КОНСУЛЬТАНТ
Гострий розсіяний енцефаломієліт
(огляд проблеми)
Вступ
Гострий розсіяний енцефаломієліт (ГРЕМ) — запальне демієлінізуюче захворювання ЦНС, що розвивається гостро або підгостро в тісному часовому зв’язку з інфекційним захворюванням або вакцинацією. Неврологічна картина ГРЕМ зазвичай відображає багатовогнищеве, зазвичай монофазне ураження нервової системи з повним або вираженим клінічним одужанням у більшості випадків.
Історія вивчення
Вперше клінічну картину захворювання описав J. Lucas у 18 столітті. Тоді ГРЕМ був асоційований з кором, натуральною та вітряною віспою і супроводжувався високою смертністю. У 1920–1930 рр. проведено перші експерименти щодо створення моделі запальної демієлінізації на тваринах. Мавп інокульовували екстрактом мозку, в них розвивалися слабкість і атаксія, при тому гістологічно визначалися периваскулярне запалення і демієлінізація. Подібність експериментального і поствакцинального ГРЕМу була очевидною.
Класифікація
У 1931 р. D. McAlpine виділив три варіанти ОДЕМ: постінфекційний, поствакцинальний і спорадичний.
Постінфекційний ГРЕМ, як правило, пов’язаний з попередньою або супутньою інфекцією, зазвичай вірусною, або неспецифічною інфекцією верхніх дихальних шляхів. Повний список ідентифікованих причин захворювання наведено в табл. 1.
Таблиця 1. Етіологія ГРЕМ
Інфекції | Імунізація | |
---|---|---|
Віруси | Бактерії | Вакцина |
Кір, паротит, краснуха, вітряна віспа, грип типу А і В, СНІД, гепатит А і В, простий герпес, Коксакі, людський вірус герпесу 6 типу, Епштейна-Барр, цитомегаловірус | Мікоплазма, лептоспіроз, хламідія, легіонела, борелія, кампілобактер, стрептокок | Антирабічна, проти дифтерії-правця-поліомієліту, вітряної віспи, протикорова, паротитна |
Пацієнти можуть хворіти в будь-якому віці, але найбільш схильні до ГРЕМ діти й підлітки. Справжня частота захворювання невідома. Частота післякорового і післявітрянкового ГРЕМ — 1:1000 випадків.
Поствакцинальний ГРЕМ становить 5% всіх випадків хвороби. Після широкого запровадження в 1853 р. противіспової вакцини Дженнером і в 1885 році антирабічної вакцини Пастером у вакцинованих індивідів було відзначено “нейропаралітичні випадки”. Інокуляція, здійснювана Пастером, викликала неврологічні симптоми ГРЕМ приблизно в 1 на 1000 осіб. Спочатку вважали, що такі симптоми зумовлені вірусним компонентом вакцини, хоча згодом було визнано, що це результат наявності тканин ЦНС, котрі “забруднюють” вакцину. Ця гіпотеза підтверджена зниженням частоти поствакцинального ГРЕМу нині, коли більшість вакцин більше не готуються з інфікованої in vivo тканини ЦНС.
Частота хвороби становить 1–2 випадки на 1 млн осіб при вакцинації живою протикоровою вакциною. Найчастіше асоціюється з поствакцинальним ГРЕМом застосування вакцин проти кору, паротиту і краснухи.
Патогенез
Як за патогенезом, так і клінічною картиною захворювання близьке до розсіяного склерозу. Найбільш визнані теорії ґрунтуються на концепції, що патологоанатомічні зміни при ГРЕМі аналогічні тим, що отримані при експериментальному алергічному енцефаломієліті: агент уражає мієлін, активуючи сегреговані антигени, у відповідь на що запускається імунна реакція.
Для розвитку хвороби досить впливу будь-якої системної інфекції. Ініціювання постінфекційного ГРЕМу зумовлене скоріш за все молекулярною мімікрією між вірусом і мієліновими антигенами. При поствакцинальному варіанті розладу основною причиною розвитку захворювання є спрямована імунна реактивність щодо основного білка мієліну. Нині допускають, що первинна системна активація Т-клітин монофазна і зменшується при зникненні провокуючих чинників, наприклад інфекції.
Гістологічні зміни при ГРЕМі мають форму периваскулярної демієлінізації і набряку, тоді як аксони відносно не уражені. Ураження мієліну виражається в його набуханні, розпаді та зникненні через поглинання продуктів розпаду фагоцитами. Осьові циліндри страждають менше. Як правило, в них відзначаються набухання, рідше фрагментація. У більш пізній стадії захворювання ушкодження замінюється гліозом. Патоморфологічні дані корелюють з тривалістю захворювання і демонструють еволюцію від дифузного залучення судин до поширеної демієлінізації.
Клінічна картина
Факт перенесеного вірусного захворювання або вакцинації, як правило, фіксується в межах одного місяця до появи неврологічних симптомів. При вивченні ГРЕМу в дітей документоване підтвердження продромального вірусного захворювання або вакцинації було в 75% випадків. Час появи перших симптомів варіює залежно від етіології. Зазвичай захворювання виникає в інтервалі від 1 до 14 днів після вакцинації, тижня або менше після появи висипу при екзантемних захворюваннях і 1–3 тижні (або більше) після інокуляції антирабічною вакциною.
Відзначено залежність клінічного профілю ГРЕМу від попереднього захворювання. Описано кілька фенотипічних варіантів хвороби: посткоровий ГРЕМ частіше характеризується тяжким клінічним перебігом, тоді як ГРЕМ після вітряної віспи має сприятливий прогноз. Своєрідний фенотип захворювання у дітей був представлений при гемолітичній стрептококовій інфекції групи А. У дітей віком від 3 до 14 років розвиваються типові клінічні прояви, але з вираженими симптомами екстрапірамідного синдрому (70%), порушенням поведінки і мови (50%). При цьому “синдром ГРЕМу”, як правило, йде за гострим фарингітом, клінічно відрізняється від ревматичної хореї, і в сироватці крові цих хворих відзначається високий рівень антитіл до базальних ядер. Маніфестація ГРЕМу може бути гострою (90–95%): “вибуховий” початок і прогресування неврологічних симптомів протягом кількох годин до піка в днях і підгострою (5–10%): з поступовим початком, повільним прогресуванням і максимальним неврологічним дефіцитом в інтервалі до 30-го дня з моменту захворювання.
Незалежно від гостроти початку захворювання й етіологічної причини ГРЕМ клінічно проявляється полісимптомно. При гострому початку захворювання характерною є одночасна поява інфекційних і загальномозкових симптомів у поєднанні з вогнищевими, тобто ознаками ураження стовбура головного мозку, мозочка, спинного мозку. Дебютні симптоми хвороби часто включають лихоманку, біль голови, блювання. Судоми і менінгеальні симптоми не характерні, але якщо спостерігаються, то при постінфекційних варіантах частіше, ніж при поствакцинальних.
Неврологічні симптоми переважно багатовогнищеві, гетерогенні (залежать від місця і вираженості запального демієлінізуючого процесу в ЦНС) і включають зміни рівня свідомості, пірамідні порушення (монопарез, геміпарез), атаксію і симптоми ураження стовбура головного мозку, черепних нервів, включаючи двобічний неврит зорового нерва. У клінічній картині ГРЕМ істотне місце посідають симптоми ураження спинномозкових корінців і периферичних нервів: болі, розлади чутливості в стопах і кистях, зниження сухожильних і періостальних рефлексів, м’язову гіпотрофію. Ізольований поперечний мієліт зазвичай розглядається як самостійна нозологічна одиниця, але в чверті всіх випадків він може представляти клінічний прояв ГРЕМу.
За даними одного з досліджень, порушення вищих психічних функцій в гострому періоді захворювання проявлялися розладами в емоційно-вольовій сфері (12–24%) і когнітивними розладами (8–16%). Парціальні епілептичні напади в гострій фазі відзначено в 6% хворих (6%), надалі пацієнти мали симптоматичну парціальну епілепсію.
Таким чином, клінічна картина хвороби в зв’язку з вираженою дисемінацією патологічного процесу поліморфна. Можуть залучатися всі відділи ЦНС і ПНС, причому в одних випадках переважають гемісферні, а в інших — стовбурові та спінальні симптоми.
Хоча ГРЕМ зазвичай є монофазним станом без подальших клінічних рецидивів або нових субклінічних уражень, проте в медичній літературі існують повідомлення про повторні випадки захворювання. Рецидивуючі епізоди відбуваються в період кількох місяців і зазвичай мають аналогічні клініко-лабораторно-радіологічні характеристики. Термінологія нині уточнюється. Раніше застосовували поняття “рецидивуючий ГРЕМ”, нещодавно запропоновано термін “двофазний дисемінований ГРЕМ”.
Для цього захворювання характерна відсутність нових загострень, за винятком рідкісних рецидивуючих форм. Після гострої стадії майже завжди настає швидке поліпшення без подальших рецидивів, іноді зі стійким неврологічним дефектом.
Згідно з результатами одного тривалого спостереження за дітьми, які перенесли ГРЕМ, що тривало в середньому 26,81 ± 3,94 міс., 33 пацієнти (66%) одужали повністю; у 5 дітей (10%) були легкі рухові порушення, які можна було виявити тільки при докладному неврологічному обстеженні; у 2 осіб (4%) були поведінкові порушення і розбіжна косоокість; у 3 дітей (6%) відзначалася помірно виражена слабкість і атаксія; у 5 (10%) — тетрапарез і атаксія, ходьба була можлива лише за сторонньої підтримки; 2 дитини (4%) мали грубі рухові порушення (тетраплегію).
Діагностика
Діагноз ГРЕМу часто ставлять за типовою клінічною картиною, на жаль, немає патогномонічних маркерів.
Аналіз спинномозкової рідини в 25% випадків демонструє підвищення внутрішньочерепного тиску і плеоцитоз з лімфоцитами, нейтрофілами, значною кількістю еритроцитів, що відображають мікрогеморагічний процес, але в 75% випадків ліквор може бути без патологічних змін. Олігоклональні IgG в таких пацієнтів трапляються рідше, ніж при розсіяному склерозі. Частота їх виявлення при ГРЕМі становить від 3% до 29% випадків.
При нейровізуалізації (МРТ) багатовогнищеве ураження головного мозку аналогічне тому, що спостерігається при розсіяному склерозі. Але є деякі відмінності, корисні для диференціальної діагностики:
- ураження при ГРЕМі мають тенденцію займати велику площу і розташовуватися асиметрично в церебральній та церебелярній білій речовині й базальних гангліях. За результатами окремих досліджень, у цих пацієнтів достовірно частіше уражалася підкіркова біла речовина з відносно збереженою перивентрикулярною білою речовиною (93%, 36%, p <0,001); при розсіяному склерозі ураження локалізуються як перивентрикулярно (93%), так і субкортикально (92%); при ГРЕМі часто уражається кора головного мозку (28%, –0%, p<0,001) і таламус (23%, –2%, p<0,05), в той час як при розсіяному склерозі достовірно часто — мозолисте тіло (38%, –2%, p<0,001) та внутрішня капсула (21%, –4%, p<0,01);
- МРТ з контрастуванням демонструє гомогенне ураження на противагу гетерогенній дисемінації в часі при РС. Наявність на МРТ в режимі Т1 гіпоінтенсивностей або “чорних дірок” свідчить на користь попереднього деструктивного запального демієлінізуючого процесу, а отже, розсіяного склерозу;
- мас-ефект і контрастне посилення, що є результатом набряку та порушення функції гематоенцефалічного бар’єра, частіше спостерігаються в гострій фазі ГРЕМ, рідше трапляються при розсіяному склерозі;
- вогнища при ГРЕМі мають погано окреслені краї (маргінація), при РС — чіткі.
Зразки томограм при ГРЕМі на противагу розсіяному склерозу подано на рисунках 1 і 2.
Рис. 1. ГРЕМ у дитини віком 7 років. Слід звернути увагу на залучення
патологічним процесом межової зони між білою і сірою речовиною, нечітко
окреслені (порівняно з класичним розсіяним склерозом) краї вогнищ, а також
той факт, що вогнища у глибинних відділах білої речовини не орієнтовані
перпендикулярно до поверхні бічного шлуночка (що типово для розсіяного
склерозу).
Джерело — https://emedicine.medscape.com/article/1147044-workup#c5.
Рис. 2. Типова МРТ підліткової форми розсіяного склерозу. Вогнища мають
чіткі краї, видовжені, локалізуються в глибоких відділах білої речовини або
мозолистому тілі без залучення сполучень між сірою та білою речовиною та
орієнтовані перпендикулярно до поверхні бічного шлуночка.
Джерело — https://emedicine.medscape.com/article/1147044-workup#c5.
Оскільки ураження при цьому захворюванні мають мас-ефект, іноді, щоб виключити злоякісне захворювання ЦНС, з діагностичною метою пропонують робити біопсію. Необхідною умовою при діагностиці ГРЕМу є виключення інфекцій, васкулітів або інших автоімунних захворювань.
Лікування
Для ГРЕМ немає стандартного лікування. Терапія захворювання ґрунтується на стратегії, яка здійснює адекватний вплив на ймовірні патогенетичні механізми розладу. Загалом терапія цієї хвороби принципово не відрізняється від лікування загострень розсіяного склерозу.
ГРЕМ часто лікують високими дозами внутрішньовенних кортикостероїдів, на які він відгукується. Поширеним протоколом є призначення метилпреднізолону з розрахунку 20–30 мг/кг/добу (максимальна добова доза — 1 г) протягом 3–5 днів. Поліпшення інколи можна спостерігати протягом кількох годин, але зазвичай для цього потрібно кілька днів. Іноді стероїди призначають перорально після курсу інфузійної терапії з подальшою поступовою відміною препарату протягом 4–6 тижнів.
Разом з тим є суперечливі дані (за результатами принаймні двох досліджень), які свідчать про те, що відміна пероральних стероїдів в інтервалі до 3 тижнів після інтенсивного лікування може збільшити ризик рецидиву ГРЕМ. Такі феномени трапляються в 3–5% випадків, зазвичай вони реагують на пролонгування стероїдотерапії. Аналогічні явища спостерігалися і при інших постінфекційних захворюваннях — синдромі Гійєна-Барре чи опсоклонусі-міоклонусі. Підгрупа пацієнтів із повторними рецидивами, внаслідок яких глюкокортикоїди відмінити не можна, потребує переходу до різних стероїдо-зберігаючих методів лікування, таких як застосування циклофосфаміду або бета-інтерферонів. Цю рідкісну та цікаву популяцію хворих виявляють у віці до 6 років, вони не мають характерних патоімунних змін ліквору (IgG-індекс, швидкість синтезу IgG, олігоклональні смуги). Зв’язок таких пацієнтів з ГРЕМом, розсіяним склерозом чи іншими запальними хворобами ЦНС залишається неясним.
Головною альтернативою гормонам є людський імуноглобулін. Його застосовують з розрахунку 2 г/кг внутрішньовенно на курс протягом 3–5 днів. Такий підхід бажаний у випадках, коли менінгоенцефаліт не може бути виключений, адже треба відштовхуватися від гіпотези, що кортикостероїди інколи погіршують перебіг інфекції.
Наявна опублікована інформація щодо ефективності є недостатньою для точної оцінки впливу будь-якого методу лікування, хоча є ймовірність того, що обидва шляхи терапії прискорюють темп первинного відновлення. Невідомо, чи впливають вони на кінцевий результат або ступінь кінцевого одужання.
Теоретично дуже високі дози кортикостероїдів (30–50 мг/кг) внутрішньовенно, що вводяться пацієнтам з поперечним мієлітом, можуть бути вигідні з точки зору блокування гематоенцефалічного бар’єра і обмеження набряку. Наявність останнього пояснює поганий прогноз у деяких випадках поперечного мієліту через порушення спінального кровообігу та розвиток вторинного інфаркту спинного мозку. Аналогічний аргумент може бути справедливим і для тяжкого церебрального ГРЕМу, як правило, у деяких дітей віком до 3 років, які також можуть мати постійний неврологічний дефіцит після тяжкої гострої стадії хвороби.
Тяжкі варіанти ГРЕМу також успішно лікуються такими альтернативними методами:
(1) комбінація кортикостероїдів і людського імуноглобуліну внутрішньовенно;
(2) циклоспорин;
(3) циклофосфамід;
(4) плазмаферез.
Глибше розуміння регуляції тримолекулярного комплексу, молекул адгезії та запальних цитокінів може сприяти розробці більш специфічних і ефективних напрямів терапії захворювання. Поліморфізм основного комплексу гістосумісності людини й очевидна гетерогенність Т-клітинної відповіді до автоантигенів роблять цей проект досить складним, хоч антицитокінові агенти представляють інтригуючий шлях терапевтичних досліджень.
Хірургічне лікування тяжкої внутрішньочерепної гіпертензії застосовувалося при гострому геморагічному лейкоенцефаліті, геморагічній пурпурі головного мозку та Рея-подібному синдромі. Деякі з цих випадків могли бути ймовірними варіантами дуже гострого ГРЕМу. Хірургічні втручання варіювали від шунтування до краніотомії, їх результати були суперечливі.
Тяжкі випадки ГРЕМу регулярно відзначалися в медичній літературі протягом 1920–1970-х років. Відтоді поширеність захворювання різко знизилася, оскільки названі гострі форми часто йшли за кором, епідемічним паротитом та іншими інфекційними хворобами, для профілактики яких було розроблено доступні та ефективні вакцини. Ця зміна поширеності, ймовірно, відображає процес усунення патогенів, які провокують тяжкі форми ГРЕМу.
Література
1. Balashov K. Imaging of Central Nervous System Demyelinating Disorders. Continuum (Minneap Minn). 2016 Oct;22(5, Neuroimaging):1613-1635.
2. Berzero G, Cortese A, Ravaglia S, Marchioni E. Diagnosis and therapy of acute disseminated encephalomyelitis and its variants. Expert Rev Neurother. 2016;16(1):83-101.
3. Bevan CJ, Cree BA. Fulminant Demyelinating Diseases of the Central Nervous System. Semin Neurol. 2015 Dec;35(6):656-66.
4. Chen WT, Huang YC, Peng MC, Wang MC, Lin KP. Acute Disseminated Encephalomyelitis After Influenza Vaccination: A Case Report. Crit Care Nurse. 2016 Jun;36(3):e1-6.
5. Höftberger R, Lassmann H. Inflammatory demyelinating diseases of the central nervous system. Handb Clin Neurol. 2017;145:263-283.
6. Gadian J, Kirk E, Holliday K, Lim M, Absoud M. Systematic review of immunoglobulin use in paediatric neurological and neurodevelopmental disorders. Dev Med Child Neurol. 2017 Feb;59(2):136-144.
7. Gnanajothy R, Visserman LF, Sena KN. Acute Disseminated Encephalomyelitis Following Meningococcal Vaccination: Case Report and Review of the Literature. Conn Med. 2017 Feb;81(2):103-106.
8. Gray MP, Gorelick MH. Acute Disseminated Encephalomyelitis. Pediatr Emerg Care. 2016 Jun;32(6):395-400.
9. Koelman DL, Mateen FJ. Acute disseminated encephalomyelitis: current controversies in diagnosis and outcome. J Neurol. 2015 Sep;262(9):2013-24.
10. Kumar P, Kumar P, Sabharwal RK. Acute disseminated encephalomyelitis: case report and brief review. J Family Med Prim Care. 2014 Oct-Dec;3(4):443-5.
11. Marziali S, Picchi E, Di Giuliano F, Altobelli S, Mataluni G, Marfia G, Garaci F, Floris R. Acute disseminated encephalomyelitis following Campylobacter jejuni gastroenteritis: Case report and review of the literature. Neuroradiol J. 2017 Feb;30(1):65-70.
12. Neuteboom R, Wilbur C, Van Pelt D, Rodriguez M, Yeh A. The Spectrum of Inflammatory Acquired Demyelinating Syndromes in Children. Semin Pediatr Neurol. 2017 Aug;24(3):189-200.
13. Pohl D, Alper G, Van Haren K, Kornberg AJ, Lucchinetti CF, Tenembaum S, Belman AL. Acute disseminated encephalomyelitis: Updates on an inflammatory CNS syndrome. Neurology. 2016 Aug 30;87(9 Suppl 2):S38-45.
14. Shah S, Shah D, Skeen MB. Recurrent disseminated encephalomyelitis: A case report and literature review. Mult Scler Relat Disord. 2018 Nov;26:86-89.
15. Steiner I, Kennedy PG. Acute disseminated encephalomyelitis: current knowledge and open questions. J Neurovirol. 2015 Oct;21(5):473-9.