КОНСУЛЬТАНТ

Медикаментозний паркінсонізм

(огляд проблеми)

img 1 img 2

1. Вступ

Медикаментозний паркінсонізм є одним із найчастіших варіантів вторинного паркінсонізму. За даними епідеміологічних досліджень, з прийомом лікарських засобів можна пов’язати від 4 до 22% всіх випадків гіпертонічно-гіпокінетичного синдрому. Саме цей стан повинен в першу чергу виключити лікар у хворого з нещодавно виниклою гіпокінезією, ригідністю або тремором. Більшість хворих на медикаментозний паркінсонізм належать до вікової категорії 60–80 років, у цьому ж віці часто трапляються і нейродегенеративні захворювання, які проявляються екстрапірамідною симптоматикою, що створює труднощі в диференціальній діагностиці. Хоча ключового значення в діагностиці медикаментозного паркінсонізму набуває ретельне з’ясування анамнезу, діагностичну значущість самого факту прийому того чи іншого препарату не можна переоцінювати. Важливу роль відіграє аналіз особливостей клінічних проявів паркінсонічного синдрому.

2. Препарати, що викликають медикаментозний паркінсонізм

Найчастіше медикаментозний паркінсонізм пов’язаний із застосуванням антипсихотиків — це нейролептичний паркінсонізм. Тому його поширеність особливо висока серед пацієнтів психіатричних клінік. Значно рідше паркінсонізм можуть викликати інші антагоністи дофамінових рецепторів (метоклопрамід, дипразин, цинаризин, флунаризин); препарати, що знижують кругообіг дофаміну в синапсах (альфа-метилдофа); центральні симпатолітики, які виснажують запаси дофаміну в нервових терміналях (резерпін, тетрабеназин); серотонінергічні агенти (наприклад, флуоксетин або інші антидепресанти-інгібітори зворотного захоплення серотоніну), які гальмують активність дофамінергічних нейронів чорної субстанції. У літературі є описи окремих випадків паркінсонізму, пов’язаних з прийомом α-інтерферону, амоксапіну, амлодипіну, аміодарону, амфотерицину В, вальпроєвої кислоти, діазепаму, дилтіазему, дисульфіраму, дифеніну, індометацину, каптоприлу, клопаміду, ловастатину, тразодону, фенелзину, циклоспорину, циметидину, цитозин-арабінозиду, високих доз морфіну, а також після введення рентген-контрастних засобів. Механізм розвитку екстрапірамідного синдрому в цих випадках залишається невідомим. Можливе посилення паркінсонізму при прийомі холіноміметиків, зокрема пирідостигміну, донепезилу й інших інгібіторів холінестерази.

Неодноразово повідомлялося про випадки розвитку паркінсонізму при прийомі трициклічних антидепресантів і препаратів літію. Однак аналіз публікацій свідчить, що в них ідеться не стільки про цей синдром, скільки про тремор постурального або постурально-кінетичного характеру, іноді досить грубого, котрий супроводжується феноменом “зубчастого колеса”.

2.1. Нейролептичний паркінсонізм

Нейролептичний паркінсонізм виникає у 10-25% хворих, які приймають антипсихотичні середники. Серед пацієнтів із шизофренією частота медикаментозного паркінсонізму коливається в діапазоні 19–36%. Значну частку цих пацієнтів становлять особи літнього віку, які страждають на супутню деменцію і в яких раннє виявлення медикаментозного паркінсонізму особливо утруднене.

Імовірність розвитку паркінсонізму при прийомі того чи іншого нейролептику прямо пропорційна його здатності блокувати дофамінові D2-рецептори й обернено пропорційна його здатності блокувати мускаринові (М) холінорецептори та серотонінові 5-НТ2-рецептори (див. табл. 1). Тому особливо часто цей синдром розвивається при використанні сильнодіючих блокаторів D2-рецепторів зі слабкою холінолітичною активністю і низькою афінністю до серотонінових рецепторів (наприклад, галоперидолу або фторфеназину).

Таблиця 1. Еквівалентні дози і частота побічних ефектів основних нейролептиків

Препарат Емпірична еквівалентна доза, мг Здатність блокувати D2-рецептори Здатність блокувати М-холінорецептори Здатність блокувати 5-НТ2-рецептори
Фенотіазини
Хлорпромазин 100 ++ ++ ++
Фторфеназин 1,5–3 +++ + +
Перфеназин 10 +++ + ++
Трифторперазин 5 +++ + +
Левомепромазин 100 +++ ++ ++
Алімемазин 100 ++ + +
Тіоридазин 100 ++ +++
Бутирофенони
Галоперидол 2–5 +++ + +
Тіоксантени
Тіотиксен 2–5 +++ + +
Хлорпротиксен 50 ++ ++ ++
Бензаміди
Сульпірид 200 ++
Тіаприд 200 ++
Дифенілметил-піперидони
Пімозид 1–2 +++ +
Дибензоксазепіни
Локсапін 10 ++ + +
Дибензазепіни
Клозапін 50 + +++ +++
Оланзапін 5 ++ +++ +++
Бензисоксазоли
Рисперидон 2 ++ +++
Кветіапін 75 + ++

Останніми роками з’явилися так звані атипові нейролептики (клозапін, оланзапін, кветіапін, арипіпразол та ін.). Оскільки вони слабо взаємодіють з D2-рецепторами в стріатумі (їх антипсихотична активність більшою мірою може бути зумовлена блокадою D4-рецепторів у лімбічній системі й серотонінових рецепторів), імовірність розвитку паркінсонізму при їх застосуванні знижена. Близький до цієї групи і рисперидон, який ефективно блокує D2-рецептори, але ймовірність екстрапірамідних ускладнень при його прийомі частково нейтралізована блокадою стріарних серотонінових 5НТ2-рецепторів. Проте при застосуванні цього агенту, а також оланзапіну, зипрасидону і арипіпразолу все ж таки можливий розвиток медикаментозного паркінсонізму, особливо в літніх пацієнтів. Паркінсонізм може розвиватися і при прийомі так званих “м’яких” нейролептиків, що використовуються, наприклад, як антиеметики, зокрема, прохлорперазин або алімемазин. Найменший ризик екстрапірамідних ускладнень при прийомі клозапіну і кветіапіну — саме ці два препарати рекомендують для корекції психозу в хворих на паркінсонізм.

Холінолітичні засоби полегшують симптоми нейролептичного паркінсонізму, що вказує на важливу роль у його розвитку гіперактивності холінергічних вставних нейронів стріатума, які підсилюють активність гальмівних ГАМК-ергічних стріарних нейронів, що в кінцевому підсумку і призводить до паркінсонізму. Нещодавно засвідчено, що застосування галоперидолу знижує експресію NMDA-рецепторів у стріатумі, що також може сприяти розвитку цього синдрому.

Імовірність розвитку нейролептичного паркінсонізму вища при застосуванні високих доз антипсихотиків, наявності фонового органічного ураження головного мозку, особливо того, що супроводжується вираженими когнітивними порушеннями, черепно-мозкової травми в анамнезі або спадкової схильності (щодо екстрапірамідної патології). Нейролептичний паркінсонізм можливий у будь-якому віці, але в більшості випадків виникає в осіб віком понад 40 років, у жінок у 2 рази частіше, ніж у чоловіків. Зі старінням чутливість до дії нейролептиків зростає, що пояснюється природним віковим зниженням рівня дофаміну і кількості клітин чорної субстанції. Дещо нова група хворих, схильних до розвитку медикаментозного паркінсонізму, — пацієнти з ВІЛ-інфекцією: при лікуванні нейролептиками паркінсонічні симптоми появляються в них майже в 100% випадків.

Ознаки цього стану (ригідність, тремор спокою та ін.) можуть проявитися через декілька днів або тижнів (у 75% випадків — у 1-й місяць, у 90% випадків — у перші 3 місяці) після початку лікування нейролептиком, різкого збільшення його дози або відміни застосовуваного раніше коректора-холінолітика. Однак, як свідчить досвід, перші прояви медикаментозного паркінсонізму погано розпізнаються, і нерідко минає кілька місяців, перш ніж буде поставлений остаточний діагноз. Протягом цього часу хворий, як правило, продовжує приймати препарат, який викликав паркінсонізм, що призводить до неухильного наростання симптомів.

За даними позитронно-емісійної томографії (ПЕТ), чіткі ознаки паркінсонізму розвиваються в тому випадку, коли блоковано не менше 80% D2-рецепторів у стріатумі, тоді як ефективний антипсихотичний ефект, як правило, проявляється при блокаді 50–80% рецепторів, коли можливі лише мінімальні симптоми паркінсонізму. Таким чином, при обережному титруванні дози нейролептику можна домогтися адекватного ефекту, уникнувши розвитку ускладнень.

Механізм розвитку нейролептичного паркінсонізму не цілком ясний. Його відтермінований характер вказує на те, що він пов’язаний не тільки з безпосередньою блокадою D2-рецепторів у нігростріарній системі. Як свідчать експериментальні дослідження, при блокаді постсинаптичних D2-рецепторів дофамінергічні нейрони чорної субстанції (як і нейрони вентральної частини покришки середнього мозку) поступово (протягом кількох тижнів) припиняють розряджатися внаслідок деполяризаційного блоку, що збігається з часом розвитку паркінсонізму.

До розвитку медикаментозного паркінсонізму може призвести і латентноперебігаючий дегенеративний процес, що уражає чорну субстанцію. D. Burn і D. Brooks за допомогою ПЕТ виявили зниження захоплення [18F]-флюородопи пресинаптичними нігростріарними нейронами майже в 1/3 хворих з тяжким медикаментозним паркінсонізмом. У більшості з них навіть на тлі повної відміни блокатора дофамінових рецепторів надалі відзначалося прогресування симптомів. Більш того, нейролептики здатні гальмувати активність комплексу I електронно-транспортного ланцюга мітохондрій, тим самим посилюючи окислювальний стрес, і, можливо, “підстьобуючи” розвиток дегенеративного процесу.

При нейролептичному паркінсонізмі можливі ті ж основні симптоми, що і при хворобі Паркінсона, — гіпокінезія, ригідність, тремор, постуральна нестійкість. Гіпокінезія — найчастіший та іноді єдиний прояв цього синдрому. Її вираженням можуть бути гіпомімія, загальне гальмування рухів, випадання співдружніх рухів, порушення тонких рухів кистей, виснаження швидких альтернуючих рухів кінцівками, короткі човгаючі кроки і застигання при ходьбі, мікрографія. Гіпокінезія, як правило, супроводжується ригідністю м’язів, але її вираженість часто буває помірною.

Класичний тремор спокою (за типом “скочування пілюль”) трапляється порівняно нечасто. Більш характерний грубий постурально-кінетичний тремор частотою 5–8 Гц, який може залучати кінцівки, нижню щелепу, губи, язик. Іноді трапляється тремор, який охоплює тільки періоральну ділянку і нагадує жувальні рухи у кролика (“синдром кролика”). Він є своєрідною “локальною” формою нейролептичного паркінсонізму. У тяжких випадках можливі мутизм і дисфагія. Постуральна нестійкість спостерігається відносно рідко. Однак сутулість постави трапляється регулярно і нерідко буває першим симптомом, що привертає увагу лікаря.

Особливостями нейролептичного паркінсонізму, які відрізняють його від хвороби Паркінсона, є також більш гострий початок з відносно швидким наростанням симптомів, наступним стаціонарним або регресуючим перебігом (після відміни препарату), відносна симетричність проявів, поєднання з іншими медикаментозними дискінезіями (зокрема, орофаціальною хореєморфною дискінезією або акатизією), ендокринними порушеннями (гіперпролактинемією з аменореєю і галактореєю).

2.2. Паркінсонізм при прийомі інших препаратів

За даними деяких дослідників, не менше половини випадків медикаментозного паркінсонізму або посилення паркінсонізму під дією лікарських препаратів пов’язані з прийомом засобів, що не належать до нейролептиків: антагоністів кальцію, антидепресантів, блокаторів периферичних дофамінових рецепторів, антигістамінних середників (наприклад, піперазину) та ін.

Метоклопрамід широко використовується при лікуванні шлунково-кишкових розладів, а також як протиблювотний засіб. Існує структурна подібність між бічним ланцюгом метоклопраміду і хлорпромазином, що, очевидно, пояснює здатність першого блокувати дофамінові рецептори в стріатумі. Гіпокінезія, ригідність, іноді в поєднанні з тремором спокою, постуральним тремором, періоральними дискінезіями, зазвичай виникають у літніх осіб після багатомісячного прийому препарату в дозі 30 мг/добу (в середньому паркінсонізм розвивається після 7,5 міс. лікування). Після відміни препарату симптоми регресують через кілька місяців (від 1 до 12, в середньому — через 4).

Тривалий прийом високих доз цинаризину, здатного блокувати дофамінові рецептори або знижувати пресинаптичний синтез дофаміну, може викликати паркінсонізм, але частіше демаскує приховано перебігаючий нейродегенеративний процес. Імовірність розвитку цинаризинового паркінсонізму вища в жінок. Слід зазначити, що навіть легкі симптоми паркінсонізму в літніх осіб можуть істотно обмежувати ступінь їх побутової незалежності й підвищувати ризик падінь.

Останніми роками описано кілька випадків паркінсонізму, викликаних застосуванням препаратів вальпроєвої кислоти. Паркінсонізм, спричинений вальпроатами, частіше спостерігався в літніх пацієнтів, які приймали препарат у високій дозі тривалий час (протягом 8–16 міс.). Крім гіпокінезії й ригідності у них відзначалися тремор спокою, постуральний тремор, іноді туговухість та когнітивні порушення. При відміні препарату або зниженні його дози симптоми паркінсонізму, як правило, регресували протягом кількох тижнів.

3. Діагностика

Основними ознаками медикаментозного паркінсонізму можуть бути поєднання гіпокінезії з м’язевою ригідністю і/або тремором спокою; тимчасовий зв’язок з прийомом препарату, який потенційно викликає паркінсонізм (як правило, поява симптомів паркінсонізму на фоні прийому даного препарату або підвищення його дози); регрес симптомів паркінсонізму на фоні відміни або зниження дози даного препарату; виключення інших захворювань, здатних ліпше пояснити описану клінічну картину.

Встановлення тимчасового зв’язку паркінсонізму з прийомом лікарського препарату ускладнюється високою варіабельністю латентного періоду розвитку цього екстрапірамідного синдрому після початку прийому препарату або підвищення його дози. Ретроспективний аналіз свідчить, що після початку прийому нейролептиків ознаки паркінсонізму з’являються в перші 6 місяців, а при прийомі антагоністів кальцію — в період від 9 до 12 місяців. Регрес симптомів паркінсонізму після припинення прийому або зниження дози причинного медикаменту найчастіше відбувається протягом 1–2 місяців, але може затримуватися і на більш тривалий термін.

До додаткових симптомів, що підвищують імовірність діагнозу медикаментозного паркінсонізму, можна зарахувати: гострий початок; двосторонній дебют і відносну симетричність симптомів; поєднання з іншими лікарськими екстрапірамідними синдромами (орофаціальною дискінезією, акатизією та ін.). Основні ознаки, що допомагають у диференціальній діагностиці між медикаментозним паркінсонізмом і хворобою Паркінсона, наведено в табл. 2.

Таблиця 2. Диференціально-діагностичні критерії медикаментозного паркінсонізму та хвороби Паркінсона

Ознака Медикаментозний паркінсонізм Хвороба Паркінсона
Перебіг Гострий початок з регресом після відміни препарату Повільне прогресування
Симетричність симптомів Відносно симетричні Асиметричні, наявність фази геміпаркінсонізму
Тремор Часто — різко виражений постуральний тремор, частота 5–8 Гц (приблизно в 50% випадків), можливий “синдром кролика” Часто — тремор спокою за типом “скочування пілюль”, частота 3–6 Гц (80%)
Гіпокінезія Помірно виражена Наростаюча аж до вираженої
Супутні дискінезії Часто (орофаціальні дискінезії, акатизія) В нелікованих пацієнтів — рідко
Порушення нюху Відсутні Часті
Реакція на дофамінергічні засоби Варіабельна Позитивна
Дані функціональної нейровізуалізації Пресинаптичні нігростріарні нейрони інтактні Зниження зв’язування радіофармпрепарату з нігростріарними закінченнями

У літньому віці медикаментозний паркінсонізм нерідко помилково діагностується у хворих на деменцію з тільцями Леві, при якій депресія й інші психічні розлади можуть випереджати появу екстрапірамідних симптомів і нерідко бувають підставою для призначення психофармакологічних засобів. У всіх осіб віком до 50 років при появі симптомів паркінсонізму слід виключати можливість гепатолентикулярної дегенерації, ураження головного мозку при якій може дебютувати психіатричною патологією, з приводу якої нерідко призначаються нейролептики.

4. Лікування

Після відміни препарату симптоми паркінсонізму, як правило, регресують протягом кількох тижнів (у більшості випадків — до 4 місяців). Але в невеликої частини хворих (частіше літніх) відновлення відбувається повільніше, і симптоми можуть зберігатися протягом року і навіть більш тривало. Повільніший регрес симптомів відзначається і при застосуванні препаратів тривалої дії. Якщо відмінити нейролептики неможливо, то слід розглянути питання про зниження дози препарату, що викликав паркінсонізм, або про заміну його іншим засобом, котрий меншою мірою викликає екстрапірамідні ускладнення, перш за все — атиповим нейролептиком, наприклад кветіапіном або клозапіном.

Одночасно слід призначити холінолітик, який вважається засобом першого ряду, особливо в пацієнтів молодого і середнього віку, при наявності дистонії або акатизії. Сьогодні найчастіше використовують два препарати цього класу: біпериден і тригексифенідил. Обидва агенти є відносно селективними блокаторами М1-холінорецепторів, широко представлених у базальних гангліях. Переваги біперидену пов’язані з “м’якістю” його дії, що визначається більш сприятливими фармакокінетичними властивостями (повільнішим досягненням піку дози). З огляду на більшу селективність дії на М1-холінорецептори головного мозку біпериден меншою мірою викликає периферичні холінолітичні побічні ефекти (порушення акомодації, сухість у роті, тахікардія, артеріальна гіпотензія, затримка сечі та ін.), що особливо важливо для геріатричної категорії осіб. Нарешті, біпериден перевершує тригексифенідил у здібності блокувати NMDA-глютаматні рецептори, що може сприяти швидшому регресу симптомів паркінсонізму.

Разом з тим тривалого прийому холінолітика слід уникати, щоб не допустити розвитку когнітивного дефекту — це особливо важливо в осіб середнього або похилого віку, але в цьому через регрес симптомів часто немає необхідності. Якщо хворий продовжує приймати нейролептик, то за відсутності симптомів паркінсонізму через 4 місяці можна спробувати поступово відмінити холінолітик. Якщо на тлі цієї відміни симптоми паркінсонізму знову появляються, то слід продовжити прийом холінолітика протягом тривалого часу. При медикаментозному паркінсонізмі застосовують і амантадин, проте його ефективність доведена не настільки чітко. Використання амантадину (в дозі 200–400 мг/добу) може бути цілеспрямованим у хворих похилого віку, які можуть його краще переносити, а також при наявності пізньої дискінезії. Механізм дії препарату пов’язаний з блокадою NMDA-глютаматних рецепторів, посиленням вивільнення дофаміну з пресинаптичних закінчень, легкою холінолітичною дією. У тяжких випадках є раціональною комбінація холінолітика та амантадину. Профілактичне призначення холінолітиків не рекомендують.

Препарати леводопи й агоністи дофамінових рецепторів зазвичай не призначають, оскільки вони можуть викликати погіршення первинного психотичного захворювання, з приводу якого, власне, і призначалися нейролептики. Водночас вони можуть бути використані на нетривалий термін, якщо хворий не страждає на психіатричне захворювання і приймав нейролептик як протиблювотний засіб, а відміна останнього не привела до швидкого регресу симптомів.

Оскільки, на відміну від нейролептиків, метоклопрамід у більшості випадків призначають хворим, які не мають супутніх психічних розладів, то для полегшення симптомів і відновлення функцій використовують не тільки холінолітики й амантадин, а й препарати леводопи. При вираженому треморі можливе призначення малих доз клозапіну (починаючи з 12,5 мг/добу). При нейролептичному паркінсонізмі застосування вітаміну Е та інших антиоксидантів може знижувати ризик розвиток пізньої дискінезії.

У невеликої частини пацієнтів навіть після відміни нейролептика симптоматика продовжує прогресувати. Слід припустити, що в них лікарські засоби, які викликали паркінсонізм, сприяли прояву дегенеративного процесу в базальних гангліях, характерного для хвороби Паркінсона, який доти залишався субклінічним. Не можна виключити і можливість так званого пізнього паркінсонізму — аналога пізньої дискінезії, що виникає внаслідок незворотного пошкодження нейронів чорної субстанції під дією нейролептиків. В окремих хворих ознаки хвороби Паркінсона або іншого нейродегенеративного захворювання (в тому числі гепатолентикулярної дегенерації) розвиваються через кілька місяців або років після регресу медикаментозного паркінсонізму. Ймовірно, в таких випадках останній виникав на тлі ранньої стадії прихованого дегенеративного процесу, який підвищував чутливість до побічної дії нейролептиків. Найчастіше такий розвиток подій спостерігається в тих випадках, коли в пацієнтів наявні асиметрія симптомів паркінсонізму; порушення нюху; порушення поведінки уві сні зі швидкими рухами очей; ознаки вегетативної недостатності. У таких випадках лікування слід проводити за правилами, прийнятими при терапії хвороби Паркінсона або іншого нейродегенеративного захворювання; зокрема, воно включає широке застосування препаратів леводопи.

Підготував Юрій Матвієнко

Література

1. Bohlega SA, Al-Foghom NB. Drug-induced Parkinson`s disease. A clinical review. Neurosciences (Riyadh). 2013 Jul;18(3):215-21.

2. Bondon-Guitton E, Perez-Lloret S, Bagheri H, Brefel C, Rascol O, Montastruc JL. Drug-induced parkinsonism: a review of 17 years’ experience in a regional pharmacovigilance center in France. Mov Disord. 2011 Oct;26(12):2226-31.

3. Brigo F, Erro R, Marangi A, Bhatia K, Tinazzi M. Differentiating drug-induced parkinsonism from Parkinson’s disease: an update on non-motor symptoms and investigations. Parkinsonism Relat Disord. 2014 Aug;20(8):808-14.

4. Burkhard PR. Acute and subacute drug-induced movement disorders. Parkinsonism Relat Disord. 2014 Jan;20 Suppl 1:S108-12.

5. Caroff SN, Campbell EC. Drug-Induced Extrapyramidal Syndromes: Implications for Contemporary Practice. Psychiatr Clin North Am. 2016 Sep;39(3):391-411.

6. Erro R, Bhatia KP, Tinazzi M. Parkinsonism following neuroleptic exposure: A double-hit hypothesis? Mov Disord. 2015 May;30(6):780-5.

7. Hawthorne JM, Caley CF. Extrapyramidal Reactions Associated with Serotonergic Antidepressants. Ann Pharmacother. 2015 Oct;49(10):1136-52.

8. Levin OS, Chimagomedova AS, Skripkina NA, Lyashenko EA, Babkina OV. Nonmotor Symptoms in Vascular and Other Secondary Parkinsonism. Int Rev Neurobiol. 2017;134:1303-1334.

9. López-Sendón J, Mena MA, de Yébenes JG. Drug-induced parkinsonism. Expert Opin Drug Saf. 2013 Jul;12(4):487-96.

10. López-Sendón JL, Mena MA, de Yébenes JG. Drug-induced parkinsonism in the elderly: incidence, management and prevention. Drugs Aging. 2012 Feb 1;29(2):105-18.

11. Thanvi B, Treadwell S. Drug induced parkinsonism: a common cause of parkinsonism in older people. Postgrad Med J. 2009 Jun;85(1004):322-6.