КОНСУЛЬТАНТ

Діагностика та лікування генітального герпесу

Генітальний герпес — поширене захворювання, яке передається статевим шляхом і характеризується пожиттєвою персистенцією вірусу простого герпесу (ВПГ) з періодичною реактивацією. ВПГ — ДНК-вмісний вірус — залежно від складу білкової оболонки поділяють на ВПГ-1 і ВПГ-2. ВПГ-1 викликає ураження переважно ротової ділянки, а ураження геніталій донедавна в основному викликав ВПГ-2. Проте нині в США ВПГ-1 зумовлює первинну генітальну інфекцію з такою ж частотою, як ВПГ-2, або навіть частіше (Bernstein DI et al., 2013).

Епідеміологія

У всьому світі більш як 400 мільйонів осіб хворіють на генітальний герпес, викликаний ВПГ-2 (Looker KJ et al., 2015). У США приблизно один із п’яти дорослих (приблизно 50 мільйонів осіб) має ВПГ-2, щороку реєструють 1 мільйон нових випадків інфекцій (Bradley H. et al., 2014). Загальна серопозитивність до ВПГ-1 знижується, оскільки в дитинстві зменшується контакт з герпетичним ураженням ротової порожнини, проте водночас зростає частота генітального інфікування; тепер як мінімум половина нових випадків викликана ВПГ-1 (Xu F et al., 2006). Така тенденція частково зумовлена зміною статевої поведінки підлітків з переважанням орально-генітальних контактів.

Ризик інфікування генітальним герпесом залежить від раси, статі та національності. Фактори ризику, включаючи кількість статевих партнерів, подано в таблиці 1.

Таблиця 1. Фактори ризику розвитку генітальної інфекції, викликаної ВПГ

Фактори ризику Ступінь підвищення ризику
Негри, неіспанського походження Захворюваність вища в 3–4 рази в білошкірих неіспанського походження та американців мексиканського походження
Жіноча стать Захворюваність удвічі вища, ніж у чоловіків
Застосування гормональних контрацептивів, бактеріальний вагіноз, колонізація піхви стрептококом групи B Кожний фактор підвищує співвідношення шансів поширення ВПГ-2:
  • гормональні контрацептиви підвищують співвдношення шансів (СШ) до 1,5;
  • бактеріальний вагіноз підвищує СШ до 2,0;
  • стрептококи групи B підвищують СШ до 2,3
Кількість статевих партнерів Підвищення захворюваності на ВПГ-2:
  • один партнер: 2–5%
  • 2–4 партнери: 7–19%
  • 5–9 партнерів: 10–22%
  • ≥10 партнерів: 19–37%
Орально-генітальні статеві контакти Підвищують ризик передачі HSV-1 від латентної або активної інфекції в ротовій порожнині до геніталій неінфікованого партнера
Наявність інших захворювань, які передаються статевим шляхом Підвищує СШ передачі вірусу до 3,1

Патофізіологія

Первинна інфекція ВПГ виникає внаслідок контакту незараженої особи з пацієнтом, який активно поширює вірус через шкіру або виділення. Можливий продромальний період тривалістю від кількох годин до кількох днів, який проявляється болем, поколюванням, свербежем або печією в ділянці контакту з інфікованою поверхнею. Протягом спалаху інфекції, який триває приблизно 2 тижні, ушкодження епітелію у місці воріт інфекції призводить до появи міхурців, які тріскають, й утворюються виразки, врешті поступово відбувається реепітелізація. Під час первинної інфекції вірусна ДНК по аксонах переміщується в чутливі ганглії спинного мозку, де залишається протягом усього життя. Під час реактивації ВПГ переміщується в протилежному напрямі через аксони та їх відростки або через аксони протилежної сторони тіла до шкіри та слизових.

Клінічні прояви

Спалах інфекції проявляється появою одного або згрупованих міхурців на геніталіях (рис. 1 і 2), промежині, сідницях, верхній ділянці стегон або періанальних ділянках, які перед загоєнням перетворюються на виразки. Первинна інфекція може супроводжуватися нездужанням, гарячкою або локальною лімфаденопатією. Наступні спалахи інфекції зазвичай легшого перебігу і викликані реактивацією латентного вірусу. Класична клінічна картина ВПГ, незалежно від того, чи це первинна інфекція, чи вторинний спалах, у більшості випадків відсутня, багато пацієнтів скаржаться на мінімальну симптоматику або її немає взагалі. Дані досліджень вказують на те, що 65–90% пацієнтів з генітальним герпесом взагалі не знають про наявність інфекції (Schillinger JA et al., 2008).

img 1

Рис. 1. Міхурці, викликані рецидивом вірусу простого герпесу, на статевому члені. (Beauman JG., 2005)

img 2

Рис. 2. Виразки, викликані рецидивом вірусу простого герпесу, на малих статевих губах. (Beauman JG., 2005)

Вторинні спалахи інфекції можуть супроводжуватися продромальними явищами в будь-якому місці вздовж ураженого аксона, проте вони мають легший перебіг і зазвичай загоюються протягом 6–12 днів. Первинне і вторинне ураження геніталій, викликане ВПГ-1, має легший перебіг, ніж ураження, зумовлене ВПГ-2. У пацієнтів з ВПГ-1 буває від нуля до одного рецидиву щорічно, тоді як при ВПГ-2 — 4–5 рецидивів, з часом частота рецидивів обох видів герпесу зменшується. Симптоматика в кожного хворого більшою мірою залежить від широкої варіабельності клінічних проявів, ніж від виду вірусу.

Часто буває безсимптомне поширення вірусу — трапляється в 10–20% і набагато частіше — протягом першого року інфекції, хоча триває і в наступні роки. Поширеність субклінічної інфекції й безсимптомне поширення вірусу сприяє переносу ВПГ. Перший спалах інфекції може виникнути через тривалий час після первинного інфікування.

Ускладнення

В осіб з ВПГ-2 втричі вищий ризик інфікування ВІЛ (Freeman EE et al., 2006). Це пов’язано з наявністю відкритих виразок або лімфоцитів у місці висипки, що сприяє інвазії ВІЛ під час статевого контакту.

При одночасному інфікуванні ВПГ-2 і ВІЛ підвищується тяжкість перебігу ВПГ та ймовірність атипової клініки. Взаємозв’язок між генітальним ВПГ-1 і ВІЛ досі достеменно не вивчений.

Наявність антитіл проти ВПГ-1 або ВПГ-2 забезпечує незначний захист проти розвитку інфекції, зумовленої протилежним видом вірусу, проте пацієнтів слід поінформувати про способи безпечного сексу для запобігання генітальній інфекції.

Ускладнення генітального герпесу подано в таблиці 2.

Таблиця 2. Ускладнення генітального герпесу (за Corey L., Wald A., 2008)

  • Гостра затримка сечі (особливо в жінок)
  • Асептичний менінгіт (включаючи рецидивну форму)
  • Дисемінований герпес
  • Енцефаліт
  • Гепатит
  • Неонатальна інфекція
  • Запальні захворювання таза
  • Пневмоніт

Діагностика

Хоча герпес — це найбільш поширене захворювання, яке призводить до появи виразок на геніталіях, слід не забувати про можливу поліетіологічність цієї патології. Перелік захворювань для диференціальної діагностики подано в таблиці 3. Оскільки інфекції, викликані ВПГ-1 і ВПГ-2, неможливо віддиференціювати візуально, вид вірусу можна встановити лише за допомогою лабораторного дослідження. Якщо наявні активні елементи висипки, перевагу віддають ПЛР, чутливість і специфічність якої перевищують 95% (Scoular A et al., 2002).

Таблиця 3. Диференціальна діагностика генітальних виразок (за Morse SA et al., 2010)

Інфекційна етіологія
  • Шанкроїд
  • Грибкова інфекція
  • Вірус простого герпесу
  • Пахвинна гранульома
  • Венерична лімфогранульома
  • Вторинна бактеріальна інфекція
  • Сифіліс
Неінфекційна етіологія
  • Афтозні виразки
  • Синдром Бехчета
  • Медикаментозна висипка
  • Пухлини
  • Псоріаз
  • Травма, отримана під час сексу

Серологічне обстеження показане тоді, коли є ускладнений анамнез, але немає елементів висипки, або результати ПЛР негативні, або якщо інфікований(-а) партнер(-ка) пацієнта. Стандарт діагностики — вестерн-блот, хоч аналогічні результати можна отримати за допомогою тесту на вірусоспецифічний глікопротеїн G (див. таблицю 4). Результати тестів на визначення рівня Ig G i M недостовірні, тому їх виконувати не варто.

Таблиця 4. Рекомендовані тести для визначення вірусоспецифічних антитіл проти ВПГ (за Wald A. et al., 2002)

Назва тесту Чутливість (%) Специфічність (%) Наявність
ІФА HerpeSelect 1 і 2 96–100 97–100 Комерційно доступний
Імуноблот HerpeSelect 1 і 2 97–100 98 Комерційно доступний
POCkit-HSV-2 93–100 94–97 Можна виконати біля ліжка пацієнта

Від контакту з ВПГ до утворення антитіл минає від 2 тижнів до 6 місяців, тому для підтвердження нещодавнього інфікування може виникнути потреба в повторному обстеженні. Коли ймовірність наявності інфекції низька, частіше трапляються хибно-позитивні результати тестів. Неясно, як інтерпретувати пацієнтів з позитивними результатами серологічних тестів і негативним анамнезом щодо симптоматики простого герпесу. Тому Американська організація запобігання захворюванням (U. S. Preventive Services Task Force) і центр контролю і профілактики захворювань (Centers for Disease Control and Prevention) не рекомендують проводити серологічний скринінг простого герпесу. Вірусоспецифічні серологічні тести слід пропонувати партнерам пацієнтів з ВПГ, щоб визначити ризик інфікування (див. таблицю 5).

Таблиця 5. Клінічні сценарії, коли показане вірусоспецифічне серологічне обстеження

  • Пацієнти з рецидивною генітальною симптоматикою або атиповою симптоматикою і негативними результатами ПЛР або культурального обстеження на ВПГ
  • Пацієнти з клінічною картиною генітального герпесу, але без лабораторного підтвердження
  • Пацієнти, партнер(-ка) якого має генітальний герпес
  • Пацієнти, які звернулися для обстеження з приводу захворювань, які передаються статевим шляхом (особливо ті, які мають багато статевих партнерів)
  • Пацієнти з ВІЛ-інфекцією
  • Чоловіки-гомосексуалісти, які належать до групи підвищеного ризику інфікування ВІЛ

Для адекватної консультації пацієнтів дуже важлива правильна інтерпретація результатів серологічного обстеження. За допомогою серологічних тестів можна підтвердити наявність інфекції та встановити вид вірусу. Оскільки ВПГ-2 майже завжди передається статевим шляхом, наявність антитіл проти ВПГ-2 вказує на наявність аногенітального захворювання, навіть якщо в анамнезі немає згадки про відповідну симптоматику. Проте локалізацію ВПГ-1 не можна визначити лише на підставі позитивного результату серологічного обстеження на ВПГ-1. Антитіла проти ВПГ-1 наявні в 54% населення США, інфікування в основному відбулося в дитинстві оролабіальним шляхом, інфекція часто перебігає безсимптомно як при оролабіальному, так і генітальному ураженні. Враховуючи підвищену частоту нових випадків генітальної інфекції, зумовленої ВПГ-1, і зміни статевої поведінки, лікарям слід попередити пацієнтів з наявністю антитіл проти ВПГ-1, що вони можуть переносити ВПГ неінфікованим партнерам під час орального або генітального сексу і належать до групи ризику інфікування ВПГ-2.

Лікування і профілактика

Мета супресивної терапії герпесу полягає у зменшенні тяжкості, тривалості рецидивів і в профілактиці передачі інфекції неінфікованим партнерам. Супресивна терапія може бути переміжною або постійною. Три аналоги нуклеозидів, які інгібують вірусну ДНК, — ацикловір, фамцикловір і валацикловір — давно застосовуються в медичній практиці і добре переносяться. Схема лікування однакова для ВПГ-1 і ВПГ-2.

Аналоги нуклеозидів однаково ефективні для лікування першого і наступних епізодів інфекції, зумовленої ВПГ, щодо зменшення частоти і тяжкості рецидиву і сповільнення поширення вірусу. Проте жодне лікування не може повністю запобігти розповсюдженню вірусу, усунути вірус з організму чи вплинути на ризик передачі вірусу або відновлення симптоматики, як тільки припинено прийом медикаментів. У таблиці 6, 7 і 8 подано рекомендації Центру контролю за захворюваннями (CDC, США) щодо оральної терапії (2015 р.).

Таблиця 6.
Рекомендації щодо оральної терапії першого клінічного епізоду генітального герпесу

Назва препарату і дозування Частота прийому Тривалість прийому*
Ацикловір, 400 мг Тричі на день 7–10 днів
Ацикловір, 200 мг П’ять разів на день 7–10 днів
Фамцикловір (Фамвір), 250 мг Тричі на день 7–10 днів
Валацикловір (Вальтрекс), 1 г Двічі на день 7–10 днів

*Лікування можна продовжити, якщо через 10 днів не вдасться досягнути повного загоєння.

Таблиця 7. Епізодичне лікування генітального герпесу*

Назва препарату і дозування Частота прийому Тривалість прийому
Ацикловір, 400 мг Тричі на день 5 днів
Ацикловір, 800 мг Двічі на день 5 днів
Ацикловір, 800 мг Тричі на день 2 дні
Фамцикловір (Фамвір), 125 мг Двічі на день 5 днів
Фамцикловір, 1 г Двічі на день 1 день
Фамцикловір, 500 мг і 250 мг Однократно 500 мг у перший день, далі 250 мг двічі на другий і третій день 3 дні
Валацикловір (Вальтрекс), 500 мг Двічі на день 3 дні
Валацикловір, 1 г Один раз на день 5 днів

*Прийом препарату слід розпочати під час продромального періоду або в перший день появи висипки. Пацієнта треба забезпечити ліками або рецептом, щоб він при потребі міг відразу розпочати лікування.

Таблиця 8. Супресивна терапія при рецидивному генітальному герпесі

Назва препарату і дозування Частота прийому
Ацикловір, 400 мг Двічі на день
Фамцикловір (Фамвір), 250 мг Двічі на день
Валацикловір (Вальтрекс), 500 мг Один раз на день
Валацикловір, 1 г Один раз на день

Валацикловір у дозі 500 мг один раз на день може бути менш ефективним, ніж валацикловір або ацикловір в інших дозуваннях, в осіб із дуже частими рецидивами герпесу (більш як 10 епізодів на рік).

У пацієнтів, інфікованих як ВІЛ, так і ВПГ-2, супресивна терапія не знижує ризику передачі ВПГ неінфікованим партнерам (Mujugira A et al., 2013). Також супресивна терапія у пацієнтів з ВПГ-2 не зменшує ризик інфікування ВІЛ (Celum C et al.; 2008).

Лікування кожного пацієнта повинне базуватися на особливостях перебігу інфекції, сексуальній поведінці та психосоціальних потребах. Особи з нечастими або легкими рецидивами є кандидатами для епізодичної терапії. Епізодичне лікування, яке розпочинає сам пацієнт із діагностованим герпесом, безпечне й ефективне, допомагає уникнути несвоєчасного початку лікування. Хронічна супресивна терапія показана пацієнтам із частими рецидивами і для захисту партнерів з групи ризику. Резистентність до аналогів нуклеозидів при довготерміновому застосуванні в осіб без імунодефіциту виникає рідко. Топічне застосування ацикловіру мінімально сприяє зменшенню локальної симптоматики, не впливає на тривалість чи частоту рецидивів або на передачу вірусу.

Для лікування чи профілактики генітального герпесу вакцин немає. Основні питання для консультування пацієнтів з генітальним герпесом подано в таблиці 9.

Таблиця 9. Основні питання для консультування пацієнтів із генітальним герпесом

  • Пацієнтам слід розповісти про нетипові та стерті симптоми рецидиву герпесу, оскільки це полегшить його діагностику. Їм треба порадити утримуватися від сексу з неінфікованими партнерами під час продромального періоду або при наявності активних висипань.
  • Пацієнтам слід порадити інформувати сексуальних партнерів про генітальний герпес і перед початком нових статевих зносин попереджувати нових партнерів.
  • Пацієнтів слід попередити про високу частоту безсимптомного поширення вірусу і можливість переносу вірусу при відсутності активного рецидиву.
  • Інфекція, зумовлена ВПГ, підвищує ризик інфікування ВІЛ.
  • У пацієнтів з ВПГ-2 і ВІЛ епізодична або супресивна терапія неефективна для запобігання передачі ВПГ партнерам з групи ризику.
  • У пацієнтів з ВПГ і відсутністю ВІЛ супресивна терапія й утримання від сексу під час явного рецидиву або продромального періоду зменшує ризик передачі ВПГ.
  • Постійне застосування чоловічих латексних презервативів зменшує ризик зараження ВПГ.
  • Безсимптомним партнерам пацієнтів з ВПГ-інфекцією слід розповісти про особливості цієї інфекції і запропонувати пройти вірусоспецифічне серологічне обстеження.

Особливості при вагітності

Одна з п’яти вагітних є серопозитивною до ВПГ-2, а більш як 60% вагітних — до ВПГ-1 (Xu F et al., 2007). Проте герпес у неонатальному періоді трапляється нечасто — один випадок на 3200 живих новонароджених. Первинна інфекція матері ВПГ-1 або ВПГ-2 під час народження зумовлює ризик розвитку неонатального герпесу на рівні 60%.

У жінок з ускладненим анамнезом щодо герпесу противірусна профілактика за допомогою ацикловіру рекомендується від 36 тижня гестації до народження дитини для мінімізації ризику розвитку активного рецидиву під час пологів (Stephenson-Famy A et al., 2014). Американська адміністрація з продуктів та медикаментів (U. S. Food and Drug Administration) зарахувала усі три аналоги нуклеозидів до категорії B [1] під час вагітності та годування грудьми. Для зниження ризику передачі ВПГ у вагітних з активною висипкою показаний кесарів розтин у плановому порядку.


[1] Дослідження на тваринах не продемонстрували ризику для плода, адекватні та добре контрольовані дослідження на вагітних жінках не проводилися АБО під час досліджень на тваринах не виявлено ризик для плода, а під час досліджень на вагітних жінках не виявлено ризику в будь-якому триместрі.

Підготував Богдан Борис

Література

1. Abudalu M, Tyring S, Koltun W, Bodsworth N, Hamed K. Single-day, patient-initiated famciclovir therapy versus 3-day valacyclovir regimen for recurrent genital herpes: a randomized, double-blind, comparative trial. Clin Infect Dis. 2008;47(5):651–658.

2. Beauman JG. Genital herpes: a review. Am Fam Physician. 2005;72(8):1527–1534.

3. Bernstein DI, Bellamy AR, Hook EW III, et al. Epidemiology, clinical presentation, and antibody response to primary infection with herpes simplex virus type 1 and type 2 in young women. Clin Infect Dis. 2013;56(3):344–351.

4. Bradley H, et al. Seroprevalence of herpes simplex virus types 1 and 2—United States, 1999–2010. J Infect Dis. 2014;209(3):325–333.

5. Celum C, Wald A, Hughes J, et al.; HPTN 039 Protocol Team. Effect of aciclovir on HIV-1 acquisition in herpes simplex virus 2 seropositive women and men who have sex with men: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2008;371(9630):2109–2119.

6. Centers for Disease Control and Prevention. Genital herpes—CDC fact sheet (detailed). http://www.cdc.gov/std/herpes/stdfact-herpes-detailed.htm .

7. Centers for Disease Control and Prevention. 2015 sexually transmitted diseases treatment guidelines: genital HSV infections. http://www.cdc.gov/std/tg2015/herpes.htm .

8. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Seroprevalence of herpes simplex virus type 2 among persons aged 14–49 years—United States, 2005–2008. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2010;59(15):456–459.

9. Cernik C, Gallina K, Brodell RT. The treatment of herpes simplex infections: an evidence-based review. Arch Intern Med. 2008;168(11):1137–1144.

10. Cherpes TL, et al. Genital tract shedding of herpes simplex virus type 2 in women: effects of hormonal contraception, bacterial vaginosis, and vaginal group B Streptococcus colonization. Clin Infect Dis. 2005;40(10):1422–1428.

11. Corey L, et al. An update on short-course episodic and prevention therapies for herpes genitalis. Herpes. 2007;14 (suppl 1):5A–11A.

12. Corey L. Synergistic copathogens—HIV-1 and HSV-2. N Engl J Med . 2007;356(8):854–856.

13. Diamond C, et al. Clinical course of patients with serologic evidence of recurrent genital herpes presenting with signs and symptoms of first episode disease. Sex Transm Dis. 1999;26(4):221–225.

14. Dunphy K. Herpes genitalis and the philosopher’s stance. J Med Ethics. 2014;40(12):793–797.

15. Engelberg R, Carrell D, Krantz E, Corey L, Wald A. Natural history of genital herpes simplex virus type 1 infection. Sex Transm Dis. 2003;30(2):174–177.

16. Freeman EE, et al. Herpes simplex virus 2 infection increases HIV acquisition in men and women: systematic review and meta-analysis of longitudinal studies. AIDS. 2006;20(1):73–83.

17. Gilbert LK, Omisore F. Common questions about herpes: analysis of chat-room transcripts. Herpes. 2009;15(3):57–61.

18. Groves MJ. Genital Herpes: A Review. Am Fam Physician. 2016;93(11):928-934.

19. Gupta R, Warren T, Wald A. Genital herpes. Lancet. 2007;370(9605):2127–2137.

20. Halpern-Felsher BL, Cornell JL, Kropp RY, Tschann JM. Oral versus vaginal sex among adolescents: perceptions, attitudes, and behavior. Pediatrics. 2005;115(4):845–851.

21. Hollier LM, Eppes C. Genital herpes: Oral antiviral treatments. BMJ Clin Evid. 2015;2015:1603.

22. Holmes KK, Sparling PF, Stamm WE, et al. Sexually Transmitted Diseases. 4th ed. New York, NY: McGraw Hill Medical; 2008:399–438.

23. Kinghorn GR, Turner EB, Barton IG, Potter CW, Burke CA, Fiddian AP. Efficacy of topical acyclovir cream in first and recurrent episodes of genital herpes. Antiviral Res. 1983;3(5–6):291–301.

24. Lebrun-Vignes B, et al. A meta-analysis to assess the efficacy of oral antiviral treatment to prevent genital herpes outbreaks. J Am Acad Dermatol. 2007;57(2):238–246.

25. Leeyaphan C, et al. Clinical characteristics of hypertrophic herpes simplex genitalis and treatment outcomes of imiquimod: a retrospective observational study. Int J Infect Dis. 2015;33:165–170.

26. Looker KJ, Magaret AS, Turner KM, Vickerman P, Gottlieb SL, Newman LM. Global estimates of prevalent and incident herpes simplex virus type 2 infections in 2012. PLoS One. 2015;10(1):e114989.

27. Morse SA, Ballard RC, Holmes KK, Moreland AA, eds. Atlas of Sexually Transmitted Diseases and AIDS. 4th ed. London, UK: Saunders Elsevier; 2010:169–185.

28. Mujugira A, Magaret AS, Celum C, et al.; Partners in Prevention HSV/HIV Transmission Study Team. Daily acyclovir to decrease herpes simplex virus type 2 (HSV-2) transmission from HSV-2/HIV-1 coinfected persons: a randomized controlled trial. J Infect Dis. 2013;208(9):1366–1374.

29. Phipps W, Saracino M, Magaret A, et al. Persistent genital herpes simplex virus-2 shedding years following the first clinical episode. J Infect Dis. 2011;203(2):180–187.

30. Reyes M, Shaik NS, Graber JM, et al.; Task Force on Herpes Simplex Virus Resistance. Acyclovir-resistant genital herpes among persons attending sexually transmitted disease and human immunodeficiency virus clinics. Arch Intern Med. 2003;163(1):76–80.

31. Satterwhite CL, et al. Sexually transmitted infections among US women and men: prevalence and incidence estimates, 2008. Sex Transm Dis. 2013;40(3):187–193.

32. Schillinger JA, McKinney CM, Garg R, et al. Seroprevalence of herpes simplex virus type 2 and characteristics associated with undiagnosed infection: New York City, 2004. Sex Transm Dis. 2008;35(6):599–606.

33. Scoular A. Using the evidence base on genital herpes: optimising the use of diagnostic tests and information provision. Sex Transm Infect. 2002;78(3):160–165.

34. Scoular A, Gillespie G, Carman WF. Polymerase chain reaction for diagnosis of genital herpes in a genitourinary medicine clinic. Sex Transm Infect. 2002;78(1):21–25.

35. Stephenson-Famy A, Gardella C. Herpes simplex virus infection during pregnancy. Obstet Gynecol Clin North Am. 2014;41(4):601–614.

36. Tan DH, Kaul R, Walsmley S. Left out but not forgotten: should closer attention be paid to coinfection with herpes simplex virus type 1 and HIV? Can J Infect Dis Med Microbiol. 2009;20(1):e1–e7.

37. Tata S, Johnston C, Huang ML, et al. Overlapping reactivations of herpes simplex virus type 2 in the genital and perianal mucosa. J Infect Dis. 2010;201(4):499–504.

38. Tronstein E, et al. Genital shedding of herpes simplex virus among symptomatic and asymptomatic persons with HSV-2 infection. JAMA. 2011;305(14):1441–1449.

39. U.S. Preventive Services Task Force. Final update summary: Genital herpes: Screening. http://www.uspreventiveservicestaskforce.org/Page/Document/UpdateSummaryFinal/genital-herpes-screening.

40. Wald A, Ashley-Morrow R. Serological testing for herpes simplex virus (HSV)-1 and HSV-2 infection. Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S173–S182.

41. Wald A, et al. Polymerase chain reaction for detection of herpes simplex virus DNA on mucosal surfaces: comparison with HSV isolation in cell culture. J Infect Dis. 2003;188(9):1345–1351.

42. Xu F, Markowitz LE, Gottlieb SL, Berman SM. Seroprevalence of herpes simplex virus types 1 and 2 in pregnant women in the united states. Am J Obstet Gynecol. 2007;196(1):43.e1–e6.

43. Xu F, Sternberg MR, Kottiri BJ, et al. Trends in herpes simplex virus type 1 and type 2 seroprevalence in the United States. JAMA. 2006;296(8):964–973.