фундаментальна медицина

Післяінсультна реабілітація: роль нейропластичності

(огляд проблеми)

img 1
img 2
img 3

Інсульт залишається однією з провідних причин інвалідизації та соціальної дезадаптації пацієнтів, причому залишкові явища перенесеного гострого порушення мозкового кровообігу різного ступеня вираженості виявляють більш ніж у 65% хворих. Дані різних національних реєстрів інсульту свідчать, що лише близько 20% тих, хто вижив після цього стану, можуть повернутися до колишньої роботи. Велике значення для цієї категорії хворих мають правильно сплановані реабілітаційні заходи, ефективні тією чи іншою мірою у 80% постінсультних пацієнтів, у 10% відзначається повне спонтанне відновлення порушених функцій, і тільки в 10% випадків реабілітаційні заходи безперспективні. Останніми роками досягнуто значного прогресу в ділянці судинної нейрореабілітації. Активно вивчаються механізми компенсаторних процесів у центральній нервовій системі (ЦНС) для створення нових методів, що дозволяють поліпшити ефективність реабілітаційних заходів. Використання нейровізуалізаційних і нейрофізіологічних методів дає можливість вивчати процеси реорганізації і пластичні зміни в ЦНС, що клінічно супроводжуються функціональним поліпшенням.

В основі відновлення ЦНС після пошкодження лежить феномен нейропластичності, який полягає в здатності різних її відділів до реорганізації як за рахунок структурних змін речовини мозку, зокрема якісних і кількісних нейрональних перебудов, так і за рахунок функціональних систем ЦНС, змін глії, розвитку нових міжнейрональних зв’язків. Відбувається залучення ділянок мозку, не залучених до його пошкодження, або тих, що беруть участь меншою мірою у виконанні даної функції, при цьому реорганізація націлена на компенсацію пошкоджених ділянок або тих зон, з якими порушено функціональні зв’язки. Процеси нейропластичності в ЦНС відбуваються на різних рівнях — молекулярному, клітинному, синаптичному і тканинному із залученням великих груп нейронів у кіркових і підкіркових структурах. Патерн активації мозку кожного пацієнта в певний момент відображає стан реорганізації різних нейрональних мереж. При виконанні певного завдання виникає активація нейронної мережі, прямо пропорційна до складності дії, що зумовлено залученням існуючих, але неактивних елементів функціональної системи, а при пошкодженні — активація “незвичайних” первинних і вторинних ділянок обох півкуль головного мозку, які здатні виконувати функції пошкоджених структур. Ці процеси можливі завдяки певній поліфункціональності, в тому числі полісенсорній функції нейронів ЦНС, здатних сприймати аферентні стимули різних модальностей, а також внаслідок аксонального росту, формування нових синапсів і збільшення активності нових відділів нейронної мережі.

При обстеженні пацієнтів, які перенесли інсульт, методом позитронної емісійної томографії (ПЕТ) і функціональної магнітно-резонансної томографії (фМРТ) було виявлено надмірно активовані вторинні ділянки в обох півкулях — додаткові моторні й немоторні зони: премоторна (ПМД) і додаткова моторна (ДМД) ділянки, дорсолатеральна префронтальна кора, мозочок, острівець, нижня тім’яна кора, поясна звивина. Формування активаційного патерна залежить від тяжкості ураження кіркових рухових областей і волокон білої речовини, а також латералізації вогнища ураження.

Пошкодження первинної моторної кори (ПМК), ПМД та ДМД однієї півкулі, що є паралельними і незалежними руховими підсистемами, може частково компенсуватися активністю гомологічних моторних ділянок протилежної півкулі, котрі пов’язані через волокна мозолистого тіла і беруть участь у процесах функціональної інтеграції при реорганізації рухових мереж мозку. Встановлено, що зниження збудливості ПМК однієї півкулі призводить до негайного разгальмування й активізації гомологічної контралатеральної рухової ділянки. Виявлено зворотну залежність клінічного відновлення від ступеня збудливості вторинних моторних ділянок, особливо здорової півкулі, і пряму — від збільшення активації первинної сенсомоторної кори ураженої півкулі, що свідчить про повернення активаційного патерну до фізіологічного ланцюга контралатерального контролю функції кінцівки, тобто нормалізації міжпівкульного балансу, який існував до хвороби. Однак є дослідження, результати яких вказують на важливу роль рухових ділянок інтактної півкулі при виконанні складних і комплексних завдань ураженою кінцівкою (наприклад, складні рухи пальцями у хворих з майже повним відновленням рухових функцій). Це стосується ПМК, дорзальної ПМД і верхньої тім’яної кори. Надлишкова білатеральна активація ПМД найчастіше відзначається при підкіркових і кірково-підкіркових пошкодженнях, лише в поодиноких дослідженнях було відзначено, що премоторна активація не є домінуючою в ураженій півкулі. Вважають, що феномен гіперзбудливості ПМД на стороні інфаркту мозку відображає її надмірне залучення при спробі виконати завдання, незважаючи на пошкодження кортикоспінального тракту. Це частково пов’язано з регулюючим впливом ПМД на ПМК, яке існує в здоровому мозку, що підтверджено даними фМРТ в нормі й патології.

Різні відділи ЦНС мають не однаковий нейропластичний потенціал. Найвищий адаптаційний ресурс відзначають у корі головного мозку. Це пов’язано з різноманіттям її клітинних елементів, наявністю паралельних, реципрокних зв’язків і зон перекриття, що дозволяє використовувати і/або формувати додаткові шляхи і способи передачі сигналів. В основі змін інтактної речовини головного мозку розглядають такі процеси, як дисбаланс збудження і гальмування, деаферентація, реалізація раніше невикористовуваних і/або утворення нових зв’язків.

Будь-яке пошкодження ЦНС призводить до активації процесів нейропластичності і, безумовно, застосування реабілітаційних методів може сприяти більш значній компенсації виниклого дефекту. Проте надактивна стимуляція в умовах нейрореабілітаційного процесу в низці випадків (зокрема, в гострому періоді інсульту) може призвести до ряду несприятливих наслідків, наприклад затримки відновлення рухових функцій і збільшення вогнища ішемії. Розглядаються різні фактори, що призводять до подібного феномену — додатковий викид глютамату і катехоламінів, гіперзбудливість нейронів перифокальної зони, дисбаланс процесів збудження і гальмування, проте точні патофізіологічні процеси цього явища до кінця не з’ясовані.

Існує тісний зв’язок між аферентними і моторною складовими нейропластичності: відзначена реорганізація сенсорної кори у відповідь на пошкодження рухових зон мозку, а обмежені патологічні процеси в ділянці соматосенсорної кори можуть викликати зміни в моторних ділянках представництва, наприклад, пальців. Засвідчено можливість реорганізації соматосенсорної кори у вигляді різноманітних структурних і функціональних змін, що відбуваються водночас із відновленням рухових функцій, що не дивно, враховуючи тісну взаємодію на всіх рівнях ЦНС. Виявлено високоспецифічні проекції з сенсорної кори в моторну, де кожна сенсорна колонка проектується в кілька рухових ділянок. Між усіма кірковими полями існує безперервна взаємодія, контрольована, своєю чергою, аферентним потоком, що відзначалося ще в ранніх описах функціональних систем ЦНС, а динамічність церебральних процесів значною мірою визначається аферентною складовою. При цьому зони кіркового представництва можуть змінюватися залежно від сенсорної інформації, що надходить. У пацієнтів, які перенесли інсульт, рухові розлади поєднуються з чутливими порушеннями в 40–65% випадків. Таким чином, аферентна система відіграє важливу роль у центральному моторному контролі, що необхідно враховувати при проведенні відновлювальних заходів.

До принципів реабілітації рухових порушень при церебральному ураженні належать модуляція кіркової збудливості і периферична сенсомоторна стимуляція. Збільшення активності або збудливості ураженої півкулі можна досягти за допомогою ритмічної транскраніальної магнітної стимуляції (ТМС) в режимі активізації з використанням послідовних магнітних стимулів з однаковим інтервалом між ними, а гальмування активності неураженої півкулі — за допомогою ритмічної ТМС в режимі гальмування з одночасним обмеженням використання здорової руки й активізації аферентації від ураженої кінцівки. Останнє включає нервово-м’язову електростимуляцію, ефект якої пов’язаний як з порушенням великих α-мотонейронів, так і з полегшенням дії з боку шкірних аферентів, лікувальну гімнастику зі стимуляцією довільних рухів в ураженій кінцівці, використання роботизованих комплексів для полегшення рухів у паретичних кінцівках. При вираженому аферентному дефіциті доцільне застосування більшої кількості сенсорних стимулів і включення їх у діючі рівні управління сенсорно-моторною поведінкою, наприклад, поєднання електростимуляції і біологічного зворотного зв’язку в реабілітаційному процесі.

Відомо, що повторювані рухи формують основу рухового навчання і сприяють відновленню. Одним із можливих механізмів є феномен тривалого потенціювання і структурної трансформації синапсів, який залежить від частоти активації відповідних шляхів до сенсорно-моторної кори. Повторюване виконання вправ у пацієнтів, які перенесли інсульт, приводить до активації сенсорно-моторної кори ураженої півкулі і збільшує кортикоспінальну збудливість. Збільшення зон активації кіркових ділянок в ураженій півкулі при парних імпульсах ТМС після описаної рухової терапії, як правило, корелює зі значним клінічним поліпшенням у паретичних кінцівках. Цей ефект можна пояснити збільшенням кількості функціонуючих синапсів у центральних відділах моторного аналізатора і динамічною перебудовою функціональних систем мозку при спрямованих рухових навантаженнях, контрольованих зворотними зв’язками, що означає активну участь у реабілітаційному процесі: пацієнт отримує інформацію про зміни будь-якого біологічного показника і здатний впливати на результат проведеного тренінгу.

Висхідний аферентних потік надалі активізує вплив на центральні структури, забезпечуючи певний рівень їх тонічного стану. Пропріоцептивні стимули змінюють функціональні властивості нейронів, сприяючи їх перетворенню в полімодальні і забезпечуючи підвищену сприйнятливість до стимулів різної модальності. Обговорюється участь пропріоцептивної аферентації в контролі довільних рухів, регуляції співвідношення процесів збудження і гальмування в ЦНС, а також її тригерна роль у розвитку рухових порушень на різних рівнях м’язового апарату.

Одним із потужних джерел пропріоцептивного сенсорного потоку є опорні відділи стоп. В експериментах із моделюванням гіпогравітації і механічною стимуляцією опорних зон стоп було засвідчено важливу роль опорної аферентації в контролі стану спінальних рухових систем, регуляції пізньотонічних реакцій — спільна діяльність опорної і м’язової аферентних систем в управлінні локомоцій.

Під впливом опорної аферентації і відбувається стимуляція процесів нейропластичності. Активізація опорної аферентації приводить до зменшення спастичності м’язів, відновлення координації рухів, що пов’язують із розвитком нових функціональних зв’язків у головному мозку, які сприяють відновленню порушеного моторного стереотипу. Порушення цих процесів відбувається при тривалій іммобілізації (наприклад, після інсульту, черепно-мозкової або спінальної травми), що клінічно виражається подальшим розвитком порушень пози і локомоції. Механічна стимуляція опорних зон стоп активує опорну аферентацію і, як наслідок, усуває патологічно підвищений тонус м’язів, що бере участь в організації постави і ходьби. Моделювання сенсорного образу ходьби в режимі фізіологічної циклограми з формуванням нового потужного потоку пропріоцептивної імпульсації у пацієнтів з дитячим церебральним паралічем (ДЦП) приводить до зменшення ступеня вираженості дисбалансу рефлекторної сфери.

У постінсультних пацієнтів використання методу динамічної пропріоцептивної корекції за допомогою лікувальних костюмів дозволяє зменшити вираженість позотонічних порушень, патологічних синкінезій і клонусів, нормалізувати складні локомоторні акти, що забезпечують ходьбу, відновити моторний стереотип. В основі методу лежить створення аферентного потоку, який впливає не тільки на пошкоджені внаслідок інсульту нейрони, а й на суміжні структури. Таким чином, вплив на різні аферентні модальності при проведенні нейрореабілітаційних заходів сприятливо впливає при локалізації вогнища в ЦНС.

Незважаючи на досягнення в нейрореабілітації та наявність великого спектра різноспрямованих відновлювальних заходів, значна частина хворих, які перенесли інсульт, мають стійкі рухові порушення. Це можна пояснити відсутністю ясності в розумінні механізмів відновлення рухових функцій, суперечливістю даних про вплив різноманітних факторів на процеси реабілітації, недостатнім урахуванням при побудові реабілітаційних програм основних механізмів організації моторних функцій, в тому числі фактору міжпівкульної асиметрії, труднощами при визначенні режиму реабілітації (методика, оптимальна тривалість та інтенсивність проведених заходів), суперечливістю відомостей про віддалені результати лікування у хворих у пізньому відновлювальному і резидуальному періодах.

Період 3-6 міс. від розвитку інсульту розглядають як час найбільш активного відновлення рухових функцій. Функціональне поліпшення відбувається переважно протягом терміну до 1 року після інсульту, а відновлення складних моторних навичок може тривати й кілька років. Засвідчено наявність компенсаторних процесів і через кілька років після перенесеного інсульту. У багатоцентровому рандомізованому контрольованому дослідженні, що включало 127 пацієнтів з помірним і вираженим геміпарезом, відзначено довготерміновий ефект інтенсивної реабілітації навіть через кілька років після розвитку захворювання. У деяких пацієнтів у цей період відзначається нормалізація внутрішньокіркового інгібування в ураженій півкулі, що виявляється поліпшенням у руховій сфері, до чого не приводять аналогічні процеси в інтактній півкулі, що свідчить про відсутність функціональної значущості гіперзбудливості моторної кори неураженої півкулі.

У хворих з тривалістю геміпарезу від 4 до 15 років інтенсивне тренування ураженої руки при фіксуванні здорової може приводити до зменшення вираженості парезу, також спостерігаються значні зміни синаптичної активності церебральної кори. Вважається виправданим застосування такого реабілітаційного методу лише після півроку від початку захворювання. Підкреслюється, що активна реабілітація повинна тривати доти, доки не буде спостерігатися об’єктивне поліпшення неврологічних функцій. Саме тому актуальні подальші клінічні та нейрофізіологічні дослідження за участю таких хворих для поглиблення уявлень про механізми рухових порушень і розробки патогенетично обґрунтованих схем відновного лікування.

Нейровізуалізація на тлі проведення реабілітаційних заходів широко застосовується для вивчення реорганізації білої речовини після ураження головного мозку. Метод фМРТ заснований на оцінці зміни рівня оксигенації крові. Його просторова роздільна здатність сягає субміліметрового рівня, він є найефективнішим серед усіх методів нейровізуалізаційної діагностики, що дозволяє використовувати його для вивчення змін мозку внаслідок пошкодження, динамічного спостереження перебудови зон активації у відповідь на проведену терапію, ремоделювання білої речовини. Використання фМРТ дозволяє визначити прогностичне значення різних варіантів функціональної перебудови кори для відновлення порушених функцій і розробити оптимальні алгоритми лікування. Оцінка структурної цілісності провідних шляхів можлива при використанні стандартного режиму МРТ і методики магнітно-резонансної трактографії (МРТт). Однак це не завжди можливо, наприклад, при невеликих пошкодженнях мозку. МРТт дозволяє кількісно оцінювати збереження кортико-спінального тракту, прижиттєво візуалізувати провідні шляхи і співвідносити отриману тривимірну картину з зоною інфаркту.

Вивчення активності ЦНС за допомогою фМРТ у пацієнтів у пізньому відновлювальному періоді після місяця тредміл-тренувань виявило кореляцію між збільшенням витривалості при ходьбі й підвищенням активності в первинній сенсорно-моторній корі, руховій зоні поясної звивини і хвостатому ядрі обох півкуль, а також таламусі ураженої півкулі.

При дослідженні за допомогою трактографії ПМК, ДМД, дорзальної і вентральної ПМД та відповідних їм низхідних трактів у пацієнтів у пізньому відновлювальному періоді інсульту було проаналізовано предиктори ефективності роботизованої терапії, що проводиться для полегшення рухів в ураженій руці. Зроблено висновок про прогностичну цінність визначення ступеня пошкодження низхідних рухових шляхів від ПМК, ДМД і дорзальної ПМД. Висловлено думку, що ураження певного провідного тракту може бути кращим предиктором ефективності лікування, ніж об’єм вогнища інфаркту. Однак при ураженні до 90% провідних шляхів від ПМК виявляли специфічну дисоціацію: в одних пацієнтів спостерігався помірний руховий дефіцит і результати лікування були добрими, в інших — виражений геміпарез і незадовільний ефект нейрореабілітаційних заходів. В основі цього явища може лежати менший об’єм низхідних шляхів від ПМК, особливості топографії та щільності волокон цього тракту.

До факторів, що визначають ефективність реабілітаційної терапії, також належать цілісність білої речовини за даними ТМС і МРТт, переважне ураження низхідних рухових шляхів, а не самої моторної кори. При великому ураженні рухової кори відновлення не відбувається, тоді як при вираженому пошкодженні низхідних еферентних провідників можливе функціональне відновлення, що свідчить про більший нейропластичний потенціал білої речовини ЦНС порівняно з кірковими ураженнями.

Широко використовувана ТМС є методом дослідження кортико-спінального тракту, внутрішньо- і міжпівкульних зв’язків, вона дозволяє оцінювати ступінь збудливості церебральних мотонейронів і виконувати дослідження кортико-топічного представництва різних м’язів. Стандартна ТМС застосовується для оцінки функціональної цілісності системи верхнього мотонейрона, залишкових рухових функцій і прогнозування функціонального відновлення. ТМС парними імпульсами з короткими і великими міжімпульсними інтервалами дозволяє вивчати механізми внутрішньокіркового гальмування і збудження, а також уточнити роль церебральних полів у реорганізації головного мозку після ушкодження. ТМС вважають надійним методом оцінки пластичних змін мозку.

Відновлювальний метод функціональної електричної терапії ґрунтується на електричній стимуляції в поєднанні з інтенсивним тренуванням ураженої кінцівки, що викликає потужний центральний висхідний сенсорний потік. Ці аферентні імпульси інтегруються в новостворену сенсорно-моторну схему й активізують колишні сенсорно-моторні механізми ЦНС. Іншими методами контрольованого локального впливу на пластичну адаптацію кори є парноімпульсна ТМС, ритмічна ТМС, епідуральна стимуляція, ТМС постійним струмом або пряма поточна транскраніальна стимуляція. Використання цих методів дозволяє диференційовано впливати на кіркову діяльність ключових “структур-мішеней”: знижувати активацію в мозку, що призводить до несприятливого ефекту (наприклад, при наявності больового синдрому і дистонічних порушеннях), або посилювати активацію, пов’язану з поліпшенням рухової функції, що дозволяє й надалі індивідуально ремоделювати нейрональні мережі при реабілітації конкретного хворого. Так, ТМС постійним струмом за допомогою збільшення збудливості моторної кори сприяє поліпшенню рухової функції кисті в пацієнтів у пізньому відновлювальному періоді після інсульту і полегшує рухове навчання. Ритмічна ТМС, здійснюючи зворотну позитивну регуляцію збудливості (стимуляцію) в межах ПМК ураженої півкулі або негативну (інгібування) — в контралатеральній півкулі, приводить до поліпшення рухових функцій. Імовірно, це пов’язано з тим, що зворотна негативна регуляція збудливості в півкулі шляхом порушення інгібування може виправити аномально високе міжпівкульне гальмування щодо ураженої півкулі, викликаючи парадоксальне поліпшення функції паретичної руки, однак ця гіпотеза вимагає подальшої розробки. Використання неінвазивної ритмічної ТМС дозволяє прискорити процеси реорганізації і поліпшити відповідь на традиційне лікування, що дає можливість розглядати цей метод як потенційне терапевтичне втручання. Поточна пряма стимуляція обох півкуль (гальмування активності інтактної півкулі при стимуляції ураженої протягом півгодини) в поєднанні з периферичною сенсорно-моторною стимуляцією реалізовує більший клінічний ефект щодо відновлення рухових функцій у пацієнтів з помірним і вираженим порушенням через 5 місяців після інсульту порівняно з аналогічним впливом тільки на одну півкулю при одночасній активізації висхідного соматото-сенсорного потоку або ритмічною ТМС в поєднанні з інтенсивним тренуванням паретичної руки при фіксації здорової.

Питання активації неураженої півкулі після інсульту є неоднозначним з позиції процесів нейропластичності всупереч існуючій думці про менш сприятливий прогноз відновлення при збільшенні активності кори гомолатеральної півкулі. Дослідження за допомогою ТМС і фМРТ в післяінсультних пацієнтів засвідчило збільшення активаційного патерну в обох півкулях. Активація інтактної півкулі при рухах паретичною рукою, що відзначається в підгострій стадії інсульту, зменшується з плином часу і повертається до вихідного рівня при доброму відновленні або зберігається протягом кількох років після інсульту, якщо реорганізація в ураженій півкулі недостатня для виконання певних завдань. Значення цієї активації досі неясне: обговорюються негативні наслідки цього процесу для відновлення нормального патерну руху на противагу гіперзбудливості ураженої півкулі, наявна також гіпотеза, згідно з якою нестабільність сенсорно-моторної системи в пошкодженій півкулі, викликана ураженням ПМК, може бути компенсована посиленням збудливості дорзальної ПМД, ПМК і верхньої тім’яної кори інтактної півкулі. У дослідженнях з проведенням функціонального картування мозку було підтверджено, що багато ефектів нейрореабілітації проявляються опосередковано не тільки через збережену рухову систему ураженої інсультом півкулі (ДМД, дорсальну і вентральну ПМД), а й через ПМК інтактної півкулі. У зв’язку з тим обговорюються причини суттєвої варіабельності відповіді на лікування у пацієнтів, зумовлені різним ступенем пошкодження ключових структур еферентної системи, яка може бути визначальним фактором ефективності терапії. Рухові зони кори можуть визначати ефективність лікування з урахуванням наявності прямих кортикоспінальних проекцій від зазначених кіркових полів. Обговорюється роль моторних провідних шляхів у відновленні рухових функцій. Засвідчено, що, незважаючи на варіабельність локалізації інфарктів мозку і різні типи функціональної реорганізації, одним із визначальних чинників є наявність або відсутність пошкодження ПМК ураженої півкулі.

Таким чином, технологічні можливості сучасних методів дослідження структурної та функціональної організації мозку значно випереджають їх реальне використання для підвищення ефективності реабілітації. Очевидно, вивчення питань нейрореабілітації після інсульту неможливе без запровадження результатів експериментальних досліджень у клінічну практику. Висока соціальна значущість і актуальність проблеми реабілітації вимагають застосування науково обґрунтованих схем відновного лікування з обов’язковим дотриманням принципів доказової медицини, що дозволить значно знизити частку постінсультної інвалідизації.

Підготували Юрій Матвієнко, Сергій Бабляк

Література

1. Belagaje SR. Stroke Rehabilitation. Continuum (Minneap Minn). 2017 Feb;23(1, Cerebrovascular Disease):238-253.

2. Carey L, Walsh A, Adikari A, Goodin P, Alahakoon D, De Silva D, Ong KL, Nilsson M, Boyd L. Finding the Intersection of Neuroplasticity, Stroke Recovery, and Learning: Scope and Contributions to Stroke Rehabilitation. Neural Plast. 2019 May 2;2019:5232374.

3. Dąbrowski J, Czajka A, Zielińska-Turek J, Jaroszyński J, Furtak-Niczyporuk M, Mela A, Poniatowski ŁA, Drop B, Dorobek M, Barcikowska-Kotowicz M, Ziemba A. Brain Functional Reserve in the Context of Neuroplasticity after Stroke. Neural Plast. 2019 Feb 27;2019:9708905.

4. Hara Y. Brain plasticity and rehabilitation in stroke patients. J Nippon Med Sch. 2015;82(1):4-13.

5. León Ruiz M, Rodríguez Sarasa ML, Sanjuán Rodríguez L, Benito-León J, García-Albea Ristol E, Arce Arce S. Current evidence on transcranial magnetic stimulation and its potential usefulness in post-stroke neurorehabilitation: Opening new doors to the treatment of cerebrovascular disease. Neurologia. 2018 Sep;33(7):459-472.

6. Shimamura N, Katagai T, Kakuta K, Matsuda N, Katayama K, Fujiwara N, Watanabe Y, Naraoka M, Ohkuma H. Rehabilitation and the Neural Network After Stroke. Transl Stroke Res. 2017 Dec;8(6):507-514.

7. Stewart JC, Cramer SC. Genetic Variation and Neuroplasticity: Role in Rehabilitation After Stroke. J Neurol Phys Ther. 2017 Jul;41 Suppl 3(Suppl 3 IV STEP Spec Iss):S17-S23.