КОНСУЛЬТАНТ

Диференціальна діагностика етіології жовтяниці в дорослих

Жовтяниця виникає тоді, коли рівень білірубіну в сироватці крові перевищує 51,3 мкмоль/л. Гостра жовтяниця часто є індикатором серйозного первинного захворювання і виникає внаслідок інтра- або позапечінкової патології. Дані ретроспективного дослідження за участю більш як 700 хворих (Vuppalanchi R. et al., 2007) вказують на те, що в більшості випадків (55%) гостра жовтяниця в дорослих була викликана патологією печінки, включаючи вірусний гепатит, алкогольне та медикаментозне ураження печінки. Решта 45% випадків гострої жовтяниці мали позапечінкову етіологію: жовчнокам’яну хворобу, гемоліз та злоякісні пухлини.

img 1

Рис. 1. Алгоритм для встановлення етіології жовтяниці в дорослих (за Roche S. P., Kobos R., 2004).

Патофізіологія

Щодня в дорослої людини внаслідок катаболізму молекули гема синтезується приблизно 250 мг білірубіну (Levitt D. G., Levitt M. D., 2014). Гем вивільняється внаслідок руйнування еритроцитів. У макрофагах ретикулоендотеліальної системи печінки білірубін спочатку перетворюється в білівердин, а потім — у некон’югований білірубін. Некон’югований білірубін жиророзчинний і легко проникає через клітинну мембрану, зв’язуючись з альбуміном у сироватці крові, тоді як вільний (незв’язаний) білірубін захоплюється гепатоцитами і перетворюється в кон’югований білірубін. Кон’югований білірубін водорозчинний і проникає з гепатоцитів у жовчовидільну систему, потім — у кишківник і зрештою виділяється назовні з калом. Деяка кількість кон’югованого білірубіну реабсорбується в кишківнику і виділяється нирками у формі уробіліногену. Жовтяниця виникає внаслідок порушення метаболічного ланцюга, коли накопичується некон’югований білірубін (наприклад, внаслідок підвищення деструкції еритроцитів або порушення кон’югації білірубіну) або кон’югований білірубін (наприклад, внаслідок ушкодження гепатоцитів або обструкції жовчовидільних шляхів).

Анамнез і фізикальне обстеження

Під час первинного обстеження для встановлення етіології жовтяниці треба зібрати анамнез та виконати фізикальне обстеження. Докладно зібраний анамнез щодо вживання алкоголю та прийому різних препаратів може допомогти виявити таку патологію печінки, як алкогольне або медикаментозне ураження, вірусний гепатит, хронічні хвороби печінки. Також важливо звернути увагу на системну симптоматику. Наприклад, гарячка та продромальні вірусні симптоми можуть передувати гострому вірусному гепатиту, гарячка може бути пов’язана з сепсисом, а схуднення — із злоякісною пухлиною. Під час фізикального обстеження необхідно виключити енцефалопатію на підставі наявності порхаючого тремору та змін розумового статусу; симптоматику хронічних захворювань печінки (легке утворення синців, телеангіоектазії, еритема долонь та гінекомастія), провести повне обстеження органів черевної порожнини для виключення гепатомегалії, асциту та дефансу в правому верхньому квадранті живота (Winger J., Michelfelder A., 2011).

Лабораторне обстеження

Лабораторне обстеження для встановлення етіології жовтяниці повинне включати визначення рівня фракцій білірубіну, альбуміну і загального білка, γ-глютамілтрансферази, АЛТ, АСТ, лужної фосфатази, розгорнутий загальний аналіз крові, протромбіновий час і/або МНІ (Winger J., Michelfelder A., 2011). За допомогою розгорнутого загального аналізу крові з мазком периферичної крові можна діагностувати гемоліз, анемію при хронічних захворюваннях та тромбоцитопенію, які характерні для некомпенсованого цирозу. Підвищений рівень АЛТ та АСТ вказує на ушкодження гепатоцитів. Проте їх рівень може бути в межах норми при хронічних хворобах печінки (наприклад цирозі). У такому випадку в хворого може бракувати нормальної паренхіми печінки для виділення підвищеного рівня цих ферментів.

Підвищений рівень лужної фосфатази може бути пов'язаний з обструкцією жовчовидільних шляхів та ураженням паренхіми печінки, але цей стан також трапляється при інших фізіологічних і патологічних процесах у кістках, нирках, тонкому кишківнику та плаценті без ураження жовчовидільної системи. Підвищений рівень γ-глютамілтрансферази буває при обструкції жовчовидільних шляхів та ураженні гепатоцитів, а також при патології підшлункової залози, нирок, інфаркті міокарда і цукровому діабеті. Рівень білка, альбуміну, протромбіновий час або МНІ пов’язані з синтетичною функцією печінки. Низький рівень білка та альбуміну, підвищений протромбіновий час або МНІ вказують на порушення їх синтезу в печінці та декомпенсації функції печінки.

Якщо після первинного обстеження етіологія жовтяниці залишається невідомою, необхідно виконати додаткове обстеження, включаючи панель для гепатиту та аутоімунну панель: антитіла проти ядер, гладких м’язів і мікросом печінки та нирок (Roche S. P., Kobos R., 2004).

Візуалізаційні методи обстеження

До неінвазивних візуалізаційних методів обстеження у хворих з жовтяницею належать УЗД, КТ і МРТ-холангіопанкреатографія. Для виключення обструкції жовчовидільних шляхів, цирозу, оцінки прохідності судин обстеженням першого вибору є УЗД або КТ, з них найменш інвазивним та найдешевшим методом є УЗД. Для подальшої візуалізації інтра- і позапечінкової жовчовидільної системи можна застосувати МРТ-холангіопанкреатографію або ендоскопічну ретроградну холангіопанкреатографію, до того ж за допомогою останнього методу можна встановити стент для усунення обструкції (Winger J., Michelfelder A., 2011). Для встановлення причини обструкції загальної жовчовидільної протоки і диференціальної діагностики між пухлиною та каменем на додаток до ендоскопічної ретроградної холангіопанкреатографії можна застосувати ендоскопічну УЗД.

Біопсія печінки

Біопсію печінки виконують тільки тоді, коли після збору анамнезу та проведення фізикального, лабораторного та візуалізаційного обстеження причина жовтяниці залишається неясною. Цей інвазивний метод обстеження виправданий лише тоді, коли від результатів біопсії залежить подальше лікування та прогноз. Біопсія впливає на подальше лікування лише в третині випадків (Winger J., Michelfelder A., 2011).

Псевдожовтяниця

Зміни кольору шкіри трапляються не тільки при гіпербілірубінемії, а й при хворобі Аддісона, anorexia nervosa, каротинемії (споживанні продуктів, багатих на β-каротин) або застосуванні спреїв, які забарвлюють шкіру за типом засмаги.

Некон’югована гіпербілірубінемія

Підвищений синтез білірубіну

Некон’югована гіпербілірубінемія зазвичай виникає внаслідок появи надто великої кількості білірубіну (підвищеного руйнування еритроцитів). У свою чергу, підвищене руйнування еритроцитів може бути наслідком патології мембрани еритроцитів, ферментів еритроцитів, патології гемоглобіну, аутоімунного руйнування еритроцитів або деяких видів злоякісних пухлин. Надмірне руйнування еритроцитів призводить до прискореного метаболізму гема, внаслідок чого утворюється велика кількість білірубіну; це спричиняє перевантаження системи його кон’югації, зниження екскреції та, відповідно, клінічну жовтяницю.

Порушення кон’югації білірубіну

Дефіцит певних ферментів системи кон’югації білірубіну також може призводити до жовтяниці в осіб з нормальною тривалістю життя еритроцитів. Синдром Жільбера включає дефіцит уридиндифосфат-глюкуроносилтрансферази (УГТ) і трапляється в 10% білошкірої популяції (Strassburg C. P., 2010). Це доброякісне захворювання, перебіг якого може ускладнюватися під впливом фізичного або емоційного стресу: хвороби, надмірної фізичної активності або голодування. Синдром Кріглера-Наяра — тяжчий варіант дефіциту цього ж ферменту (Strassburg C. P., 2010). Пацієнти з порушенням кон’югації внаслідок низького рівня ферменту білірубін-УГТ особливо схильні до розвитку жовтяниці на фоні прийому препаратів, які інгібують цей фермент, зокрема інгібіторів протеази (Erlinger S. et al., 2014). У таблиці 1 подано етіологію некон’югованої гіпербілірубінемії.

Таблиця 1. Етіологія некон’югованої гіпербілірубінемії (за Korolnek T. et al., 2015; Winger J., Michelfelder A., 2011)

Аутоімунна гемолітична анемія
  • Реакція на холод
  • Зумовлена дією медикаментів (пов’язана приблизно з 150 препаратами)
  • Реакція на тепло
  • Комбінована етіологія
Патологія гемоглобіну
  • Серповидно-клітинна анемія
  • Таласемія
Спадкова патологія кон’югації білірубіну
  • Синдром Кріглера-Наяра
  • Синдром Жільбера
Патологія ферментів еритроцитів
  • Дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази
  • Дефіцит глюкозо-6-фосфатізомерази
  • Дефіцит піримідин-5′-нуклеотидази
  • Дефіцит піруваткінази
Патологія мембрани еритроцитів
  • Еліптоцитоз
  • Овалоцитоз
  • Сфероцитоз
Інші причини
  • Мієлопроліферативні розлади (особливо поліцитемія)

Кон’югована гіпербілірубінемія

Внутрішньопечінкова патологія: ураження гепатоцитів І внутрішньопечінковий холестаз

Найпоширеніше захворювання печінки — вірусний гепатит, особливо гепатит С (Sun S. et al., 2014). Вірусний гепатит посилює оксидативний стрес у гепатоцитах, що призводить до руйнування клітин, утворення фіброзної тканини та зменшення маси печінки, яка необхідна для її нормального функціонування (Suhail M. et al., 2014). Хронічне зловживання алкоголем призводить до різного ураження печінки, включаючи стеатоз із мінімальною симптоматикою і часто без жовтяниці; алкогольний гепатит з гострою появою жовтяниці й тяжчою симптоматикою; цироз, який часто призводить до декомпенсації функції печінки та печінкової недостатності з розвитком жовтяниці (Roche S. P., Kobos R., 2004). Механізми розвитку жовтяниці при алкогольній хворобі печінки різноманітні, включаючи пряме ураження гепатоцитів метаболітами алкоголю та вплив алкоголю на захоплення і виділення жовчних кислот, що сприяє холестазу (Rocco A. et al., 2014).

Приблизно в 30–40% пацієнтів неалкогольна жирова хвороба печінки прогресує до неалкогольного стеатогепатиту, і приблизно в 40–50% з них виникає фіброз або цироз, який може призвести до гіпербілірубінемії (Byrne C. D. et al., 2015). Хоча патофізіологічний механізм достеменно не відомий, відкладення жиру в печінці може провокувати розвиток запалення і фіброзу, особливо в поєднанні з цукровим діабетом ІІ типу. Гіпербілірубінемія також може виникати на фоні сепсису, оскільки циркулюючі реагенти гострої фази та бактеріальні ендотоксини порушують транспортування білірубіну, призводячи до холестазу та підвищення рівня жовчних кислот (Kosters A. et al., 2010).

Ураження печінки медикаментами відбувається за допомогою різних механізмів, включаючи пряму токсичну дію на гепатоцити та активацію імунної відповіді, яка запускає запальну відповідь, гальмуючи транспортування білірубіну в канальці й призводячи до холестазу (Chen M. et al., 2015). Хвороба Вільсона — рідкісне спадкове захворювання — пов’язана із втратою функції клітинного транспортера, відповідального за переміщення міді, яка потрапляє в організм з їжею, в канальці печінки. Підвищений рівень міді в печінці негативно впливає на метаболізм ліпідів, це призводить до стеатозу і холестазу (Wooton-Kee C. R. et al., 2015). Додаткові внутрішньопечінкові причини гіпербілірубінемії включають аутоімунні розлади, такі як аутоімунний гепатит, та рідкісну аутоімунну патологію — первинний біліарний цироз, який трапляється переважно в жінок середнього віку. Обидва захворювання пов’язані з запаленням, яке порушує транспортування білірубіну в печінці (Roche S. P. et al., 2004).

Позапечінкова патологія: холестаз

Кон’югована гіпербілірубінемія також може виникати внаслідок позапечінкової обструкції. У пацієнтів з обструкцією біліарного дерева може бути різноманітна симптоматика, включаючи гарячку, свербіж, біль у животі, схуднення, втрату м’язової маси, виділення темної сечі та калу світлого кольору. Найчастіша причина обструкції біліарного дерева непухлинної етіології — холедохолітіаз, частка якого становить 14% нових випадків жовтяниці (Vuppalanchi R. et al., 2007). Приблизно 20 мільйонів американців хворіють на ЖКХ, до факторів ризику належать жіноча стать, старший вік, підвищений індекс маси тіла та швидка втрата маси тіла (Cafasso D. E., Smith R. R., 2014).

Жовчні камені можуть викликати жовтяницю внаслідок обструкції жовчовидільних шляхів (зазвичай загальної жовчної протоки) або розвитку стриктури жовчовидільних шляхів (Fang Y. et al., 2012). Рідше камені в жовчному міхурі або міхуровій протоці можуть механічно перетискати загальну печінкову протоку, викликаючи жовтяницю; рідше камені можуть викликати жовчосудинну норицю з вторинною жовтяницею (Luu M. B., Deziel D. J., 2014). Після холецистектомії може виникнути рідкісне ускладнення (у 0,6% випадків) — стриктура жовчовидільних шляхів, яке може призвести до жовтяниці в післяопераційному періоді (Fang Y. et al., 2012).

Жовтяниця може виникнути після оперативного втручання, такого як трансплантація печінки, операція Віппла і Більрота, оскільки обидва включають формування холедохоєюностоми. Хронічний панкреатит може призвести до виникнення стриктури жовчовидільних шляхів та жовтяниці, а також різні форми холангіту. У дітей основною етіологією позапечінкової обструкції жовчовидільних шляхів є їх атрезія та кісти холедоху (Krishna R. P. et al., 2008).

Приблизно 6,2% нових випадків жовтяниці викликані пухлинами (Vuppalanchi R. et al., 2007). Холангіокарцинома може уражати проксимальні або дистальні відділи жовчовидільних шляхів. П’ятирічне виживання в прооперованих хворих сягає 20–40%, а тривалість життя в інкурабельних випадках становить менш як один рік (Dickson P. V., Behrman S. W., 2014). Первинний склерозуючий холангіт у 1500 разів підвищує ризик розвитку холангіокарциноми, але в більш як 80% випадків не вдається встановити жодного фактору ризику малігнізації (Dickson P. V., Behrman S. W., 2014).

Рак жовчного міхура, хоча він і трапляється рідко, є найпоширенішою пухлиною жовчовидільних шляхів; до факторів ризику належать камені жовчного міхура, інфекція (Salmonella typhi) та жіноча стать. Виживання становить у середньому 6–12 місяців, залежно від стадії пухлини на момент встановлення діагнозу (Wernberg J. A., Lucarelli D. D., 2014). Також обструкція жовчовидільної системи може бути викликана раком сосочка дванадцятипалої кишки і компресією жовчовидільної системи лімфаденопатією або зовнішніми пухлинами, наприклад раком підшлункової залози.

У таблиці 2 подано етіологію кон’югованої гіпербілірубінемії.

Таблиця 2. Етіологія кон’югованої гіпербілірубінемії

Внутрішньопечінкова етіологія:
ушкодження гепатоцитів або внутрішньопечінковий холестаз
  • Вірусний гепатит (наприклад, гепатит A, B, C)
  • Алкогольна хвороба печінки (наприклад, алкогольний стеатоз, гепатит або цироз)
  • Стеатогепатит неалкогольної етіології
  • Медикаментозне ураження печінки
  • Сепсис
  • Аутоімунні хвороби (наприклад, первинний біліарний цироз, аутоімунний гепатит)
  • Ішемічний гепатит
  • Спадкові хвороби печінки (наприклад, хвороба Вільсона, гемохроматоз)
  • Внутрішньопечінкові пухлини (наприклад, рак печінки, метастази)
Позапечінковий холестаз
  • Холедохолітіаз
  • Стриктура жовчовидільних шляхів
  • Жовчосудинна нориця
  • Атрезія жовчовидільних шляхів
  • Холангіт (бактеріальний, первинний склерозуючий, вторинний склерозуючий)
  • Кісти холедоху
  • Хронічний панкреатит
  • Рак жовчного міхура
  • Холангіокарцинома
  • Пухлини підшлункової залози (наприклад аденокарцинома)
  • Інфекції (наприклад ВІЛ, цитомегаловірус)

Примітка . Внутрішньопечінкову та позапечінкову етіологію подано в порядку від найбільш до найменш поширених факторів.

Підготував Богдан Борис

Література

1. American College of Radiology. ACR Appropriateness Criteria. Jaundice. 2012. https://acsearch.acr.org/list.

2. Bass GF, Tuscano ET, Tuscano JM. Diagnosis and classification of auto-immune hemolytic anemia. Autoimmun Rev. 2014;13(4–5):560–564.

3. Bauer M, Press AT, Trauner M. The liver in sepsis: patterns of response and injury. Curr Opin Crit Care. 2013;19(2):123–127.

4. Brown KM, Geller DA. Proximal biliary tumors. Surg Clin North Am. 2014;94(2):311–323.

5. Byrne CD, Targher G. NAFLD: a multisystem disease. J Hepatol. 2015;62(1 suppl):S47–S64.

6. Cafasso DE, Smith RR. Symptomatic cholelithiasis and functional disorders of the biliary tract. Surg Clin North Am. 2014;94(2):233–256.

7. Chen M, Suzuki A, Borlak J, Andrade RJ, Lucena MI. Drug-induced liver injury: Interactions between drug properties and host factors. J Hepatol. 2015;63(2):503–514.

8. Dickson PV, Behrman SW. Distal cholangiocarcinoma. Surg Clin North Am. 2014;94(2):325–342.

9. Erlinger S, Arias IM, Dhumeaux D. Inherited disorders of bilirubin transport and conjugation: new insights into molecular mechanisms and consequences. Gastroenterology. 2014;146(7):1625–1638.

10. Fang Y, Gurusamy KS, Wang Q, et al. Pre-operative biliary drainage for obstructive jaundice. Cochrane Database Syst Rev. 2012;(9):CD005444.

11. Fargo MV, Grogan SP, Saguil A. Evaluation of Jaundice in Adults. Am Fam Physician. 2017;95(3):164-168.

12. Gallagher PG. Abnormalities of the erythrocyte membrane. Pediatr Clin North Am. 2013;60(6):1349–1362.

13. Hung OL, Kwon NS, Cole AE, et al. Evaluation of the physician's ability to recognize the presence or absence of anemia, fever, and jaundice. Acad Emerg Med. 2000;7(2):146–156.

14. Koralkova P, van Solinge WW, van Wijk R. Rare hereditary red blood cell enzymopathies associated with hemolytic anemia — pathophysiology, clinical aspects, and laboratory diagnosis. Int J Lab Hematol. 2014;36(3):388–397.

15. Korolnek T, Hamza I. Macrophages and iron trafficking at the birth and death of red cells. Blood. 2015;125(19):2893–2897.

16. Kosters A, Karpen SJ. The role of inflammation in cholestasis: clinical and basic aspects. Semin Liver Dis. 2010;30(2):186–194.

17. Krishna RP, Lal R, Sikora SS, Yachha SK, Pal L. Unusual causes of extra-hepatic biliary obstruction in children: a case series with review of literature. Pediatr Surg Int. 2008;24(2):183–190.

18. Levitt DG, Levitt MD. Quantitative assessment of the multiple processes responsible for bilirubin homeostasis in health and disease. Clin Exp Gastroenterol. 2014;7:307–328.

19. Luu MB, Deziel DJ. Unusual complications of gallstones. Surg Clin North Am. 2014;94(2):377–394.

20. Martin A, Thompson AA. Thalassemias. Pediatr Clin North Am. 2013;60(6):1383–1391.

21. Mortelé KJ, Wiesner W, Cantisani V, Silverman SG, Ros PR. Usual and unusual causes of extrahepatic cholestasis: assessment with magnetic resonance cholangiography and fast MRI. Abdom Imaging. 2004;29(1):87–99.

22. Rocco A, Compare D, Angrisani D, Sanduzzi Zamparelli M, Nardone G. Alcoholic disease: liver and beyond. World J Gastroenterol. 2014;20(40):14652–14659.

23. Roche SP, Kobos R. Jaundice in the adult patient. Am Fam Physician. 2004;69(2):299–304.

24. Strassburg CP. Hyperbilirubinemia syndromes (Gilbert-Meulengracht, Crigler-Najjar, Dubin-Johnson, and Rotor syndrome). Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2010;24(5):555–571.

25. Suhail M, Abdel-Hafiz H, Ali A, et al. Potential mechanisms of hepatitis B virus induced liver injury. World J Gastroenterol. 2014;20(35):12462–12472.

26. Sun S, Song Z, Cotler SJ, Cho M. Biomechanics and functionality of hepatocytes in liver cirrhosis. J Biomech. 2014;47(9):2205–2210.

27. Vuppalanchi R, Liangpunsakul S, Chalasani N. Etiology of new-onset jaundice: how often is it caused by idiosyncratic drug-induced liver injury in the United States? Am J Gastroenterol. 2007;102(3):558–562.

28. Wernberg JA, Lucarelli DD. Gallbladder cancer. Surg Clin North Am. 2014;94(2):343-60.

29. Winger J, Michelfelder A. Diagnostic approach to the patient with jaundice. Prim Care. 2011;38(3):469–482, viii.

30. Wooton-Kee CR, Jain AK, Wagner M, et al. Elevated copper impairs hepatic nuclear receptor function in Wilson's disease. J Clin Invest. 2015;125(9):3449–3460.