КОНСУЛЬТАНТ

Неврологічні прояви гіпотирозу

(огляд)

img01
img02 img03

Вступ

Відомо, що гіпотироз обумовлений стійким зниженням дії тироїдних гормонів на тканини-мішені, що пов’язано з нестачею гормонів щитоподібної залози в організмі або зниженням їх біологічного ефекту на тканинному рівні. Щитоподібною залозою секретуються тироксин (Т4) і трийодтиронін (Т3), котрі регулюють синтез білків і впливають на метаболічну і функціональну активність структур нервової системи. Ключовим компонентом тироїдних гормонів є йод. Їх синтез регулюється тиротропним гормоном (ТТГ), який синтезується в передніх відділах гіпофіза. Утворення ТТГ знижується під впливом глюкокортикоїдів та зростає під дією впливом естрогенів. Його рівень регулюється структурами гіпоталамуса за участю соматостатину і дофаміну. Він схильний до циркадних коливань і може змінюватися під дією факторів зовнішнього середовища, наприклад температури. Інгібуючий ефект цього гормону реалізується під впливом серотонінергічної системи мозку. ТТГ є в багатьох відділах ЦНС і сам по собі має здатність гальмувати біоелектричну активність нейронів.

Гіпотироз зустрічається в популяції в 0,2–2% випадків, серед літніх осіб — в 2–4%, причому у жінок в 3 рази частіше, ніж у чоловіків. Особливо схильні до цього захворювання жінки у віці 40–60 років, показник поширеності серед жінок старшої вікової групи сягає 12%. Субклінічний гіпотироз (підвищення рівня ТТГ без будь-якої клінічної симптоматики) відзначається у 7,5–10% жінок і 3% чоловіків.

До гіпотирозу можуть приводити різні причини: вроджені зміни щитоподібної залози (гіпо- або аплазія), її хірургічне видалення, дисфункція гіпофіза. Однак, у дорослих він частіше є наслідком автоімунних процесів. Хронічний автоімунний тироїдит зустрічається у 3–4,5% осіб в загальній популяції. Порушують біосинтез гормонів щитоподібної залози такі препарати, як аміодарон, сульфаніламіди, карбонат літію. Іноді гіпотироз супроводжується іншими ендокринними порушеннями.

У значній частині випадків гіпотироз пов’язаний з дефіцитом йоду. ВООЗ рекомендує добове вживання йоду в дозі 150 мкг — для дорослих, 200 мкг — для вагітних і годуючих жінок і від 50 до 120 мкг — для дітей. При добовому споживанні йоду менше 50 мкг щитоподібна залоза починає виробляти менше ніж потрібно гормонів, що клінічно проявляється власне гіпотирозом. Вважається, що майже у мільярда людей у всьому світі є ризик розвитку порушень, пов’язаних з дефіцитом йоду; його недостатнє споживання наявне майже у 13% населення. В основному, це країни Азії та Африки, де у воді та їжі йод відсутній або його вживання в вигляді йодованої солі недостатнє. У тих регіонах, де є дефіцит цього елемента, захворюваність на гіпотироз вища в 10–20 разів.

Патогенез

В основі патогенезу клінічних порушень при гіпотирозі лежать розлади метаболізму, обумовлені різким зменшенням вироблення ряду клітинних ферментів внаслідок дефіциту тироїдних гормонів. Це призводить до зниження обмінних процесів, зокрема, уповільнення окисно-відновних реакцій. При цьому розвивається муцинозний набряк (мікседема) тканин. Порушення обміну глікозаміногліканів призводить до інфільтрації слизових оболонок, шкіри та підшкірної клітковини, м’язів і міокарда. Виникає церебральна гіпоксія, що сприяє розвитку епізодів сплутаності свідомості синкопальних станів. У патогенезі когнітивних розладів у цієї категорії хворих певне значення мають нейротрансмітерні порушення, обумовлені, зокрема, впливом гормонів щитоподібної залози на ацетилхолінергічну систему. У зв’язку з цим слід зазначити, що тироїдна патологія виявляється у 38% хворих на фронто-темпоральну деменцію, а гіпотироз — фактор ризику розвитку хвороби Альцгаймера. Навіть при еутироїдному стані у клінічно здорових осіб похилого віку є залежність між нижчим рівнем гормонів щитоподібної залози (що знаходяться в межах норми) і зниженням когнітивних функцій. Патогенетичне значення також мають зниження мозкового кровоплину, церебральна гіпоксія, набряк головного мозку та гіпонатріємія. Вплив гормонів щитоподібної залози на електроліти та артеріальний тиск здійснюється через активуючу ретикулярну систему. Навіть легке зниження рівня згаданих гормонів в крові може призводити до виражених когнітивних порушень.
Гормони щитоподібної залози відіграють дуже важливу роль в процесах розвитку нервової системи. Зокрема, при їх дефіциті на фоні вагітності у плода порушується розвиток нервової системи, що проявляється кірковою гіпоплазією, затримкою процесів мієлінізації та уповільненням утворення церебральних судин. Якщо не проводиться корекція гіпотирозу в ранньому постнатальному періоді, ці зміни стають незворотними. Однак якщо гіпотироз виникає у дорослих, то зміни з боку нервової системи носять менш виражений характер і зазвичай схильні до регресу при адекватному лікуванні.

Клінічні прояви

Найчастішими клінічними проявами гіпотирозу є підвищена втомлюваність, загальна слабість, сонливість, зниження апетиту, збільшення маси тіла, гіпомімія і порушення толерантності до низької температури довкілля. Хворі часто скаржаться на закрепи, міальгії і болі в суглобах, особливо — на біль голови (слід зазначити, що останній в цих випадках часто зникає при замісній гормонотерапії гіпотирозу).

Перераховані вище ознаки гіпотирозу досить неспецифічні. У зв’язку з цим хвороба нерідко діагностується через місяці і навіть роки від моменту виникнення перших симптомів. Такі ознаки, як збільшення маси тіла (навіть на фоні зниженого апетиту), облисіння і сповільненість рухів нерідко вважаються за ознаки “нормального” старіння, а гіпомімія — за прояв депресії або паркінсонізму. Оскільки депресія сама по собі може розвиватися при гіпотирозі, діагностичні помилки щодо цієї форми афективних порушень стають не настільки очевидними. Крім того, за деякими даними, субклінічний гіпотироз нерідко виявляється у пацієнтів з депресією. Тому можна почути думку, що дослідження функції щитоподібної залози є обов’язковим у будь-якого пацієнта з депресією, який не відгукується на терапію антидепресантами.

У хворих на гіпотироз знижується потовиділення, шкірні покриви стають сухими, змінюється волосяний покрив на тулубі аж до повної його втрати, особливо в лонній ділянці і на зовнішній третині брів. Відзначається набряклість кистей і стоп. Змінюється зовнішній вигляд хворих, що значною мірою пов’язано з набряком повік і обличчя особи. Досить характерні осиплість голосу і розлади артикуляції, що обумовлено інфільтрацією глюкозаміногліканами голосових зв’язок і язика. Пульс часто знижується до 60 ударів на хвилину і нижче. Може відзначатися розширення меж серця, однак серцева недостатність розвивається нечасто. За даними ехокардіографії знаходять перикардіальний випіт. На цьому тлі може відбуватися збільшення (або виникнення) стенокардичного болю. Характерна для гіпотирозу гіперхолестеринемія збільшує ризик розвитку судинних захворювань. При гіпотирозі у жінок нерідко відзначаються рясні менструації і безпліддя.

Неврологічні і психічні порушення в таких пацієнтів, які відомі з кінця XIX століття, варіюють від легких розладів церебральних функцій, периферичної мононевропатії і патології черепних нервів до психозів, атаксії, пароксизмальних порушень свідомості (синкопальних станів, епілептичних нападів) і коми.

Гіпотироз може не супроводжуватися неврологічною симптоматикою протягом багатьох років. Розвиток неврологічних розладів характеризується непомітним початком і повільним прогресуванням. В цих випадках наявність підвищеної втомлюваності та сонливості часто не привертає до себе належної уваги ні лікаря, ні самого пацієнта.

У деяких випадках захворювання починається гостро з виникнення судомних нападів. На тому чи іншому етапі хвороби вони відзначаються у 20–25% хворих на гіпотироз. Важливо зауважити, що антиконвульсанти до дисфункції щитовидної залози не призводять. Рідкісним дебютом гіпотирозу є гострий психоз, що протікає із зоровими і слуховими галюцинаціями. Вважається, що гіпотироз, як причина патологічних змін, повинен братися до уваги при проведенні диференціального діагнозу у будь-якого пацієнта з раптово виникли психічними порушеннями, депресією або галюцинаціями.

При невиліковному гіпотирозі приблизно в 1% випадків досить швидко розвивається коматозний стан (нерідко він супроводжується епілептичними нападами). У цих випадках, крім гіпотермії, відзначаються артеріальна гіпотензія, брадикардія і рідке дихання; прогноз нерідко є несприятливим, при цьому причина смерті в більшості випадків — серцева аритмія. При патоморфологічному дослідженні виявляють лише виражений набряк головного мозку, в найважчих випадках — дифузне ушкодження нейронів. Найбільш схильні до розвитку коматозного стану літні жінки в зимову пору року.

Для пацієнтів з гіпотирозом досить характерні вестибуло-атактичні розлади. У 5–10% хворих виникає мозочкова дисфункція. Найчастіше вона проявляється порушеннями пересування у вигляді ходи з широко розставленими ногами, порушується тандемна хода, нерідко у хворих відзначаються порушення координації в кінцівках, тремор, дизартрія і ністагм. В основі подібних порушень, ймовірно, лежить атрофія передніх відділів хробачка мозочка, що має оборотний характер на фоні лікування.

Нервово-м’язові порушення у вигляді невропатії і дисметаболічної міопатії є досить характерними для гіпотирозу порушеннями і зустрічаються у 30–80% хворих (відмінності в цифрах залежать від тяжкості гіпотирозу). На фоні терапії ці порушення можуть регресувати. Основним проявом гіпотироїдної міопатії є сповільнення м’язового скорочення і розслаблення. При мікроскопічному дослідженні м’язів виявляється локальний некроз волокон і базофільна дегенерація скелетних м’язів. В рідкісних випадках наявні м’язові гіпертрофії, що нагадують синдром Гоффмана. Виражена м’язова слабість зустрічається рідко, проте легкі її варіанти відзначаються майже в 40% випадків. Найчастіше страждають проксимальні відділи кінцівок. Міопатичний синдром при гіпотирозі може протікати як з атрофіями, так і гіпертрофіями м’язів. Вираженість м’язової слабкості наростає при низькій температурі. Однак набагато частіше у хворих відзначаються м’язові крампі, біль і парестезії, зазвичай в проксимальних відділах кінцівок, а також знижена толерантність до фізичних навантажень. В літературі є також опис при гіпотирозі “зворотного синдрому повислої голови” (treatable dropped head syndrome), а також гострої міопатії (з розвитком в інтервалі 2–6 тижнів). В сироватці крові у хворих з гіпотироїдною міопатією може виявлятися підвищений рівень креатинфосфокінази (КФК). Особливо це характерно для випадків, що протікають з м’язовою слабкістю в проксимальних відділах кінцівок, однак кореляції між підвищенням КФК та вираженістю м’язової слабкості відзначено не було. У ряді випадків при гіпотирозі може виявлятися міастенічний синдром з відповідними змінами на ЕМГ.

Відзначено зв’язок між гіпотирозом і фіброміальгією. При цьому було висловлено думку, що фіброміальгія є однією з форм гормон-резистентного гіпотирозу. Слід зауважити, що на фоні терапії гіпотирозу відзначається зменшення вираженості больового синдрому, обумовленого фіброміалгією.

Наявність гіпотирозу є важливим фактором розвитку дистрофічних змін хребта, пов’язаних з порушенням синтезу колагену, що входить в структуру диска. Тому для цієї категорії хворих досить типова наявність болю в різних відділах хребта, порушення його рухливості, болючість остистих паростків і паравертебральних точок, виникнення симптомів натягу.

Ураження периферичних нервів є одним з характерних проявів гіпотирозу. При цьому ураження сенсорних волокон розвивається на більш ранніх етапах захворювання, коли зміни поширення збудження по рухових волокнах відсутні. Найчастішою (14–81% хворих) скаргою є парестезії. В основі останніх можуть лежати тунельні синдроми, наявність яких відзначається у 70% хворих. Їх розвиток пов’язують з відкладенням мукополісахаридів в шкірі і навколо периферичних нервів. Може мати значення і істотне зниження аксональної регенерації в умовах дефіциту гормонів щитоподібної залози. Найчастішим тунельним синдромом при гіпотирозі є синдром зап’ястного каналу (10–35% хворих). Як правило, він двобічний, однак в клінічній практиці можуть зустрічатися ситуації, коли на одній з сторін наявні порушення не проявляються клінічною симптоматикою. Особливістю тунельних невропатій є їх множинний, поєднаний характер.

Одним з типових проявів патології нервової системи при гіпотирозі є також демієлінізуюча полінейропатія. Для останньої характерне зниження рефлексів і розвиток м’язової слабкості, крім того, у пацієнтів може виявлятися зниження вібраційної і пропріоцептивної чутливості. За даними електронної мікроскопії, є ультраструктурні зміни в ендоневральних судинах. Ураження периферичних нервів при електроміографії може бути виявлене навіть у пацієнтів без неврологічної симптоматики. Обумовлені сегментарною демієлінізацією зміни проявляються зниженням швидкості поширення збудження по нервовому волокну. При цьому ураження периферичних нервів може відзначатися навіть при субклінічному гіпотирозі. Під впливом замісної гормонотерапії симптоматика може зазнавати зворотного розвитку. В експериментальних дослідженнях було встановлено позитивний вплив гормонів щитоподібної залози на стан нервових волокон і регенерацію нервової тканини.

В основі патогенезу периферичних (в тому числі краніальних) невропатій, крім компресії, лежать й інші чинники, включаючи порушення мікроциркуляції і метаболічні нейрональні порушення. У 40–90% хворих зустрічається сенсорно-моторна аксональна поліневропатія. Пірамідна симптоматика виникає рідко, проте зниження глибоких рефлексів — одна з характерних ознак гіпотирозу (85% хворих). Незважаючи на нормальний процес скорочення м’язів, відзначається істотне подовження фази міорелаксації. Цей феномен виявляється більш ніж у 2/3 хворих на гіпотироз. Слід зауважити, що аналогічні зміни можуть зустрічатися при гіпотермії, набряку кінцівок, цукровому діабеті, паркінсонізмі, нейросифілісі, саркоїдозі і перніціозній анемії. При гіпотирозі рефлекси нормалізуються при замісній гормонотерапії.

У таких хворих може також виникати ураження II, V, VII, VIII пар черепних нервів. Досить часто розвиваються різні офтальмологічні порушення. Так, при первинному гіпотирозі може бути випадання полів зору, обумовлене збільшенням гіпофіза. Можливий розвиток pseudotumor cerebri, що приводить до набряку дисків зорових нервів. В основному цей синдром виникає у дітей через кілька тижнів після початку замісної гормонотерапії, проте описані подібні випадки і у дорослих. До рідкісних проявів відносять увеїт і птоз. При гіпотирозі іноді виявляється типова і атипова невралгія трійчастого нерва. Може також розвиватися параліч Белла. Є дані про ураження VIII пари черепних нервів. Шум у вухах і зниження слуху, ймовірно, обумовлені ураженням завитки, зазвичай регресують на фоні терапії. У хворих на гіпотироз, які отримують L-тироксин, також може спостерігатися зниження смаку, що супроводжується відчуттям печіння в роті.

Когнітивні і психічні порушення в цих пацієнтів можуть варіювати від сповільнення психічних функцій і легких мнестичних розладів (в ряді випадків нагадують початкові прояви хвороби Альцгаймера) до важких психотичних порушень, що протікають з мареннями і галюцинаціями. У важких випадках хворі стають апатичними, швидкість психічних процесів різко знижується, сповільнюється мова. У нейропсихологічному статусі, окрім порушень пам’яті та уваги, виявляються розлади конструктивного праксису і зорово-просторових функцій. Для цієї категорії хворих характерний синдром сонних апное (як центральний, так і периферичний), при цьому в другому випадку можна отримати певне поліпшення при замісній гормонотерапії.

Кретинізм, термін, який був запропонований ще в початку XIX ст. для позначення важкої гіпотироз-асоційованої енцефалопатії, розвивається при виникненні патології в ранньому дитячому віці (навіть з моменту народження). У цих випадках мова йде, зазвичай, про вроджені відсутність щитоподібної залози чи порушення метаболізму, дефіцит йоду під час вагітності та в ранньому післяпологовому періоді. Однак виникнення клінічних симптомів може бути “відтерміноване” за рахунок гормонів, одержаних від матері. Необхідно зауважити, що поширеність вродженого гіпотирозу значно зменшилася в зв’язку з впровадженням в клінічну практику відповідних методів ранньої діагностики та адекватної терапії. Однак дослідження підлітків навіть після правильного і активного лікування вродженого гіпотирозу засвідчують порушення пам’яті, уваги і зорово-просторових функцій.

Легкі випадки енцефалопатії, пов’язаної з дефіцитом йоду, на даний час зустрічаються майже у 50 млн. дітей у всьому світі, приводячи в середньому до зниження IQ на 15 балів. У когнітивній сфері в цій категорії хворих виявляються порушення пам’яті і уваги, апатія, сонливість, депресія, а також поведінкові розлади. У патогенезі неврологічних порушень при кретинізмі грає роль і супутня до дефіциту йоду недостатність селену. У хворих кретинізмом, крім затримки психічного розвитку, зазвичай, виявляються зниження маси тіла, патологія розвитку зубів, стоншення язика, пупкові грижі і кісткові аномалії. У неврологічному статусі також часто виявляється глухота, пірамідна і, інколи, екстрапірамідна симптоматика, косоокість. Пірамідна симптоматика у вигляді м’язової ригідності частіше виявляється в нижніх кінцівках, нерідко відзначається пожвавлення колінних рефлексів. На жаль, терапія при вже сформованому кретинізмі з неврологічними порушеннями малоефективна. Тому настільки актуальним є початок гормонального лікування відразу після народження дитини з ознаками гіпотирозу або при підозрі на можливість його розвитку. У хворих на гіпотироз часто виявляється підвищення гамма-глобулінів в сироватці крові і спинномозковій рідині, а у 40–90% хворих — підвищення в ній загального білка. Тиск ліквору при гіпотирозі зазвичай не підвищений. За даними ЕЕГ відмічається зниження α-активності. При КТ або МРТ головного мозку візуалізується негруба церебральна атрофія. При гіпотирозі, пов’язаному з автоімунним процесом, можуть виявлятися також зворотні дифузні зміни білої речовини півкуль головного мозку.

Діагностика

Діагностика гіпотирозу проводиться на основі анамнестичних даних, результатів клінічного дослідження і виявлення низького індексу вільного тироксину, а первинного гіпотирозу — на основі визначення підвищеного рівня ТТГ. Для вторинного (пов’язаного з дисфункцією гіпофіза) і третинного (пов’язаного з дисфункцією гіпоталамуса) гіпотирозу характерна наявність низького рівня ТТГ у поєднанні з низьким рівнем Т3 і Т4.

Проведення диференціального діагнозу між вторинним і третинним гіпотирозом представляє собою складне завдання і не завжди можливе. З цією метою використовується тироїд-рилізинг-стимуляційний тест — введення внутрішньовенно 400 мкг тироїд-рилізинг гормону з визначенням рівня ТТГ в сироватці крові на початку і через 30 та 60 хв після введення. У нормі рівень ТТГ зростає в 2 рази в порівнянні з вихідним. Це свідчить про нормальне функціонування гіпофіза і дозволяє запідозрити дисфункцію гіпоталамуса, як причину гіпотирозу. Ще одним методом, що допомагає в диференціальній діагностиці цих двох станів, є проведення МРТ головного мозку з детальною оцінкою структури гіпофіза і гіпоталамуса.

Профілактика і лікування

Профілактика гіпотирозу на йододефіцитних територіях полягає в додаванні йоду до їжі, зокрема у вигляді йодованої солі. Для лікування гіпотирозу використовується L-тироксин і в деяких випадках — трийодтиронін для перорального застосування. В більшості випадків у дорослих потрібно призначення від 100 до 150 мкг L-тироксину на добу; для лікування коми L-тироксин вводиться парентерально. Лікування починають з невеликих доз препарату і поступово протягом місяців збільшують її, домагаючись формування еутироїдного стану.

Слід зауважити, що ефективність такої терапії при наявності виражених нервово-м’язових порушень у хворих на гіпотироз істотно нижча, ніж у пацієнтів з тиротоксикозом. При адекватній терапії гіпотирозу у хворих можуть відзначатися позитивні зрушення і в когнітивній сфері. Тому деменція у цих пацієнтів розглядається як потенційно оборотний стан (хоча відповідних епідеміологічних і плацебо-контрольованих клінічних досліджень не проводилося).

Підготував Ю. Матвієнко

Література

1. Comer DM, McConnell EM. Hypothyroid-associated sensorineuronal deafness. Ir J Med Sci. 2010 Dec;179(4):621-2.

2. Delange F. Iodine deficiency as a cause of brain damage. Postgrad Med J. 2001 Apr;77(906):217-20.

3. Dingle E, Palliyil-Gopi R, Contreras M, Kohn B, Brar PC. Myopathy in Pediatric Thyroid States: A Review of the Literature. Pediatr Endocrinol Rev. 2016 Dec;14(2):147-158.

4. Kattah JC, Kattah WC. Neurologic complications of multiple endocrine syndromes. Handb Clin Neurol. 2014;120:799-808.

5. Lagman-Bartolome AM, Gladstone J. Metabolic headaches. Neurol Clin. 2014 May;32(2):451-69.

6. Manz F. Hypothyroidism and the nervous system. Mental, neurologic and muscular manifestations in acquired myxedema in adults. Med Welt. 1966 Jun 25;26:1393-400.

7. Melse-Boonstra A, Mackenzie I. Iodine deficiency, thyroid function and hearing deficit: a review. Nutr Res Rev. 2013 Dec;26(2):110-7.

8. Monden T, Iwata C, Hashikabe Y, Kasai K. Hypothyroid neuropathy. Nihon Rinsho. 2006 May 28;Suppl 1:409-11.

9. Rovet J, Daneman D. Congenital hypothyroidism: a review of current diagnostic and treatment practices in relation to neuropsychologic outcome. Paediatr Drugs. 2003;5(3):141-9.

10. Samuels MH. Psychiatric and cognitive manifestations of hypothyroidism. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2014 Oct;21(5):377-83.