фундаментальна медицина

Спадкові нейродегенерації з накопиченням заліза в головному мозку

(огляд проблеми)

img 1
img 2
img 3

Нейродегенерації з накопиченням заліза в мозку (ННЗМ) (в міжнародній літературі — NBIA, Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation) — клінічно і генетично гетерогенна група рідкісних спадкових прогресуючих хвороб ЦНС з вираженим накопиченням заліза в базальних гангліях, що дає характерну картину при нейровізуалізації.

Згідно біохімічної класифікації спадкових нейрометаболічних хвороб ННЗМ належать до порушень обміну металів; з клінічної точки зору їх частіше відносять до хвороб з переважним ураженням екстрапірамідної системи, хоча екстрапірамідні розлади не завжди є провідними. До недавнього часу єдиною диференційованою ННЗМ була хвороба Галлервордена-Шпатца (сучасні назви — ННЗМ-1 або PKAN). Завдяки вдосконаленню і поширенню методів нейровізуалізації і молекулярної генетики протягом останньої декади виділено ряд інших ННЗМ з окресленими фенотипами і встановленими генами, хоча значна частина випадків поки що не діагностується на молекулярному рівні. Номенклатуру ННЗМ все частіше позначають не по умовних порядкових номерах, а по назві генів або білків, але тому що ці абревіатури важко конвертувати кирилицею, використовуються номерні назви, які залишаються основними в каталозі OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man — Менделівська Спадковість у Людини Онлайн).

Орієнтовна частота ННЗМ становить 1–3 випадки на 1 млн чол. Найчастіше ці стани починаються в дитячому або підлітковому віці; крім різних екстрапірамідних порушень в більшій чи меншій мірі типові є пірамідні симптоми, дизартрія, атрофія зорових нервів (АЗН), пігментна дегенерація сітківки (ПДС), атаксія, когнітивні та психічні розлади. ННЗМ успадковуються автосомно-рецесивно, крім ННЗМ-3 і BPAN (Beta-propeller protein-associated neurodegeneration –нейродегенерація, асоційована з бета-пропелерним білком) з автоcомно-домінантним і Х зчепленим домінантним наслідуванням, відповідно. Біохімічними методами ННЗМ не діагностуються, за винятком ацерулоплазмінемії і обмежено — ННЗМ-3.

Аналіз ДНК є єдиним методом уточнення діагнозу та генетичної профілактики — допологової діагностики при медико-генетичному консультуванні в сім’ях хворих. На долабораторному етапі провідна діагностична та диференційно-діагностична роль належить МРТ.

ННЗМ-1 (PKAN — Pantothenate kinase-associated neurodegeneration [нейродегенерація, асоційована із пантотенаткіназою], хвороба Галлервордена-Шпатца), OMIM 234200 — найвідоміша і начастіша ННЗМ, описана в 1922 р. німецькими дослідниками J. Hallervorden і H. Spatz. В останні роки епонім вживається все рідше: від нього відмовляються не тільки для створення єдиної номенклатури ННЗМ, але перш за все з морально-етичних причин: обидва вчених активно співпрацювали з нацистським режимом, зокрема, в програмах евтаназії.

Патогенетична основа — відкладення заліза в базальних гангліях — встановлена ранніми патоморфологічними дослідженнями. Поява і розповсюдження КТ, і особливо МРТ головного мозку, різко підвищили рівень прижиттєвого виявлення хвороби, розширили уявлення про клінічну різноманітність, внесли важливий вклад у вивчення патогенезу. У 2001 р. встановлено зв’язок ННЗМ-1 з геном PANK2, що кодує пантотенаткіназу 2 (звідси і назва), з’явилася можливість молекулярно-генетичної верифікації діагнозу і допологової діагностики, оцінки частоти ННЗМ-1 в загальній структурі ННЗМ, виявлення атипових фенотипів, вивчення гено-фенотипічних взаємозв’язків. Ген PANK2 кодує пантотенаткіназу 2, яка каталізує фосфорилювання пантотенату (вітаміну В5) в фосфопантотенат, здійснюючи тим самим початковий етап регуляції біосинтезу коензиму А. Мутації розташовуються у всіх 7 екзонах гена; наявні 130 мутацій, переважають міссенс- і нонсенс-мутації, описані дрібні і великі делеції, дуплікації, мутації сайтів сплайсингу. Дві міссенс-мутації, с.1261G>A (p.Gly411Arg) і c.1283C>T (p.Thr418 Met), є частими і знаходяться повсюди приблизно в третині випадків. Інші мутації PANK2 реєструють в одиничних або нечисленних сім’ях.

За різними даними, ННЗМ-1, підтверджена аналізом ДНК, становить 35–55% в структурі ННЗМ (з урахуванням молекулярно нерозшифрованих випадків); в реєстрі ННЗМ, що ведеться в США і включає 459 сімей з різних країн, ННЗМ-1 становить 35%, в групі 105 італійських сімей — 37%, 52 польських сімей — 54%. У деяких невеликих вибірках частка ННЗМ-1 виявилася ще більшою: в 7 з 11 інбредних іранських сімей, в 4 із 6 індійських.

Близько 90% випадків припадає на “класичну” форму з початком на 1–2-му десятилітті життя, частіше в 5–7 років. В її клінічній картині переважають різноманітні екстрапірамідні симптоми, особливо дистонія (в частині випадків — леводопа-чутлива), характерними є пірамідний синдром, дизартрія, когнітивні розлади, деменція, патологія зору — АЗН і ПДС; у частини хворих відзначається атаксія, у поодиноких осіб — периферична полінейропатія; епілепсія нетипова; прогресування швидке, можливе чергування періодів відносної стабільності і різкого погіршення; ходьба втрачається через 10–15 років після початку.

Поряд з цим добре відомим фенотипом описані атипові пізні і “проміжні” варіанти. Можливо, таких випадків більше, але вони гірше розпізнаються. Загальні відмінності атипових форм: початок на 3–4-му десятиліттях життя і пізніше; розлади психіки (депресія, тривожність, емоціональна лабільність, обсесивно-компульсивна поведінка, психоз), які можуть випереджати рухові порушення; менша вираженість рухових порушень, провідним з яких може бути паркінсонізм; рідше залучення зору; повільне прогресування з втратою ходьби через 15–40 років після початку.

До атипових відносять і випадки з відносно раннім початком, але незвичайним перебігом. “Проміжними” M. Pellecchia і співавт. назвали фенотип з раннім початком і повільним перебігом, або з початком на 2-му десятилітті і швидкої втратою рухових функцій. У декількох дорослих хворих мали місце локальні гіперкінези: дистонія кистей, односторонній тремор — постуральний або постуральний в поєднанні з тремором спокою. У 28-річного чоловіка, який захворів після 20 років, ННЗМ-1 протікала як “чистий” паркінсонізм. Картина легкого паркінсонізму мала місце також у хворого 45 років з початком хвороби в 35 років (препарати леводопи не дали ефекту, але прийом клоназепаму зменшив тремор). Автори підкреслюють, що атипову ННЗМ-1 треба враховувати в диференціальній діагностиці паркінсонізму в осіб молодого і середнього віку. У 50-річної хворої в 48 років з’явилася оролінгвальна дистонія, потім блефароспазм, цервікальна дистонія, паркінсонізм, легкі когнітивні розлади. Клінічна картина у 36-річного чоловіка включала виражену прогресуючу дизартрію і атрофію мови з ЕНМГ-ознаками ураження бульбарних мотонейронів і розцінювалася як бічний аміотрофічний склероз; при повторній МРТ виявили відсутній раніше симптом “ока тигра”, а при аналізі ДНК — мутації PANK2. Пізня ННЗМ-1 може починатися з психічних розладів, навіть — гострого психозу. Поодинокі подібні випадки описані і у підлітків. Описані варіанти генералізованого тику і нав’язливостей, подібні до синдрому Туретта. При цьому деменція може бути відсутня протягом багатьох років.

Наведені вище описи (всі з симптомом “ока тигра” і мутаціями PANK2) ілюструють клінічну різноманітність ННЗМ-1. Чітких гено-фенотипічних кореляцій не знайдено, але імовірно деякі мутації асоційовані з більш “м’якими” фенотипами. МРТ при ННЗМ-1 демонструє вибіркове відкладення заліза в блідій кулі і чорній субстанції, причому зниження інтенсивності Т2-сигналу з них поєднується з підвищеною інтенсивністю сигналу з передньо-медіальної частини блідої кулі, що дає МРТ-картину, названу “оком тигра”: вогнище гіперінтенсивного сигналу в центрі гіпоінтенсивного вогнища. “Око тигра” високо специфічне для ННЗМ-1, але не патогномонічне: цей симптом описаний в одиничних випадках ННЗМ-4, деяких молекулярно нерозшифрованих випадках, особливо пізніх, в окремих хворих з мультисистемною атрофією. З іншого боку, є поодинокі випадки ННЗМ-1 без “ока тигра”. МРТ в режимі Т2 при всіх ННЗМ набагато інформативніша, ніж в режимі Т1, в тому числі для раннього виявлення змін, але режим T1 допомагає диференціювати вогнища накопичення заліза з кальцинатами і деякими іншими патологічними процесами. Зміни на МРТ можуть випереджати клінічні симптоми, але можуть розвитися й пізніше, іноді на багато років: так, у хворого з пізньою формою ННЗМ-1 тремор з’явився в 37 років, а “очі тигра” — 10 років по тому. Такі випадки ускладнюють ранню діагностику. МРТ при типовій і атиповій ННЗМ-1 не відрізняється.

Біохімічні показники завжди нормальні. У ряді патоморфологічних досліджень минулих років зазначалася наявність альфа-синуклеїн-позитивних тілець, однак до цих “домолекулярних” даних треба ставитися з обережністю в плані точності діагнозу: при ННЗМ-1 з мутаціями PANK2 тілець Леві не знаходять, на відміну від деяких інших ННЗМ.

З мутаціями PANK2 пов’язаний ще один фенотип: HARP (Hypoprebetalipoproteinemia, Acanthocytosis, Retinitis pigmentosa, Pallidal degeneration: гіпопребеталіпопротеїнемія, акантоцитоз, ПДС, палідарна дегенерація) , OMIM 607236. Форма описана клінічно на початку 1990-х рр. у двох неспоріднених жінок, одна з яких хворіла з раннього дитинства, інша — з 16 років. Неврологічні симптоми, наявність ПДС і “очей тигра” на МРТ відповідають ННЗМ-1, але акантоцитоз і порушення ліпідного обміну не характерні для ННЗМ-1 і відсутні у членів сімей, що дозволило припустити нове захворювання. У 2002–2003 рр. обом хворим провели ДНК-діагностику, яка виявила мутації PANK2. Цю форму розцінили як алельний варіант ННЗМ-1, але нових описів по тому не з’явилося.

ННЗМ-2 (PLAN), OMIM 256600 — друга і за умовною нумерацією, і за частотою. У 2006 р. описана інбредна пакистанська сім’я з ранньою ННЗМ, обумовленою мутацією гена PLA2G6 (PhosphoLipase A2, Group 6). В 2007 р. мутації PLA2G6 знайшли у хворих в інбредній сім’ї з йорданського селища Карак, спочатку хворобу виділили як самостійний “каракський синдром”. Тоді ж було з’ясовано, що ген PLA2G6 відповідальний за більшість випадків дитячої нейроаксональної дегенерації (хвороби Зейтельбергера), клінічно описаної ще в 1954 р.

Це важке багатосимптомне автосомно-рецесивне захворювання зустрічається не настільки рідко, причому накопичення заліза в мозку не є його облігатною ознакою. Форми, пов’язані з мутаціями PLA2G6, отримали загальне призначення ННЗМ-2 або PLAN (PLA2G6-Associated Neurodegeneration). Ген PLA2G6 кодує білок, що бере участь в запуску синтезу вільних жирних кислот і лізофосфоліпідів. Ген містить 19 екзонів, зареєстровано більше 100 мутацій, з них 75% — міссенс- і нонсенс-мутації, інші — малі і великі делеції, мутації сайтів сплайсингу, частих мутацій немає.

Частка ННЗМ-2 в структурі всіх ННЗМ становить близько 20%. Типова ННЗМ-2 характеризується дуже раннім початком, прогресуючими атаксією і спастичністю на тлі вираженої аксіальної гіпотонії, втратою психомоторних навичок, АЗН з втратою зору; можлива епілепсія; хворі гинуть до 10 років. В окремих сім’ях, зокрема, перших пакистанській і йорданській, ННЗМ-2 вирізнялася більш пізнім початком (4-6 років) і наявністю екстрапірамідних симптомів. Деякі автори виділяють дитячу форму як окремий фенотип (на відміну від форми немовлят), але частіше обидва варіанти розцінюють як широкий спектр однієї нозологічної форми.

У 2009 р. ген PLA2G6 ідентифікований як відповідальний за рецесивний синдром дистонії-паркінсонізму (паркінсонізм-14). Перші випадки у індійських і пакистанських хворих доповнилися спостереженнями з Ірану, Японії, Китаю. Хвороба починається в молодому віці, частіше на 3-му десятилітті, і швидко прогресує. Паркінсонізм проявляється тремором, ригідністю, вираженою брадикінезією, добре лікується препаратами леводопи (що узгоджується з виявленням тілець Леві при патоморфологічних дослідженнях), але у частини хворих ефект ліків недовготривалий. Інші ознаки — дистонія, пірамідні симптоми, окорухові, когнітивні і психічні розлади, описана й картина “чистого” леводопа-чутливого паркінсонізму.

Таким чином, ННЗМ-2 включає щонайменше два алельних фенотипи. Типова МРТ-картина ранньої ННЗМ-2 — вогнищеве накопичення заліза в блідій кулі без симптому “очей тигра” і в меншій мірі — в чорній субстанції, часто буває атрофія мозочка. При паркінсонізмі-14 дані МРТ найрізноманітніші: накопичення заліза в мозку візуалізується далеко не завжди, можливі лобно-скронева атрофія (але не атрофія мозочка), ураження білої речовини і навіть нормальна МРТ.

Патоморфологічною відмінністю ННЗМ-2 від ННЗМ-1 крім відсутності морфологічної основи “очей тигра” є наявність тілець Леві, що зближує ННЗМ-2 з ідіопатичним паркінсонізмом; аналог тілець Леві знаходять і у мишей з експериментальною моделлю ранньої ННЗМ-2.

ННЗМ-3 (нейроферитинопатія), OMIM 606159 — форма з автосомно-домінантним успадкуванням (єдина з ННЗМ) і пізнім початком. У 2001 р. A. Curtis і співавт. описали хворобу в декількох сім’ях з Уельсу (Великобританія), встановили їх спільне походження з XVIII століття, ідентифікували ген FTL і запропонували назву “нейроферритинопатія” (термін ННЗМ-3 — більш пізній). Хвороба описана також у Франції, США, Індії, Японії та інших країнах, але є рідкісною: менше 1% в структурі ННЗМ.

Ген FTL кодує білок легкого ланцюга феритину, при фенотипі ННЗМ-3 описано всього 7 мутацій: 6 різних вставок в екзоні 4 і міссенс-мутація в екзоні 3. Вставка 460insA є найчастішою: з нею пов’язано близько 80% всіх випадків, в т. ч. валлійські. Передбачалося, що поширення цієї мутації пов’язано з ефектом засновника, але недавнє її виявлення у американця німецького походження дозволяє думати, що мутація може мати одне джерело. Пенетрантність мутацій повна. Середній вік початку — 40 років з великим розкидом (15–65 років).

Можливі значні сімейні розбіжності: у великій французькій сім’ї з 7 хворими вік початку коливався від 28 до 54 років. В японській сім’ї тремор з’явився у матері вже в 10 років, у сина — в 15 років, але інші симптоми у обох приєдналися після 35 років. У клінічній картині ННЗМ-3 переважають екстрапірамідні розлади: хореїчний гіперкінез, дистонія, брадикінезія, оролінгвальна дискінезія, що часто асиметричні; в залежності від їх виду хвороба може мати схожість з хворобою Гантінгтона або паркінсонізмом; характерні дизартрія, дисфонія; пірамідна і мозочкова системи частіше не страждають, атаксія описана у поодиноких хворих. Відзначають розгальмування, емоційну лабільність; легкі когнітивні розлади можна виявити при цілеспрямованому обстеженні вже на початку хвороби, на пізніх стадіях вони стають явними, але не досягають такої міри, як при хворобі Гантінгтона.

При МРТ виявляються вогнища відкладення заліза в хвостатому ядрі, блідій кулі, шкаралупі, а на пізніх стадіях — також кістозні зміни базальних гангліїв, двосторонній некроз блідої кулі і атрофія кори. M. Keogh і співавт. спостерігали трьох хворих дітей — досимптомних носіїв частої мутації — протягом 8–10 років і показали, що зміни на МРТ задовго передують клінічним симптомам, поступово наростаючи і розповсюджуючись; автори вважають, що саме відкладення заліза є пусковим фактором нейродегенерації. Біохімічна діагностика має обмежене значення: рівень феритину в сироватці гормонозалежний і знижений тільки у чоловіків і у жінок в постменопаузі.

З геном FTL пов’язана також зовсім інша форма — рідкісна аутосомно-домінантна гіперферритинемія з катарактою (OMIM 600886); катаракта різного виду, частіше рання, але може розвинутися в середньому віці, в частині випадків відсутня. Крім підвищення рівня феритину в сиворотці, клінічних та лабораторно-інструментальних ознак накопичення заліза немає. Мутації при цій формі локалізовані в IRE (iron-responsive element) 5’-нетрансльованої регуляторної області гена.

ННЗМ-4 (MPAN — Mitochondrial membrane protein-associated neurodegeneration, нейродегенерація асоційована із білком мітохондріальної мембрани), OMIM 614298 , виділена в 2011 р. M. Hartig і співавт. обстежили 24 польські родини з діагностованою по МРТ-картині ННЗМ і попередньо виключеними мутаціями PANK2, PLA2G6, FTL і СP. В одній із сімей з 3 хворими провели картування по гомозиготності і секвенування гена-кандидата C19оrf12. Хворі виявилися гомозиготами по мутації с.204_214del11 (Gly69ArgfsX10). Ця мутація знайдена в 15 інших сім’ях групи в стані гомозиготності (12 сімей) або компаунд-гетерозиготності з міссенс-мутаціями (3 сім’ї); в 3 сім’ях виявлено гомозиготность або компаунд-гетерозиготність по міссенс-мутації. В цілому мутації C19orf12 були знайдені в 19 сім’ях групи з 24 хворими: 18 польських і додатково обстежуваної німецької.

За короткий час з’явилися описи ННЗМ-4 в сім’ях різної етнічної приналежності: турецьких, іранських, італійських, нових польських і німецьких, американських, боснійських, індійських та інших. Частка ННЗМ-4 в структурі ННЗМ оцінюється по різному: якщо в польській вибірці вона склала 37% сімей і стільки ж в невеликій іранській, то в італійській групі сімей і в міжнародному реєстрі — всього 3–4%. У всякому випадку, ННЗМ-4 не є великою рідкістю.

Ген С19orf12 належить до генів open reading frame (відкритої рамки зчитування), його невеликі розміри полегшують ДНК-діагностику. Білок c190orf12, дві ізоформи якого кодує ген, локалізовано в мітохондріальній мембрани клітин мозку, крові, адипоцитів; імовірно він бере участь в біогенезі жирних кислот і розпад ряду амінокислот. У хворих білок відсутній. У м’язовому біоптаті пацієнтів знаходять тонкі ознаки патології мітохондрій, деякі автори вказують на їх роль у патогенезі.

У зв’язку з мітохондріальною природою білка і запропоновано назву MPAN. Описано 28 різних мутацій С19orf12. Перша з знайдених мутацій Gly69ArgfsX10 (делеція 11 пар нуклеотидів із зсувом рамки зчитування, що призводить до утворення передчасного стоп-кодону і аномально вкороченого білка) залишається найчастішою і виявляється в більшості сімей східноєвропейського походження, частіше в гомозиготному стані. Більшість інших мутацій знайдені в одиничних сім’ях, але мутація c.32C>T (P.Thr11Met) описана неодноразово в стані гомозиготності або компаунд-гетерозиготності з іншими мутаціями в сім’ях різних національностей.

Очевидно, ця мутація — друга за частотою, без етнічної вибірковості. Майже у всіх хворих знайдені обидві алельні мутації; друга мутація виявлена в одній італійській родині, 4 сім’ях міжнародного реєстру, ці родоводи відповідали автосомно-рецесивному успадкуванню. Основні уявлення про клінічну картині ННЗМ-4 склалися при аналізі першої групи детально обстежених польських хворих.

Вік початку варіював від 4 до 21 років, понад 60% захворіли на другому десятилітті життя; в одному із сімейних випадків різниця у віці сягала 10 років. Першими ознаками частіше є дизартрія і порушення ходи, в подальшому розвивалися пірамідні симптоми і екстрапірамідні порушення: леводопа-резистентна дистонія (оромандибулярна або генералізована) і паркінсонізм. Дорослі хворі частіше втрачали функцію ходи на 3-му десятилітті. У більшості спостерігали АЗН, що не призводила до сліпоти. Когнітивні розлади були помірні; негрубі розлади психіки (імпульсивна і компульсивна поведінка, емоційна лабільність, депресія) виявлялися лише у 6 хворих. Вважається, що ННЗМ-4 відрізняється від типової ННЗМ-1 пізнішим початком, повільнішим перебігом, менш вираженими порушеннями інтелекту і психіки, а також переважанням пірамідних симптомів над екстрапірамідними; несподіваною стала висока частота аксональної полінейропатії на ЕНМГ.

У міжнародному регістрі ННЗМ-4 представлена 19 родинами різного етнічного походження з 24 хворими. У цій групі в порівнянні з польською при подібності основних симптомів клінічний спектр зрушений у бік більшої тяжкості за віком початку (розкид навіть ширший — 4–30 років, але середній вік початку становить 11 років) і значно більшої частоти і вираженості когнітивних і різноманітних психічних розладів; частим симптомом було нетримання сечі; 19 хворих досягли 3-4-го десятиліття життя з різним ступенем інвалідизації.

На МРТ виявляються вогнища гіпоінтенсивності в блідій кулі (у всіх хворих) і чорної субстанції (у переважної більшості). Симптом “ока тигра” нехарактерний (його відсутність навіть було критерієм відбору хворих з міжнародного реєстру для пошуку мутацій C19orf12), але виявлений у одного польського хворого і обох хворих з турецької сім’ї. Крім того, в окремих випадках знаходять атрофію кори великих півкуль і мозочка. Зміни на МРТ з’являються не до клінічних симптомів і навіть не одночасно з ними, а через певний час (нерідко, роки), причому в динаміці не наростають.

Ряд спостережень розширив наші уявлення про фенотип ННЗМ-4. Описано початок з АЗН, що призвела до сліпоти. У двох не пов’язаних між собою турецьких родинах хвороба при відносно пізньому початку (25–29 років) протікає атипово швидко: 2 з 3 хворих померли через 1–3 роки після початку. У деяких випадках виявлена висока активність КФК без інших симптомів міопатії. Відмінність у спостереженнях G. Schottmann і співавт. — важка акcональна полінейропатія (в інших випадках — субклінічна) і атрофія мозочка при МРТ. У хворих 17, 20 і 24 років з двох німецьких сімей описаний атиповий фенотип ННЗМ-4 з переважаючим ураженням центральних і периферичних мотонейронів (подібний до ювенільного бічного аміотрофічного склерозу) без екстрапірамідних розладів; на МРТ, крім ураження базальних гангліїв, виявлено залучення середніх ніжок мозку. У польській вибірці двоє хворих мали атипово легкий перебіг. У одного з них МРТ провели в 14 років з приводу аденоми гіпофіза, і картина ННЗМ стала випадковою знахідкою; в клінічній картині в 14 років і 5 років по тому відмічена тільки неточність дрібних рухів.

Таким чином, клінічна картина ННЗМ-4 досить різноманітна. Деякі автори пов’язують клінічні особливості своїх спостережень з видом мутації, проте гено-фенотипічні кореляції при ННЗМ-4 чітко не доведені. Цікаві два патоморфологічні спостереження ННЗМ-4 з ДНК-діагностикою post mortеm. Один хворий з раннім початком і важкою клінічною картиною з типовим набором симптомів помер в 23 роки. У іншого хворого в 30 років погіршилась пам’ять, потім розвинулася деменція, через кілька років приєднався паркінсонізм, на МРТ знайшли ознаки ННЗМ, смерть наступила в 40 років. При патоморфологічному дослідженні, крім змін, типових для ННЗМ, в обох випадках знайдені тільця Леві, аксональні сфероїди і тау-позитивні включення — морфологічні маркери ідіопатичного паркінсонізму.

У зв’язку з цим M. Hartig і співавт. провели пошук мутацій С19orf12 у 676 німецьких хворих паркінсонізмом і у одного з них знайшли компаунд-гетерозиготність за двома міссенс-мутаціями. У цього хворого в 25 років був галюцинаторний психоз, паркінсонізм діагностований в 49 років, він лікувався препаратами леводопи з позитивним ефектом; при КТ в 58 років відзначена церебральна атрофія. На можливий зв’язок ННЗМ-4 з паркінсонізмом є ще одне непряма вказівка: у одного з хворих не знайдено другої мутації C19orf12, а його батько помер в 47 років від паркінсонізму з типовою патоморфологічною картиною. Можливо, С12orf19 — не тільки причина ННЗМ-4, але й ген схильності до “звичайного” паркінсонізму і іншим альфа-синуклеїнопатій.

ННЗМ-5 (BPAN), OMIM 300894 — хронологічно остання молекулярно розшифрована ННЗМ: зв’язок з геном WDR45 встановлено в 2012 р; означення BPAN (Beta-Propeller scaffold protein-Associated Neurodegeneration, нейродегенерація, асоційована з бета-пропелерним каркасним білком) дано за назвою кодованого білка. Хвороба має рідкісний тип спадкування: Х-зчеплений домінантний. Клінічно її виділили в спектрі недиференційованих ННЗМ в кінці 2000-х рр. і назвали SENDA (Static Encephalopathy of childhood with Neurodegeneration in Adulthood; непрогресуюча дитяча енцефалопатія з нейродегенерацією в дорослому віці).

Дійсно, ця хвороба характеризується вираженою ранньою затримкою психомовного і моторного розвитку з обмеженою позитивною динамікою до юнацького або дорослого віку і подальшим регресом з розвитком дистонії, паркінсонізму, деменції. У періоді регресу на МРТ виявляється картина ННЗМ. Хвороба зустрічається повсюди, сімейних випадків немає, жінки хворіють значно частіше за чоловіків, без клінічних міжстатевих відмінностей. T. Haack і співавт. ідентифікували ген WDR45 в локусі Хp11.23 і у 20 хворих різноманітного етнічного походження і знайшли 19 різних мутацій, що виникли de novo. Очевидно, що при багатьох Х-зчеплених домінантних хворобах, для більшості чоловіків мутації летальні, але однакова важкість у жінок і чоловіків поки не пояснена. В останній публікації число хворих жінок збільшилася до 20, але число чоловіків залишилося колишнім.

Уточнено клінічні характеристики двох стадій хвороби: в ранньому віці також часто спостерігалися епілепсія, спастичність, розлади сну; паркінсонізм у всіх випадках був леводопа-залежним, але швидко з’являлася важка медикаментозна дискінезія, що вимагала відміни терапії. H. Saitsu і співавт. діагностували ННЗМ-5 у п’яти японок віком 28–50 років, виявивши 5 нових мутацій WDR45 de novo. Пацієнтки почали ходити у віці 1,5–3 роки, мова була відсутня або вимовлялися поодинокі слова. Регрес почався з 23–30 років з деменції, потім розвинулися дистонія, паркінсонізм (акінетіко-ригідна форма), при обстеженні 4 жінки були прикутими до ліжка, одна користувалась інвалідним візком; у трьох осіб відзначені розлади поведінки.

МРТ характеризувалася відкладенням заліза в чорній субстанції (з гіперінтенсивним “німбом” в режимі Т1) і блідій кулі (без симптому “очей тигра”) в поєднанні з наростаючою церебральною атрофією. З описаних 24 мутацій лише дві представлені міссенс-мутаціями, інші призводять до зсуву рамки зчитування: невеликі делеції і вставки — 11, мутації сайту сплайсингу — 7, нонсенс-мутації — 6. Оцінка вкладу ННЗМ-5 в структуру ННЗМ є недосить оцінена.

Ацерулоплазмінемія, OMIM 604290 — рідкісна ННЗМ, зв’язана з мутаціями гена СP, що кодує церулоплазмін. Перші клінічні описи відносяться до 1980–1990-их років, ген ідентифікований в 1995 р. Він містить 19 екзонів, описані 47 мутацій, більшість — міссенс- і нонсенс-мутації; частих мутацій немає. Церулоплазмін грає найважливішу роль у мобілізації заліза, і порушення його функцій веде до накопичення заліза в тканинах. На відміну від інших ННЗМ, при ацерулоплазмінемії залізо накопичується не тільки в головному мозку, а й у внутрішніх органах: печінці (особливо), підшлунковій залозі та ін.

Відповідно, є специфічні біохімічні ознаки: церулоплазмін в сироватці зазвичай відсутній, вміст міді і заліза знижений, а рівень феритину в різній мірі підвищений. Хвороба зустрічається повсюдно, починається в дорослому віці (частіше — 30–50 років). A. McNeill і співавт. узагальнили 33 спостереження: середній вік хворих при встановленні діагнозу склав 51 рік. Типові є когнітивні порушення, атаксія, дизартрія, а гіперкінези, серед яких орофаціальна дискінезія і блефароспазм, відносно менш характерні. Незважаючи на прогресуючий перебіг, самостійна ходьба зберігається довго. У більшості випадків розвивається ПДС, багато хворих страждають на цукровий діабет, що може служити діагностичною підказкою. Описано хворих з гетерозиготністю по мутації СP: у 3 сибсів хвороба проявлялася атаксією, в одному несімейному випадку — постуральним тремором, в іншому — хореоатетозом, разом з тим, клінічні прояви у облігатних гетерозигот (батьків і інших родичів хворих гомозигот) не зареєстровані.

При МРТ головного мозку вогнища накопичення заліза виявляються не тільки в базальних гангліях, а й у таламусі, зубчастих ядрах, корі великих півкуль і мозочка, а також у печінці та підшлунковій залозі. При цьому соматичної патології, крім легкої анемії, немає.

FAHN (ННЗМ, пов’язана з геном FA2H), OMIM 612319 , виділена в 2010 р. в італійській і албанської інбредних сім’ях: встановлено зв’язок з геном FA2H, що кодує гідроксилази-2 жирних кислот. FAHN (FA2H-Associated Neurodegeneration, нейродегенерація, асоційована із геном FA2H) є рідкісною ННЗМ, описано менше 30 хворих різної етнічної приналежності: крім вищевказаних — кількох арабських, пакистанських, італійських родин; число хворих в цих багатодітних сім’ях — від 2 до 7. Зазвичай хвороба починається в дитинстві з порушень ходи внаслідок дистонії та/або спастичності в ногах, потім з’являється і прогресує дизартрія, атаксія, дистонія, спастичний тетрапарез, деменція, АЗН зі зниженням зору; характерний страбізм, можлива епілепсія.

У 25 хворих вік початку коливався від 3 до 11 років, спастичність була у всіх, атаксія і АЗН — у більшості, епілепсія у третини пацієнтів, деменція — приблизно у 2/3 (але не всі мали достатній термін хвороби). На тлі прогресування можливі періоди відносної стабільності. Клінічна картина подібна до дитячої форми ННЗМ-2. Тривалість життя варіює, смерть частіше наступає на 3–4-му десятилітті. Всі описані до останнього часу сім’ї були інбредні, а хворі — гомозиготи по мутації FA2H. У 2012 р. описаний перший хворий з неінбредної сім’ї — компаунд-гетерозигота за двома мутаціями; у 10-річного хлопчика, крім прогресуючої спастичної параплегії, атаксії і деменції, була аксональна нейропатія (раніше не описана ознака).

МРТ при FAHN крім вогнищевого накопичення заліза в блідій кулі (без симптому “очей тигра”) та в меншій ступені в чорній субстанції характеризується наростаючою атрофією стовбура і мозочка, змінами білої речовини; часта, діагностично важлива особливість — стоншення мозолистого тіла.

Ген FA2H відповідальний за два інші фенотипи: лейкодистрофію з дистонією і спастичним парапарезом і спадкову спастичну параплегією, тип 35 (SPG35) з супутньою дистонією. Обидві форми описані в 2008 р. Це ще один приклад алельної серії. Обидві хвороби мають автосомно-рецесивне успадкування та починаються в дитинстві. При SPG35 особливо виражений нижній спастичний парапарез, при лейкодистрофії на МРТ переважає ураження білої речовини, але три форми, як видно навіть з назв, значною мірою перекриваються. У гені FA2H описано 12 різних мутацій, включаючи великі делеції і дуплікації. Гено-фенотипічні корреляції не встановлені.

Хвороба Куфор-Ракеб (Kufor-Rakeb, паркінсонізм 9), OMIM 606693 — ще одна рідкісна автосомно-рецесивна ННЗМ, клінічно описана в 1994 р. у 5 сибсів в інбредній сім’ї з Йорданії (названа за місцем проживання сім’ї). Ген ATP13A2 ідентифікували в 2006 р. при обстеженні великої чилійської сім’ї. Були описані хворі сім’ї в різних популяціях, частіше інбредних: бразильській, японській, пакистанській, афганській, ескімоській, індійській, китайській, італійській, бельгійській та ін. Ген ATP13A2, кодуючий одну з лізосомних АТФ-аз, містить 29 екзонів; описано близько 30 мутацій, більше половини — міссенс- і нонсенс-мутації; частих мутацій немає.

Провідним в клінічній картині є ювенільний паркінсонізм. Типовий вік початку — 14–15 років з “розкидом” у 10–22 роки, препарати леводопи ефективні, але рано з’являються медикаментозні дискінезії. Характерний пірамідний синдром, нерідко — окорухові розлади: вертикальний офтальмопарез, уповільнення саккад, окулогірні кризи. У більшості випадків розвиваються когнітивні порушення, іноді виражена деменція; можливі психічні розлади (галюцинації і ін.). Незвична ситуація в італійській родині: дорослий пробанд з гомозиготністю по мутації ATP13A2 був хворий з 10 років, а у брата з тим же генотипом при обстеженні в 31 рік неврологічні симптоми були відсутні.

На МРТ знаходять вогнища відкладення заліза в шкаралупі і хвостатому ядрі, але у окремих хворих вони відсутні; неспецифічні зміни — помірна дифузна атрофія кори великих півкуль і мозочка. Померлий хворий із бельгійської сім’ї з 4 хворими сибсами-гомозиготами по мутації ATP13A2 мав типову патоморфологічну картину нейронального цероїд-ліпофусцинозу. Зв’язок мутацій ATP13A2 з пізнім нейрональним цероїд-ліпофусцинозом показаний і на експериментальній моделі у тибетських тер’єрів. Інших даних по патоморфології синдрому Куфор-Ракеб немає.

Інтерес дослідників привертають хворі-гетерозиготи за різними мутаціями ATP13A2, відомо близько 10 таких випадків. Домінантне успадкування в цих сім’ях не простежується, більшість випадків відрізняються пізнішим початком — в 20–40 років і менш тяжким перебігом. Описано лише один випадок гетерозиготності з дуже раннім початком і тяжким перебігом: у хлопчика-литовця, який захворів у 5 років; при обстеженні в 6 років знайдена одна мутація, успадкована від здорового батька. Автори не виключають атиповий характер алельної мутації, не виявленої проведеним аналізом. Випадки з гетерозиготністю розцінюють по-різному: можливо, гетерозиготний носій мутацій або поліморфізму гена ATP13A2 повертається до “звичайного” багатофакторного раннього паркінсонізму.

Хвороба Вудхауса-Сакаті, OMIM 241080 — рідкісна аутосомно-рецесивна ННЗМ із залученням інших органів: крім екстрапірамідних симптомів вона включає розумову відсталість, гіпогонадизм, цукровий діабет, глухоту і алопецію. Хвороба описана N. Woodhouse і N. Sakati в 1983 р. в декількох інбредних арабських сім’ях. У 2008 р. в тих же сім’ях ідентифікований ген DCAF17 (інша назва C2orf37): знайдено спільну мутацію, накопичення якої пов’язано з ефектом засновника. Після цього описано молекулярно верифіковані випадки в сім’ях різного походження (турецьких, італійських, індійській, сербській) і з різними мутаціями. В цілому з 2008 р. описано близько 25 сімей, понад 50 хворих.

Ген з нез’ясованої функцією містить 14 екзонів, описано 9 мутацій: 3 мутації сайтів сплайсингу, 3 — невеликі делеції та вставки і 3 нонсенс-мутації. Клінічна картина варіабельна. Типова розумова відсталість з раннього дитинства, але можливий нормальний ранній розумовий розвиток з подальшим регресом. Інші симптоми приєднуються в підлітковому або молодому віці. Характерні дистонічні і хореєформні гіперкінези кінцівок, частий симптом — дизартрія. Інтелект знижений, але психічні розлади рідкісні. Глухота носить нейросенсорний характер. Крім алопеції, можлива рання адентія, обидві зовнішні ознаки важливі в диференціальній діагностиці; у частини хворих є риси лицевого дисморфогенезу. В двох інбредних сім’ях з Оману (7 хворих) описаний м’якший фенотип — без екстрапірамідних симптомів і цукрового діабету. МРТ демонструє нагромадження заліза в блідій кулі і інших базальних гангліях, а також, як правило, ураження білої речовини.

Лікування ННЗМ має обмежені можливості. Як видно з описів окремих форм, препарати леводопи дають ефект лише в частині випадків, причому він буває нетривалим або рано виникають ускладнення; при фокальній дистонії використовують ботулотоксин, при вираженій спастичності і дистонії — баклофен перорально або інтратекально та інші антиспастичні препарати; є досвід глибокої електростимуляції блідої кулі (в основному при ННЗМ-1 з переважанням гіперкінезів); при необхідності корекції психічних розладів призначають психотропні препарати. Надії на лікування комплексонами (хелатами) заліза при ННЗМ поки не знайшли переконливого підкріплення, хоча їх вважають перспективними. За даними клінічного дослідження при застосуванні деферипрону (пероральний аналог дефероксаміну) при ННЗМ-1 вміст заліза в блідій кулі знизився в середньому на 30%, але значущого клінічного ефекту не було; однак призначення вважають обґрунтованим в комбінованій терапії. Є окремі спостереження клінічного і лабораторного ефекту дефероксаміну і його пероральних препаратів (деферипрону та інших) при ацерулоплазмінемії, особливо на ранніх стадіях, але через рідкісність хвороби контрольовані дослідження не проводилися.

Медико-генетичне консультування при ННЗМ проводиться за загальноприйнятими принципами. При ранніх автосомно-рецесивних формах, підтверджених аналізом ДНК, можлива пренатальна і преклінічна ДНК-діагностика для сибсів хворих. Встановлений діагноз пізньої автосомно-рецесивної ННЗМ дозволяє припускати сприятливий генетичний прогноз для дітей хворих (вже народжених). При ННЗМ-3 можлива допологова та доклінічна ДНК-діагностика у потомства хворих. При ННЗМ-5 хворі не залишають потомства через тяжкість хвороби, ризик для членів сім’ї не підвищений.

Незважаючи на швидкий прогрес в ідентифікації генів ННЗМ, значна частина випадків залишається нерозшифрованою. У міжнародному реєстрі частка таких випадків становила майже 40%. Механізми дії генів, відповідальних за ННЗМ, активно вивчаються, тим більше, що це може пролити світло на патогенез і підходи до терапії ряду чистих нейродегенерацій. Роль заліза в нейродегенеративних процесах недостатньо вивчена, але відомо про його участь в патогенезі паркінсонізму, хвороби Альцгаймера, атаксії Фрідрайха, дентато-рубро-палідо-люїсової дегенерації та ін. Більшість генів ННЗМ не пов’язані прямо з обміном заліза, за винятком генів FTL і CP, відповідальних за дуже малу кількість випадків. Вони мають різні функції: ген PANK2 забезпечує перший етап в регуляції синтезу коензиму А, ген PLA2G6 кодує білок, який бере участь в запуску синтезу вільних жирних кислот і лізофосфоліпідів, ген ATP13A2 кодує лізосомну АТФ-азу, ген FA2H теж бере участь в метаболізмі ліпідів і церамідів.

Яким чином мутації цих різних генів ведуть до локального накопичення заліза, поки не з’ясовано. Одна з теорій — мітохондріальна дисфункція: гени PANK2, PLA2G6, C19orf12, FTL кодують мітохондріальні білки. Мітохондріальна локалізація цих білків, імуногістоморфологічні дані (тільця Леві і інші маркери ідіопатичного паркінсонізму при ННЗМ-2, ННЗМ-4, хворобі Куфор-Ракеб) і клінічна картина паркінсонізму при ряді ННЗМ вказують на спільні патогенетичні ланки з частими нейродегенераціями (паркінсонізмом, хворобою Альцгеймера), що може допомогти в розробці нових підходів до лікування.

Підготував Ю. Матвієнко

Література

1. Agrawal S, Berggren KL, Marks E, Fox JH. Impact of high iron intake on cognition and neurodegeneration in humans and in animal models: a systematic review. Nutr Rev. 2017 Jun 1;75(6):456-470.

2. Amaral LL, Gaddikeri S, Chapman PR, Roy R, Gaddikeri RS, Marussi VH, Bag AK. Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation: Clinicoradiological Approach to Diagnosis. J Neuroimaging. 2015 Jul-Aug;25(4):539-51.

3. Arber CE, Li A, Houlden H, Wray S. Review: Insights into molecular mechanisms of disease in neurodegeneration with brain iron accumulation: unifying theories. Neuropathol Appl Neurobiol. 2016 Apr;42(3):220-41.

4. Gregory A, Hayflick S. Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation Disorders Overview. 2013 Feb 28 [updated 2019 Oct 21]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2020.

5. Hogarth P. Neurodegeneration with brain iron accumulation: diagnosis and management. J Mov Disord. 2015 Jan;8(1):1-13.

6. Sfera A, Bullock K, Price A, Inderias L, Osorio C. Ferrosenescence: The iron age of neurodegeneration? Mech Ageing Dev. 2018 Sep;174:63-75.

7. Tonekaboni SH, Mollamohammadi M. Neurodegeneration with brain iron accumulation: an overview. Iran J Child Neurol. 2014 Fall;8(4):1-8.