієнтів із міастенією. Його дози оптимізовуються згідно з вираженістю симптомів. Можливість відміни цього препарату є індикатором того, що в хворого досягнуто терапевтичних цілей і можна поступово зменшувати інтенсивність інших методів лікування. Стероїдна або імуносупресивна терапія має застосовуватися у всіх випадках міастенії, в котрих не досягнуто терапевтичних цілей після адекватного випробування піридостигміну.

2. Монотерапію нестероїдним імуносупресором слід призначати, коли кортикостероїди протипоказані або небажані. Нестероїдний імуносупресорний агент спочатку застосовують з кортикостероїдами, якщо ризик стероїд-індукованих побічних ефектів високий, ґрунтуючись на наявності коморбідних станів. Його додають до глюкокортикоїдів, коли:

a. Розвиваються побічні стероїдні ефекти, котрі лікуючий лікар вважає серйозними;

b. Реакція на адекватні дози кортикостероїдів невідповідна;

c. Дози кортикостероїдів зменшити неможливо через рецидив симптомів.

3. Нестероїдні імуносупресори, котрі можна застосовувати при міастенії, — азатіоприн, циклоспорин, мікофенолат мофетил, метотрексат і такролімус. При виборі конкретного агента необхідно брати до уваги такі чинники:

a. Наявні значні варіації щодо вибору конкретного медикаменту цього класу, оскільки в літературі мало інформації про їх порівняння;

b. Експертні консенсусні висновки і докази деяких рандомізованих контрольованих досліджень підтримують застосування азатіоприну як препарату першого ряду при міастенії;

c. Докази рандомізованих контрольованих досліджень підтримують призначення циклоспорину при міастенії, але потенційні серйозні побічні ефекти та міжмедикаментозні взаємодії обмежують його застосування;

d. Хоча доступні рандомізовані контрольовані дослідження не підтримують застосування мікофенолату і такролімусу при міастенії, обидва агенти широко призначаються і включені в деякі національні директиви з лікування міастенії.

4. Хворих з рефрактерною міастенією слід скеровувати до лікаря або клінічного центру із достатнім досвідом лікування цього захворювання. Крім вище згаданих імуносупресорів, при рефрактерній міастенії можливі такі підходи:

a. Постійні внутрішньовенні введення людського імуноглобуліну і плазмаферез;

b. Циклофосфамід;

c. Ритуксимаб, докази на користь ефективності якого лише зростають, але формального консенсусу ще не досягнуто.

5. Дозування і тривалість лікування імуносупресивних агентів:

a. Якщо у хворого досягнуто терапевтичних цілей, то дозу кортикостероїдів слід поступово знизити. В багатьох пацієнтів продовження прийому невеликих доз глюкокортикоїдів може сприяти утриманню терапевтичного ефекту;

b. Для нестероїдних імуносупресорів при досягненні терапевтичних цілей та їх утриманні протягом 6 місяців — 2 років доза препарату повільно знижується до мінімальної ефективної. Її оптимізацію слід здійснювати не частіше ніж раз на 3–6 місяців;

c. Зниження дози імуносупресорів асоціюється з ризиком рецидиву, що потребуватиме повторного її нарощення. Ризик загострення вищий у симптомних пацієнтів і після швидкого зниження дози;

d. Зазвичай прийом імуносупресорів необхідний протягом років, інколи пожиттєво.

6. Слід проводити моніторинг хворих з приводу потенційних побічних ефектів та ускладнень застосування імуносупресорів. Перехід на альтернативний агент треба розглядати в ситуаціях, коли згадані ускладнення клінічно значущі й створюють невиправдані труднощі пацієнту.

3. Імуноглобулін внутрішньовенно і плазмаферез

1. Імуноглобулін внутрішньовенно і пламаферез зазвичай використовують для короткотермінового лікування міастенії із загрозливими симптомами (дихальна недостатність або дисфагія); в процесі підготовки для оперативного лікування при вираженому бульбарному синдромі; коли необхідна швидка реакція на лікування; коли інші шляхи лікування недостатньо ефективні; перед призначенням кортикостероїдів для профілактики або мінімізації загострень захворювання.

2. Вибір між плазмаферезом та призначенням імуноглобуліну визначається їх доступністю та індивідуальними факторами з боку пацієнта (наприклад, плазмаферез не застосовують при сепсисі, а імуноглобулін — при нирковій недостатності).

3. При тяжкій генералізованій формі міастенії ефективність імуноглобуліну і плазмаферезу, ймовірно, однакова.

4. Ефективність імуноглобуліну менш виражена при легкій або очній формі захворювання.

5. Пламаферез може бути ефективнішим від імуноглобуліну при MuSK-позитивній міастенії.

6. Застосування імуноглобуліну як підтримуючої терапії можна розглядати в осіб із рефрактерною формою захворювання або при відносному протипоказанні для призначення імуносупресорних ліків.

4. Загрозливий або розгорнутий міастенічний криз

Загрозливий або розгорнутий мастенічний криз є невідкладним станом, що потребує як невідкладного, так і підтримуючого лікування.

Хоча холінергічний криз нині є великою рідкістю, передозування антихолінестеразних медикаментів не може бути повністю виключене як причина погіршення клінічного стану. Також ці ліки посилюють слизові виділення із трахеобронхіального дерева, що може погіршувати функції дихання.

Основою лікування міастенічного кризу є плазмаферез та інфузії імуноглобуліну.

1. Загрозливий криз потребує госпіталізації і ретельного спостереження за дихальними і бульбарними функціями, при прогресуванні — переведення у відділення інтенсивної терапії.

2. Плазмаферез та імуноглобулін використовуються для короткотермінового лікування загрозливого і розгорнутого міастенічного кризу та у хворих з вираженими дихальними та бульбарними розладами. Для досягнення сталого терапевтичного ефекту одночасно також починають застосувати кортикостероїди та інші імуносупресори. (Оскільки глюкокортикоїди можуть спричиняти скороминуще погіршення м’язової слабкості, то бажано почекати кілька днів між застосуванням імуноглобулінів чи плазмаферезом та ініціацією стероїдотерапії).

3. Хоча клінічні дослідження свідчать, що імуноглобулін і плазмаферез однаково ефективні при міастенічному кризі, другий з них, згідно з експертними висновками, ефективніший і починає діяти швидше. Вибір між ними залежить від коморбідностей (плазмаферез не застосовують при сепсисі, а імуноглобулін протипоказаний при станах гіперкоагуляції, нирковій недостатності та алергічних реакціях) та інших чинників, включаючи доступність. При прийнятті рішення щодо вибору конкретного методу слід пам’ятати про вищий ризик гемодинамічних ускладнень, а також технічних ускладнень, що стосуються венозного доступу при плазмаферезі (багато ускладнень останнього пов’язані з судинними чинниками і можують мінімалізуватися при застосуванні периферичного доступу на противагу центральному венозному).

5. Тимектомія

1. При міастенії без тимоми тимектомія виконується на вибір з метою потенційного уникнення або мінімізації тривалості й дозування імунотерапії або якщо пацієнти не відгукнулися на ініціальну імунотерапію чи мають непереносимі побічні ефекти від її застосування. Через тривалу затримку в досягненні терапевтичного ефекту від цієї процедури при міастенії вона є вибірковою. Її необхідно виконувати в стабільного хворого, який зможе перенести післяопераційний період, коли післяопераційний біль та механічні фактори можуть обмежувати функцію дихання.

2. Цінність тимектомії в лікуванні міастенічних пацієнтів у препубертатному періоді залишається незрозумілою, але її необхідно розглядати в дітей з генералізованою формою AChR-позитивної міастенії:

a. Якщо реакція на піридостигмін та імуносупресивну терапію незадовільна;

b. Для уникнення потенційних ускладнень імуносупресивної терапії.

У дітей з підтвердженим діагнозом серонегативної генералізованої міастенії необхідно розглядати можливість вродженого міастенічного синдрому або іншого нейро-м’язового захворювання. Перед розглядом можливості тимектомії в цих пацієнтів потрібна консультація в умовах клінічного центру, що спеціалізується на нейро-м’язових патологіях.

3. За рідкісними винятками, всім хворим із міастенією на фоні тимоми останню слід хірургічно видаляти. Тимектомія не завжди спричиняє поліпшення стану таких пацієнтів. Разом з пухлиною необхідно повністю видаляти всю тканину тимуса. Подальше лікування тимоми визначається її позицією в гістологічній класифікації і ступенем хірургічного видалення. Не повністю видалені тимоми в післяопераційному періоді вимагають міждисциплінарного підходу (променева терапія, хіміотерапія).

4. У пацієнтів похилого віку з тимомою або хворих з багатьма коморбідними розладами у відповідних клінічних умовах розглядають можливість застосування паліативної променевої терапії. Дрібні тимоми не потребують лікування, за винятком ситуацій, коли вони збільшуються в розмірах або стають симптомними.

5. Ендоскопічні та роботохірургічні варіанти тимектомії застосовуються все ширше, їх безпечно виконують у клінічних центрах з багатим досвідом. Дані рандомізованих контрольованих порівняльних досліджень недоступні. Результати перехресних порівнянь свідчать, що низькоінвазивні види тимектомії, ймовірно, мають такі самі результати, як і більш агресивні підходи.

6. Тимектомію розглядають у пацієнтів з генералізованою формою міастенії без наявності антиацетилхолінових антитіл, якщо вони адекватно не відреагували на імуносупресивну терапію, або з метою уникнення/мінімізації непереносимих побічних ефектів останньої. Актуальні докази не підтримують тимектомії в пацієнтів з антитілами до MuSK, LRP4 чи аргіну.

6. Ювенільна міастенія

1. Діти з набутою автоімунною очною формою міастенії, порівняно з дорослими, мають більшу ймовірність досягнути спонтанної ремісії. Отже, дітям лише з очними симптомами захворювання спочатку призначають піридостигмін. При його неефективності ініціюється імунотерапія.

2. Діти мають особливий ризик стероїдних побічних ефектів, включаючи сповільнення росту, погану мінералізацію кісток і підвищену чутливість до інфекцій (останнє — також частково внаслідок відтермінування вакцинацій). При необхідності довготермінового застосування кортикостероїдів необхідно призначати мінімальні ефективні дози.

3. При ювенільній міастенії підтримуючі плазмаферез та внутрішньовенне введення імуноглобуліну є альтернативами імуносупресивній терапії.

7. MuSK-позитивна міастенія

1. Багато пацієнтів із MuSK-позитивною міастенією погано реагують на антихолінестеразні препарати, а конвенційні дози піридостигміну часто спричиняють побічні ефекти.

2. Такі хворі добре відгукуються на кортикостероїди та багато нестероїдних імуносупресорів. Вони переважно приймають преднізолон, незважаючи на одночасне застосування стероїдзберігаючих агентів.

3. MuSK-позитивна міастенія добре відгукується на плазмаферез, натомість інфузії імуноглобуліну є менш ефективні.

4. Ритуксимаб слід розглядати як ранній терапевтичний вибір у тих хворих, які незадовільно реагують на ініціальну імунотерапію.

8. Міастенія при вагітності

1. При міастенії планувати вагітність необхідно заздалегідь, щоб мати достатньо часу для оптимізації міастенічного клінічного статусу і зменшення ризиків для плода.

2. Постійна міждисциплінарна комунікація між залученими спеціалістами повинна тривати протягом вагітності, під час пологів і в післяпологовому періоді.

3. Якщо міастенія добре контролюється до вагітності, більшість жінок можна заспокоїти щодо перебігу вагітності. Погіршення якщо й виникне, то це станеться в період перших кількох місяців після народження дитини.

4. Піридостигмін перорально є лікуванням першого ряду протягом вагітності. Внутрішньовенне застосування антихолінестеразних препаратів може стимулювати скорочення матки і протипоказане вагітним жінкам.

5. Тимектомію виконують лише після вагітності, оскільки протягом останньої ця операція не засвідчить своїх переваг.

6. Неконтрастна КТ грудної клітки безпечно виконується при вагітності, хоч і не слід забувати про радіаційні ризики для плода. За винятком крайніх показань, її все-таки слід відтермінувати до післяпологового періоду.

7. Преднізолон є імуносупресивним агентом вибору при вагітності.

8. Згідно з актуальною інформацією, азатіоприн і циклоспорин є відносно безпечними при вагітності, якщо в цих жінок захворювання задовільно не контролюється глюкокортикоїдами. Наявні сьогодні докази свідчать, що мікофенолат мофетил і метотрексат здійснюють тератогенний вплив і тому при вагітності протипоказані. (За класифікацією FDA ці агенти належали до категорії C (циклоспорин), D (азатіоприн і мікофенолат мофетил) та X (метотрексат). Нині цю рейтингову систему відмінено, FDA замінила її на резюме щодо ризиків застосування препарату при вагітності і грудного вигодовування разом із допоміжними даними і “релевантною інформацією, корисною для працівників охорони здоров’я у прийнятті рішень з використання медикаментів”).

Незважаючи на досягнутий консенсус, наявні альтернативні думки щодо призначення азатіоприну при вагітності. Цей препарат є нестероїдним імуносупресором вибору при міастенії у вагітних жінок в ЄС, але він пов’язаний із значними ризиками згідно з американськими директивами. Різниця в трактуванні медикаменту ґрунтується на невеликій кількості досліджень на тваринах і одиничних клінічних повідомленнях.

9. Плазмаферез або інфузії імуноглобуліну корисні для досягнення швидкої, хоч і тимчасової терапевтичної реакції при вагітності. Небхідно ретельно обмірковувати аспекти, що стосуються матері та плоду, зважувати ризики цих шляхів лікування на противагу акушерським вимогам і потенційним перевагам.

10. Спонтанне фізіологічне розродження має бути метою й активно заохочуватися.

11. Сульфат магнію не рекомендують для лікування еклампсії у вагітної жінки з міастенією через блокування ним нейро-м’язових синапсів; адекватним лікуванням залишаються барбітурати або фенітоїн.

12. Всіх дітей, народжених від матерів із міастенією, слід оглядати на предмет скороминущої м’язової слабкості, навіть якщо в матері захворювання добре контрольоване, і мати швидкий доступ до неонатальної реанімаційної підтримки.

9. Дискусія

Ми розробили міжнародні директиви для лікування ювенільної та дорослої форм міастенії, використовуючи останні національні рекомендації та огляди медичної літератури. Після досягнення згоди щодо терапевтичних цілей для досягнення консенсусу було використано процес селекції.

Зважаючи на варіабельність практичних патернів і доступність терапевтичних модальностей, ці директиви не є абсолютними, а також не повинні впливати на політику фінансових компенсацій за медичні послуги.

Це гнучкий документ, котрий, очевидно, вимагатиме оновлень, що відображатимуть еволюцію в лікуванні міастенії. Незажаючи на обмеження консенсусних методів, наші директиви відображають погляди ключових клініцистів, котрі хочуть оптимізувати функціонування та якість життя таких пацієнтів, особливо в тих країнах, де національні рекомендації відсутні. Будь-які майбутні дослідження терапії міастенії, що забезпечать релевантну та актуальну інформацію, буде розглянуто для поліпшення цих директив.

Підготував Юрій Матвієнко

Література

1. Li HF, Xie Y, Hong Y. Letter re: International consensus guidance for management of myasthenia gravis: Executive summary. Neurology. 2017 Jan 31;88(5):505.

2. Sanders DB, Wolfe GI, Benatar M, Evoli A, Gilhus NE, Illa I, Kuntz N, Massey JM, Melms A, Murai H, Nicolle M, Palace J, Richman DP, Verschuuren J, Narayanaswami P. International consensus guidance for management of myasthenia gravis: Executive summary. Neurology. 2016 Jul 26;87(4):419-25.

3. Sanders DB, Wolfe GI, Narayanaswami P. Author response: International consensus guidance for management of myasthenia gravis: Executive summary. Neurology. 2017 Jan 31;88(5):505-506.