Серия: практические руководства

Общества инфекционных болезней США (IDSA). Практическое руководство по лечению кандидоза

Peter G. Pappas, John H. Rex, Jack D. Sobel, Scott G. Filler,
William E. Dismukes, Thomas J. Walsh, John E. Edwards
Clinical Infection Diseases — 2004 -Vol. 38-P. 161-189.

Исполнительное резюме

Грибы рода Candida — наиболее частый возбудитель грибковых инфекций. Candida вызывают широкий диапазон инфекций: от не угрожающих жизни заболеваний кожи и слизистых оболочек до инвазивных процессов, которые могут поражать практически любой орган. Такой широкий диапазон инфекций требует такого же широкого диапазона диагностических и терапевтических лечебных стратегий. Этот документ суммирует текущие знание о лечении различных форм кандидоза и является директивным руководством Общества инфекционных болезней США (IDSA) для лечения кандидоза. Во всем документе рекомендации по лечению выбраны согласно стандарту и по схеме, используемой в других руководящих документах IDSA, чтобы иллюстрировать достоверность основных данных. Документ охватывает четыре основные области.

Роль микробиологической лаборатории. В большей степени, чем для других грибов, лечение кандидоза может теперь определяться тестами чувствительности in vitro. Тем не менее, тесты на чувствительность не считаются рутинной процедурой во многих лабораториях и не всегда быстро доступны и обычно не рассматриваются как стандартная методика в ведении пациента. Знание о видах, вызывающих инфекционный процесс, тем не менее полезно и может использоваться как руководство к лечению. Руководство рассматривает доступную информацию, поддерживающую современные тесты и интерпретирующую контрольные точки и размещают эти данные в клиническом контексте. Тесты на чувствительность наиболее полезны в тех случаях, когда мы имеем дело с глубокими инфекциями, обусловленной не-albicans видами Candida. В этих случаях, особенно, если пациента предварительно уже лечили антифунгальными азолами, должна быть рассмотрена возможность микробиологической резистентности.

Лечение инвазивного кандидоза. В дополнение к острому гематогенному кандидозу, практическое руководство рассматривает стратегии лечения 15 других форм инвазивного кандидоза (таблица 2). Обширные данные рандомизированных исследований доступны только по лечению острого гематогенного кандидоза у пациентов без нейтропении. Выбор лечения других форм кандидоза базируется на сериях наблюдений или отдельных сообщениях. В целом, в лечении используют амфотерицин В, азолы и эхинокандины. Выбор терапии определяется между препаратами с большей активностью против некоторых не-albicans разновидностей (например, Candida krusei) т. е. амфотерицином В и эхинокандинами и, с другой стороны, пероральными и внутривенными антифунгальными азолами. Флуцитозин имеет активность против многих штаммов Candida, однако используется редко.

Лечение кандидоза кожи и слизистых оболочек. В терапии инфекций слизистой оболочки доминируют антифунгальные азолы. Эти препараты могут использоваться местно или системно, была доказана их безопасность и эффективность. Существенная проблема с заболеваниями слизистых оболочек — склонность у некоторой части пациентов к рецидивам. В небольшом количестве случаев, объяснение причин таких рецидивов очевидно (например, рецидивы орофарингеального кандидоза у лиц с манифестирующей и неконтролируемой ВИЧ-инфекцией), но у других пациентов причина так и остается неясной (например, рецидивы вагинита у здоровых в других отношениях женщин). Рациональные стратегии для этих ситуаций обсуждены в руководстве с учетом возможности возникновения через какое-то время резистентности к используемым антифунгальным препаратам.

Профилактика инвазивного кандидоза. Профилактические стратегии полезны, если риск развития заболевания, являющегося мишенью такой терапии, в определенной группе пациентов значимо выше, чем в других. Отобранные группы пациентов, получающих терапию, индуцирующую длительную нейтропению (например, реципиенты костного мозга) или лица с пересадкой солидных органов (например, реципиенты печени), имеют достаточно высокий риск развития инвазивного кандидоза и могут требовать профилактической терапии.

 

Введение

Отношения между эпидемиологией кандидозной инфекции и терапией. Хотя Candida albicans и остается наиболее частым патогеном при орофарингеальном и кожном кандидозе, не-albicans разновидности Candida и становятся все более частой проблемой при инвазивном кандидозе¹-5. Эта проблема особенно существенна для пациентов с острыми опасными для жизни инвазивными кандидозными инфекциями. Хотя в настоящее время, если известен вид гриба, чувствительность Candida к доступным противогрибковым агентам и может быть предсказана (табл.3)1,4,6,11-17,20-24, отдельные штаммы вовсе не обязательно следуют общим правилам. Например, C. albicans обычно восприимчивы ко всем основным антифунгальным агентам. Однако резистентность к азолам для этого вида теперь хорошо описана среди ВИЧ-инфицированных пациентов с рецидивирующим орофарингеальным кандидозом и также имеются сообщения о спорадических случаях у критических больных взрослых с инвазивным кандидозом²⁵ или у здоровых взрослых²⁶. По этой причине, исследование чувствительности к азолам все более и более важно в подборе терапии у больных кандидозом, особенно в случаях, когда нет ответа на лечения препаратами первой линии. С другой стороны, большинство штаммов Candida, кажется, остаются восприимчивыми к амфотерицину B, хотя недавние данные предполагают, что штаммы Candida glabrata и C. krusei могут потребовать введения этого препарата в максимальных дозах (см. ниже).

Примечания: За исключением амфотерицина В, представленные данные основаны на использовании метотидики NCCLS M27-A1,6-9,10. Данные по амфотерицину В также включает результаты исследований, при которых были использованы модификации методики М27-А для улучшения определения резистентных к амфотерицину В штаммов⁶,11,12. Смотри таблицу 4 со значениями основных МИК. Обозначения: I — относительно резистентный, R — резистентный, S — чувствительный, S-DD — дозо-зависимая чувствительность.

a Методы определения чувствительности к эхинокандинам (каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин) не стандартизированы и поясняющие критерии недоступны. Эти три препарата в целом показали схожую активность и вследствие этого составляют один класс. На основании исследования относительно МИК13-16 штаммов C. parapsilosis и C. guilliermondii установлена тенденция с наличию для них более высокой МИК, чем для других видов. Однако, значение этих данных в настоящее время не ясно, а клинических ответ на каспофунгин¹⁷ был получен для всех видов Candida.

b На основании недавних обзоров 10-15% полученных из крови штаммов C. glabrata резистентны к флуконазолу¹,4.

с В добавление, 46-53% штаммов C. glabrata и 31% штаммов C. krusei резистентны к итраконазолу.

d Значения МИК для вориконазола еще окончательно не установлены. На основе недавних исследований¹⁸ МИК для C. glabrata и C. krusei выше, чем для большинства других видов. Тем не менее, эти МИК в целом ≤1 мкг/мл, поэтому эти виды потенциально поддаются лечению (на основании достижения соответствующего уровня препарата в крови) и такая успешная терапия была описана¹⁹. В таблицу введены данные исходя из имеющейся скудной информации.

e На основе сопоставления данных in vitro 4,11,20 и in vivo 21,22 предполагается, что значительная часть штаммов C. glabrata и C. krusei имеют пониженную чувствительность к амфотерицину В23,24.

f Хотя у не для всех изолятов, но резистентность к амфотерицину В для некоторых штаммов этого вида была четко установлена.

Тесты на чувствительность и дозы препаратов. Интенсивные усилия по развитию стандартизированных, воспроизводимых и клинически полезных тестов на чувствительность грибов к антимикотическим препаратам закончились созданием методики NCCLS M27-A (в настоящее время усовершенствована как методика
M27-A2), используемой для исследования чувствительности дрожжеподобных грибов²⁷,28. Приведенные данные, интерпретирующие контрольные точки, с использованием этой методики, доступны для тестирования чувствительности Candida spp. к флуконазолу, итраконазолу и флуцитозину²⁸-31. Важны несколько особенностей этих контрольных точек. Во-первых, эти интерпретирующие контрольные точки не должны использоваться с другими методами без обширных исследований. Хотя методология M27-A2 — не единственно возможный способ определения минимальной ингибирующей концентрации (MIC), использование M27-A2 интерпретирующих контрольных точек другими методами нужно осторожно, поскольку даже небольшие изменения в методологии могут дать результаты, которые не позволят правильно интерпретировать эти контрольные точки. Во-вторых, эти интерпретирующие контрольные точки сильно влияют на определение дозы антифунгальных азолов. Новая категория оценки — S-DD (зависимость от соотношения чувствительность-доза/растворение) показывает, что максимизация дозы и биодоступности является критической для успешной терапии. В случае флуконазола, данные исследований и на животных и на человеке предполагают, что штаммы, исследованные по S-DD, можно успешно лечить, начиная с дозы
12 мг/кг/день³⁰,32. Хотя специальных исследований до настоящего времени не производилось, метод введения в первый день двойной обычной ежедневной дозы флуконазола как дозы нагрузки — фармакологически рациональный способ быстро достигнуть более высоких устойчивых уровней препарата в крови. В случае использования пероральной формы итраконазола абсорбция довольно непредсказуема, и достижение уровней в сыворотке крови
≥ 0,5 мкг/мл (обычно определяется быстродействующей жидкостной хроматографией) кажется важным для успешной терапии. Наконец, эти контрольные точки были определены на основе данных, полученных от 2 групп инфицированных пациентов: пациентов с орофарингельным кандидозом и кандидозом пищевода (флуконазол и итраконазол) и пациентов с инвазивным кандидозом (главным образом пациенты с кандидемией, не имеющие нейтропении; использовали только флуконазол)30. Эти ограничения подобны ограничениям для интерпретации контрольных точек для антибактериальных агентов²⁷, и хотя такая экстраполяция результатов к другим назначениям кажется рациональной, на основе данных терапии на моделях in vivo, все еще благоразумно учитывать ограничения данных при использовании контрольных точек. Наряду с чувствительностью при выборе терапии следует учитывать фармакологию, безопасность, опубликованные данные о применении и лекарственных взаимодействиях²⁷. Например, большинство штаммов Candida чувствительны к итраконазолу, однако только недавно этот препарат стал доступен в форме для парентерального введения и не был детально изучен как средство для лечения кандидоза, за исключением инфекции слизистых оболочек.

Надежные и убедительные интерпретирующие контрольные точки еще не доступны для амфотерицина B. Методика NCCLS M27-A достоверно не выделяет штаммы, резистентные к амфотерицину B6. Варианты метода M27-A, используя различные среды, методы определения МИК12,35,36 на основе агара, и измерения минимальной фунгицидной концентрации¹¹, увеличивают возможность обнаружения резистентных штаммов. Хотя эти методы пока еще недостаточно стандартизированы, чтобы разрешить их рутинное использование, несколько обобщений становятся очевидными. Во-первых, резистентность к амфотерицину B чрезвычайно редка среди изолятов C. albicans, Candida tropicalis, и Candida parapsilosis. Во-вторых, штаммы Candida lusitaniae, наиболее часто демонстрируют легко определяемую и клинически очевидную резистентность к амфотерицину B. Хотя далеко не все штаммы являются резистентными¹¹,23,27, отсутствие эффекта от лечения амфотерицина В четко зафиксировано³⁸. В-третьих, все большее число данных предполагает, что немалая часть штаммов C. glabrata и C. krusei может быть резистентной к амфотерицину B4,11,20-22. И важно, что введение повышенной дозы амфотерицина B при помощи использования липид-ассоциированных форм может не всегда адекватно преодолеть эту резистентность. Также, из-за эффектов липида in vitro при тестах на чувствительность к амфотерицину B нужно всегда использовать обычный амфотерицин B, а не липид-ассоциированную форму препарата³⁹. К сожалению, истинная частота и клиническая обоснованность этих наблюдений являются сомнительными. Самая рациональная современная терапия инфекций, вызываемых этими видами грибов (C. lusitaniae,
C. glabrata, и C. krusei), таким образом, определяется: (1) пониманием возможности истинной микробиологической резистентности среди видов и (2) разумным и осторожным использованием тестов на чувствительность. Когда амфотерицин B используется для лечения инфекций, вызванной
C. glabrata или C. krusei, может быть необходимо применение дозы минимум 1 мг/кг/день, особенно у глубоко иммунокопрометированных пациентов.

Интерпретируемые данные пока еще не доступны для других веществ, которые включают, прежде всего, новейшие триазолы широкого спектра действия (вориконазол, позаконазол и равуконазол) и эхинокандины (каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин). Хотя данные МИК для этих веществ известны для всех основных видов Candida (табл.3), интерпретация этих МИК в связи с достижимым концентрациями в крови не определена²⁹. Это в определенной степени относится и эхинокандинам.

Практическое использование в клинике тестов на чувствительность к антифунгальным препаратам. Тесты на чувствительность к антифунгальным препаратам не носят статус стандартных для использования в практике и широко не применяются, а результатов тестирования иногда приходятся долго ждать. Наиболее важны эти данные для флуконазола, резистентность к которому является наиболее непреодолимой. Необходимость исследования на резистентность к флуконазолу прежде всего относится к C. glabrata, частота резистентности которой к флуконазолу расценивается выше 15%40. Тестирование чаще всего производится двумя путями²⁷. Первый, тесты на чувствительность применяют при оценке возможных случаев недостаточного клинического ответа на лечение. Второй, когда данные могут помочь в изменении терапии при переходе от парентеральных препаратов другого класса на пероральный флуконазол. Эти представления более всего преобладают, когда подбирают амбулаторное лечение или для лечения инфекций, нуждающихся в длительной терапии (например, менингит, эндокардит или остеомиелит).

 

Препараты и их применение

Быстрые темпы разработки антифунгальных препаратов привели к недавнему лицензированию двух новых антифунгальных средств (вориконазола и каспофунгина), вместе с активной разработкой 4 других (равуконазола, позаконазола, микафунгина и анидулафунгина). В добавлении, получены новые данные по итраконазолу и липид-ассоциированным формам амфотерицина В. Хотя все эти компоненты имеют существенную активность против грибов Candida, количество данных клинических исследований этих веществ для лечения кандидоза было ограничено.
С целью введения этих препаратов в практическое руководство, доступные данные по этим новым лицензированным агентам будут подытожены здесь.

Итраконазол. Был лицензирован для внутривенного применения раствор итраконазола в гидрокси-пропил-β-циклодекстрине. Эта лекарственная форма вводится в дозе 200 мг каждые 12 часов всего 4 введения (т. е. 2 дня) и затем назначается 200 мг в день, этот режим доказанно дает адекватные уровни препарата в крови более быстро и менее вариабельно в зависимости от конкретного пациента, чем пероральные формы⁴¹-44. Хорошо известна активность итраконазола при кандидозе слизистых оболочек (смотри ниже неврожденный кандидоз слизистых оболочек и кожи), но появление внутривенных форм делает возможным лечить инвазивные формы заболевания. Хотя итраконазол предполагает такую же широкую активность как и флуконазол, эти два препарата имеет довольно различные фармакологические свойства и клиническую активность в отношении других микозов⁴⁵. Более того, нет информации об официальных исследованиях внутривенного итраконазола для лечения инвазивного кандидоза. Поэтому, обсуждение лечения инвазивного кандидоза не обращается к использованию внутривенного итраконазола.

Вориконазол и другие новейшие антифунгальные азолы. Вориконазол в настоящее время доступен как в форме для приема per os, так и для парентерального введения. Он, так же, как и флуконазол, активен при кандидозе пищевода, хотя его применения было связано с большими побочными эффектами, что было представлено в недавних исследованиях⁴⁶. Среди 4 детей, которые получали вориконазол как “препарат спасения”, кандидемия “ушла” у одного из двух и диссеминированный кандидоз разрешился у 1 из 247. Указывается, что вориконазол имеет потенциальную активность против некоторых резистентных к флуконазолу штаммов. Из 12 ВИЧ-инфицированных пациентов с резистентным к флуконазолу кандидозом пищевода, вызванным C. albicans, 7 были вылечены, а состояние 3 улучшилось вследствие терапии вориконазолом⁴⁸. Согласуясь с активностью вориконазола против C. krusei у морских свинок⁴⁹, недавний опыт открытого исследования сообщил об ответе у 7 (70%) из 10 пациентов с инвазивным кандидозом, вызванным этим видом¹⁹. На основе этих данных, вориконазол лицензирован в Европейском Сообществе для “лечения резистентной к флуконазолу серьезной инвазивной кандидозной инфекции (включая C. krusei)”. В ожидании результатов недавно завершенного всемирного исследования активности при кандидемии, в США вориконазол пока еще не лицензирован для лечения этой формы заболевания^*.

Противокандидозная активность in vitro других азолов, находящихся в активной разработке (позаконалол и равуконазол) также очень хорошая⁵⁰. Доступные клинические данные по позаконазолу включают успешную терапию инвазивного кандидоза⁵¹, успешную терапию азоло-рефрактерного орофарингеального кандидоза у ВИЧ-инфицированных пациентов⁵² и 2 рандомизированных сравнительных показателей эффективности соизмеримых с имеющимися у флуконазола в отношении нерефрактерного к азолам кандидоза пищевода⁵³,54. Доступные данные по равуконазолу включают рандомизированную фазу II дозо-определительного исследования, показавшего клиническую эффективность, сопоставимую с флуконазолом при нерефрактерном к азолам кандидозе пищевода⁵⁵.

Каспофунгин и другие антифунгальные эхинокандины. Каспофунгин — первый лицензированный антифунгальный эхинокандин. Как и все препараты этого класса, он доступен в форме только для парентерального введения и его спектр в значительной степени ограничен грибами родом Candida и Aspergillus. При выборе эмпирической терапии, следует помнить, что препараты этого класса не имеют активности против Cryptococcus neoformans и мицелиальных грибов кроме Aspergillus 56.

Как было установлено, каспофунгин так же эффективен, как амфотерицин В и флуконазол, при лечении орофарингеального и эзофагального кандидоза⁵⁷-60. Likewise, Mora-Duarte и соавт. обнаружили, что каспофунгин (70 мг доза насыщения и затем 50 мг в день у взрослых) эквивалентен, но лучше переносится, чем амфотерицин В деоксихолат (0,6–1,0 мг/кг/день) в случаях инвазивного кандидоза (83% из которых были с кандидемией, 10% — с перитонитом и 7% — смешанные случаи). И наконец, каспофунгин был эффективен у 72% пациентов с резистентным к флуконазолу кандидозом пищевода⁶¹. Этот препарат заявлен как эффективный против всех видов Candida, хотя МИК некоторых штаммов C. parapsilosis и Candida guillermondii относительно более высокие. Значение этих более высоких МИК все еще исследуется, но данные вышеупомянутых исследований Mora-Duarte и соавт.17 наводят на мысль об их возможной клинической значимости⁶². Хотя C. parapsilosis вызывали только 19% случаев фунгемии в группе, которую лечили каспофунгином, он был связан с 42% случаев персистирующей фунгемии. Напротив, распределение видов в группе кандидемии, леченой амфотерицином В, было более соответственным. Необходимо подчеркнуть, тем не менее, что общее число случаев очень маленькое и что общий уровень успешного лечения инфекций, обусловленных C. parapsilosis был подобен в обеих группах. Таким образом, эти данные говорят о том, что эхинокандины могут быть успешно использованы для лечения фунгемии, обусловленной C. parapsilosis, в то же время лечащий врач должен быть осведомлен о вероятности того, что эти виды грибов могут хуже отвечать на терапию этим классом препаратов.

Активность in vitro двух других препаратов этого класса (анидулафунгина и микафунгина) против грибов Candida подобна той, которая есть у каспофунгина, и клинические данные также дают схожие результаты. Тем не менее, доступные клинические данные по этим антифунгальным агентам пока ограничены открытыми дозо-определяющими исследованиями микафунгина в лечении кандидоза пищевода⁶³-65, открытыми данными по применению микафунгина у пациентов с кандидемией и рандомизированными, двойными слепыми сравнительными исследованиями микафунгина с флуконазолом с целью профилактики микозов в период нейтропении после трансплантации костного мозга⁶⁹.

Амфотерицина В деоксихолат и липид-ассоциированные формы амфотерицина В. Самый большой опыт применения имеется по традиционному амфотерицину В деоксихолату. Тем не менее, были разработаны и одобрены для использования на людях три формы липид-ассоциированного амфотерицина B: липидный комплекс амфотерицина B (ABLC, Abelcet, Абелсет), коллоидная дисперсия амфотерицина B (ABCD, Amphotec — в США и Amphocil — в других странах) и липосомальный амфотерицин B (AmBisome, амбизом). Наименование этих компонентов вместе с использованием липид-ассоциированных форм в значительно более высоких дозах, чем деоксихолат, иногда приводит к большой путанице. Читатель должен четко понять, что 1). “Липосомальнй амфотерицин В” — конкретное название специфического липид-ассоциированного продукта, 2). Используемый общий термин для этого класса это “липид-ассоциированные формы амфотерицина В”, 3). Липид-ассоциированные формы амфотерицина В обладают различными фармакологическими свойствами и уровнем частоты побочных эффектов, поэтому не должны быть взаимозаменяемы без тщательного анализа, 4). Обычная доза амфотерицина В деоксихолата составляет 0,6–1,0 мг/кг/день, а типичные дозы для липид-ассоциированных форм, которые используют при кандидозе — 3–5 мг/кг/ день.

В этом документе ссылки на “внутривенный амфотерицин В” без указания специфических доз и другие обсуждения лекарственных форм амфотерицина В должны быть соотнесены с тем фактом, что самый большой опыт применения при всех формах кандидоза и во всех группах пациентов имеется по амфотерицину В деоксихолату⁷⁰. С другой стороны ссылки на специфические формы и дозы требуют больших данных. Мы не осведомлены о каких-либо формах кандидоза, при которых липид-ассоциированные формы амфотерицина В превосходили бы традиционный амфотерицин В деоксихолат, но мы также не осведомлены и о каких–либо ситуациях, при которых липид-ассоциированные формы были бы противопоказаны. Может быть только исключая кандидоз мочевыводящих путей, при котором с целью сохранения функции почек липосомальные формы амфотерицина В71 с учетом их фармакологических свойств имеют теоретическое предпочтение⁷². Относительный недостаток клинических данных, тем не менее, вызывает неопределенность в отношении оптимальных доз и длительности лечения этими препаратами.

Только ABLC и липосомальный амфотерицин B были одобрены для использования при доказанном кандидозе. Они рекомендованы как препараты второй линии для пациентов, которые являются толерантными или невосприимчивыми к терапии обычным амфотерицином B (в одном исследовании использовали ABLC при неэффективности амфотерицина B в дозе 500 мг, которая вызвала почечную недостаточность (креатинин
2,5 mg/dL или клиренс креатинина <25 мл/минуты), существенное повышение креатинина (до 2,5 mg/dL для взрослых или 1,5 mg/dL для детей)73, или серьезную острую связанную с введением токсичность. Пациентов с инвазивным кандидозом также успешно лечили ABCD74-75. И тесты in vivo и клинические исследования указывают на то, что эти соединения менее токсичны, но столь же эффективны, как амфотерицин B, когда они используются в соответствующих дозировках⁷⁶,77. Однако стоимость их существенно выше и недостаток рандомизированных исследований при доказанном инвазивном кандидозе ограничивают их использование как препаратов первой линии при этих инфекциях. Включение липидов значительно изменяет фармакологию амфотерицина B, и полные значения этих изменений еще не известны⁷⁸-79.

Таким образом, амфотерицин B деоксихолат остается стандартным антифунгальным агентом для лечения инвазивного кандидоза, следует помнить о высокой токсичности этого препарата. Липидассоциированные препараты первоначально были предназначены для пациентов, у которых была непереносимость, или которые имели инфекции, рефрактерные к амфотерицину В деоксихолату. Тем не менее, данные показывают, что нефротоксичность амфотерицина В может быть связана с увеличением уровня смертности в 6,6 раза⁸⁰, следует думать о первоначальном назначении липосомальных форм амфотерицина В лицам с высоким риском непереносимости (т. е. те, которым необходима длительная терапия; при наличии имеющейся ранее почечной дисфункции или необходимость использования других нефротоксичных препаратов, типа цисплатины, аминогликозидов или циклоспорина)81,82. Некоторые авторы также считают, что если пациент пребываниет в отделении интенсивной терапии или реанимации, то назначение ему в это же время амфотерицина В деоксихолата является дополнительным факторов риска для повреждения почек⁸². Для определения группы лиц, которые могут безопасно переносить амфотерицин В деоксихолат, необходимы дополнительные исследования. Липид-ассоциированные формы имеют лицензию для применения в следующих дозах: ABLC 5 мг/кг/день, ABCD 3–6 мг/кг/день, и липосомальный амфотерицин B 3–5 мг/кг/день. Оптимальные дозировки этих препаратов для лечения серьезных инфекций, обусловленных грибами Candida пока неясны, а все эти антифунгальные агенты в целом являются эквипотентными. Как выяснилось, для лечения самых серьезных кандидозных инфекций подходят дозы 3–5 мг/кг⁸³,84.

Соответствующие дозировки для детей. Тема противогрибковой фармакологии у детей и новорожденных была рассмотрена подробно⁸⁵. Данные относительно доз противогрибковых препаратов у детей ограничены. Амфотерицин B деоксихолат имеет у новорождённых такую же фармакокинетику, как и у взрослых⁸⁶. Анализ данных 1–2-й фазы исследований ABLC в дозе 2–5 мг/кг/день в лечении гепатоспленального кандидоза у детей показал, что AUC и максимальная концентрация препарата была подобна таковым у взрослых, и что стабилизация состояния было достигнуто после примерно 7-го дня терапии⁸³. Отдельные сообщения позволяют предполагать, что липосомальный амфотерицин В может быть использован для лечения новорожденных⁸⁷. Поскольку клиренс флуцитозина непосредственно пропорционален уровню клубочковой фильтрации, младенцы, родившиеся с малым весом, из-за еще незрелой почечной функции могут накапливать высокие концентрации препарата в плазме⁸⁸.

Фармакокинетика флуконазола с возрастом изменяется⁸⁸-89. Из-за его более быстрого клиренса у детей (период полувыведения 14 часов)89, флуконазол надо назначать в дозе 6 мг/кг каждые 12 часов для лечения опасных для жизни инфекций. По сравнению с объемом распределения, отмеченного у взрослых (0,7 L/kg), новорождённые могут иметь в 2–3 раза более высокий объем распределения, который падает до <1 L/kg к 3 месячному возрасту. По сравнению с периодом полувыведения флуконазола у взрослых (30 часов), новорождённые имеют более длительный период полувыведения (55–90 часов)93. Несмотря на такой длительный период полувыведения, введение одной дозы в день кажется благоразумным у родившихся с низким весом, которых лечат от диссемированного кандидоза. Дозировка 5 мг/кг/день благополучно и с успехом применялась у этой категории пациентов⁹⁴.

Чтобы обеспечить потенциально терапевтические концентрации в плазме у младенцев и детей доза перорального раствора итраконазола циклодекстрина должна составлять 5 мг/кг/день⁹⁵. Уровни, однако, были существенно ниже, чем достигнутые у взрослых онкологических пациентов (особенно у детей в возрасте от 6 месяцев до 2 лет). Недавнее исследование циклодекстрина итраконазола в дозах 2,5 мг/кг/день и 5мг/кг/день у ВИЧ-инфицированных детей показало документированную эффективность в лечении орофарингельного кандидоза⁹⁶. Недавно лицензированная внутривенная форма итраконазола пока не изучена в педиатрической практике.

Опубликованные данные использования эхинокандинов в педиатрической практике включает очень маленькое число пациентов, которых лечили каспофунгином и микафунгином⁹⁷-99. Эти данные свидетельствуют о безопасности и эффективности применения этих препаратов.

Общий обзор практических рекомендаций по лечению

Эти практические рекомендации определяют лечение различных форм кандидоза. Для каждой формы мы определяем цели; варианты лечения; результаты лечения; доказательность; выводы; выгоды, вред и затраты; а также ключевые рекомендации. Пожалуйста прочитайте изложенное выше обсуждение с рассмотрением доступных лекарственных препаратов: количество и данные о новейших антифунгальных агентах (каспофунгине и вориконазоле) довольно ограничены и будут обсуждены ниже только в упоминании отдельных проявлений кандидоза.

Кандидемия и острый гематогенный диссеминированный кандидоз

Цель. Разрешение симптомов сепсиса, стерилизация кровотока и любых клинически очевидных участков гематогенной диссеминации, а также лечение скрытых очагов гематогенной диссеминации.

Варианты терапии. Внутривенный амфотерицин B, внутривенный или пероральный флуконазол, внутривенный каспофунгин или комбинация флуконазола плюс амфотерицин В (первые 5–6 дней лечения дают только амфотерицин В). Флуцитозин можно рассматривать как компонент комбинированной терапии с одним из этих агентов для более серьезных инфекций (C-III)100. Удаление существующих внутрисосудистых катетеров желательно, если конечно выполнимо, особенно у пациентов с нейтропенией (B-II).

Результаты. Клиренс кровотока и других клинически очевидных участков инфекции, симптоматическое улучшение, отсутствие на сетчатке проявлений кандидозного эндофтальмита, являются адекватными, чтобы гарантировать, что не пропущены позднее проявляющиеся признаки фокального гематогенного распространения.

Очевидность. Наличие грибов Candida в кровяном русле часто связано с клиническими синдромами сепсиса и высокой летальностью¹⁰³,104. Кроме того, гематогенный отсев может ставить под угрозу функцию одного или более органов. Два недавних больших рандомизированных исследования¹⁰⁵,106 и два также недавних больших обзорных исследования¹⁰⁷,108 продемонстрировали, что флуконазол в дозе 400 мг/день и амфотерицин B деоксихолат в дозе 0,5–0,6 мг/кг/день в одинаковой степени эффективны для лечения таких состояний. Большое рандомизированное исследование показало, что каспофунгин (70 мг в первый день и затем по 50мг в день) эквивалентен амфотерицину В деоксихолату (0,6–1,0 мг/кг/день) для лечения инвазивного кандидоза (главным образом кандидемии)17. Кроме того, каспофунгин лучше переносился и имел более высокий уровень ответа у оцененных пациентов при вторичном анализе. Сравнение флуконазола (800 мг в день) с комбинацией флуконазол (800 мг в день) плюс амфотерицин В деоксихолат (~ 0,7 мг/кг/день первые 5–6 дней) как терапия кандидемии, была трудна для оценки в связи с различиями в тяжести заболевания между группами исследования, но исследования обнаружили, что режимы были сопоставимы и показали тенденцию к лучшему ответу (основанному на более эффективному клиренсу крови) в группе, получавшей комбинированную терапию. Рандомизированные исследования были ограничены пациентами без нейтропении, тогда как обзорные исследования представили данные, предполагающие, что флуконазол и амфотерицин B являются одинаково эффективными у пациентов с нейтропенией. ABLC и липосомальный амфотерицин B предназначены для пациентов с плохой переносимостью или невосприимчивых к обычной противогрибковой терапии. Терапия кандидемии ABCD в дозе 2–6 мг/кг/день была успешна⁷⁵. В рандомизированном исследовании, ABLC в дозе 5 мг/кг/день было обнаружено, что она эквивалентна дозе 0,6–1,0 мг/кг/день амфотерицина B деоксихолата для лечения внутрибольничного кандидоза (главным образом кандидемии)109.

Значимость. Без адекватной терапии эндофтальмит, эндокардит и другие серьезные распространенные формы кандидоза могут осложнить кандидемию. Учитывая потенциальную серьезность этого клинического синдрома, важно, чтобы при начальном выборе эмпирической терапии следует направить ее против наиболее вероятных видов грибов с учетом их чувствительности к различным антифунгальным препаратам. Отмечено увеличение частоты кандидемии, обусловленной C. parapsilosis, у детей, которая, однако, давала более низкий уровень смертности, чем в случаях, вызванных другими видами Candida110-113. Кандидемия, обусловленная C. glabrata, может быть связана с увеличением смертности у онкологических пациентов. У новорожденных с длительностью кандидемии ≥ 5 дней она была связана с вероятностью офтальмологических, почечных и кардиальных проявлений кандидоза¹¹⁴.

Выгоды, вред (побочные эффекты) и затраты. Эффективная терапия может спасти от смерти. Амфотерицин B нефротоксичен, что может осложнить лечение у тяжелых пациентов.

Ключевые рекомендации. Если это выполнимо, начальное немедицинское лечение должно включить удаление всех существующих центральных венозных катетеров (B-II). Очевидность этой рекомендации наиболее значима для пациентов без нейтропении¹⁰⁸,115,116 и имеются данные, что удаление катетера ведет к уменьшению смертности у взрослых¹⁰⁸,116 и новорожденных¹¹⁷. У пациентов с нейтропенией роль кишечника как источника диссеминированного кандидоза доказана аутопсийными исследованиями, но у отдельных пациентов трудно определить, что является первичным источником фунгемии: кишечник или катетер¹⁰⁷,108,118. Исключение сделано для фунгемии, обусловленной C. parapsilosis, которую обычно связывают с катетерами (A-II)107. Тем не менее, нет рандомизированных исследований, подтверждающих это утверждение, а недавнее очень обстоятельное ревю¹¹⁹ ясно продемонстрировало ограничение доступных данных. Однако, имеется сложившееся мнение, что центральный венозный катетер должен быть удален, если это возможно¹²⁰. Отдельные сообщения об успешном местном лечении инфицированного катетера инстилляцией растворов антибиотиков, содержащих 2,5 мг/мл амфотерицина В деоксихолата¹²¹-125, представляют его как возможный частный вариант для отдельных случаев, однако необходимая длительность лечения и частота рецидивов при этом неизвестна.

Начальная медикаментозная противогрибковая терапия кандидемии должна включать каспофунгин, флуконазол и препараты амфотерицина В, или комбинированную терапию флуконазолом плюс амфотерицин В. Выбор между этими лекарственными средствами зависит от клинического статуса пациента, знания врачом вида гриба и/или чувствительности возбудителя к антифунгальным агентам, относительной лекарственной токсичности, наличия органной дисфункции, которая может влиять на клиренс, доступной информации об имеющемся опыте применения конкретного препарата и от реакции пациента на первое введение. Опыт применения каспофунгина (70 мг нагрузочная доза и далее 50 мг ежедневно) еще недостаточен, но его превосходная клиническая активность¹⁷, широкий спектр активности против грибов рода Candida и низкая частота побочных эффектов делает его подходящим для первичной терапии взрослых (A-I). Для клинически стабильных пациентов, которые последнее время не получали терапию азолами, другим подходящим выбором является флуконазол (≥ 6мг/кг/день, т.е. ≥ 400 мг в день для пациента весом 70 кг) (A-I)126,127. Для клинически нестабильных пациентов, инфицированных неустановленными видами грибов, флуконазол также успешно использовали, но многие авторитеты все-таки предпочитают амфотерицин В деоксихолат (≥ 0,7 мг/кг/день)126,127 из-за его широкого спектра действия. Если выбирают липид-ассоциированные формы амфотерицина В, представляется подходящей доза не менее 3 мг/кг/день (C-III). Комбинация флуконазола (800 мг в день) плюс амфотерицин В деоксихолат (0,7мг/кг/день первые 5–6 дней) также применима (A-I).

Новорожденных детей с диссеминированным кандидозом обычно лечат амфотерицином В деоксихолатом, потому для них он мало токсичен и имеется мало опыта использования других препаратов в этой группе пациентов. Флуконазол (6–12 мг/кг в день) был также успешно применен у небольшого числа новорожденных¹²⁸-131. На настоящий момент не имеется данных о фармакокинетике каспофунгина у новорожденных.

Чувствительность к антифунгальным препаратам может быть хорошо прогнозируема в случаях, когда возбудитель определяется до вида (см. соотв. раздел выше). Инфекции, обусловленные C. albicans, C. tropicalis и C. parapsilosis можно лечить амфотерицином В деоксихолатом (0,6 мг/кг/день), флуконазолом (6 мг/кг/день) или каспофунгином (70 мг нагрузочная доза и далее 50 мг в день) (A-I). Из-за того, что у C. glabrata снижена чувствительность к азолам и амфотерицину В, взгляды на терапию таких инфекции остаются дискуссионными¹²⁷. Оба вида: и C. crusei и
C. glabrata чувствительны к каспофунгину, и этот препарат является хорошей альтернативой для лечения (A-I). Хотя фунгемию, вызванную C. glabrata, и лечили с успехом флуконазолом (6 мг/кг/день)105,132, многие авторитеты все-таки предпочитают использовать амфотерицин В деоксихолат (≥ 0,7 мг/кг/день)
(B-III)127. Основываясь на фармакокинетике, флуконазол (12 мг/кг/день; 800 мг для пациента весом 70 кг) может быть подходящей альтернативой¹³³ особенно у менее тяжелых пациентов (C-III). Если вид гриба известен или существует высокая вероятность, что это C. krusei, имеющиеся данные предполагают, что нужно сделать выбор в пользу амфотерицина В деоксихолата (1,0 мг/кг/день). На основании данных открытого клинического исследования вориконазол лицензирован в Европе (но не в США)* для “лечения резистентных к флуконазолу серьезных инвазивных кандидозных инфекций (включая C. krusei) ”19 и может рассматриваться как альтернативный выбор (B-III). Многие, но не все, штаммы C. luisitaniae резистентны к амфотерицину В. Поэтому флуконазол (6 мг/кг/день) является предпочтительной терапией для инфекций, вызванных этим видом грибов (B-III). Оба препарата: и вориконазол, и каспофунгин также активны против этого вида Candida (C-III). Вопросы, связанные с выбором и дозировками липосомальных форм амфотерицина В обсуждаются во Введении (см. выше). Как уже обсуждалось, тесты на чувствительность к антифунгальным агентам могут быть использованы к выделенным видам, которые плохо отвечают на лечение флуконазолом (A-II) или амфотерицином В (B-II)27-30.

Терапия для кандидемии должна продолжаться 2 недели после получения последнего положительного культурального исследования и разрешения симптомов и признаков инфекции (A-III). Амфотерицин В или каспофунгин могут быть заменены для длительной терапии флуконазолом (внутривенным или пероральным) (B-III). Пациенты, которые во время развития кандидемии имели нейтропению, должны получать рекомбинантные цитокины, которые ускоряют выход из нейтропении (гранулоцитарный колоний-стимулирующий фактор или гранулоцитарный моноцитарный колоний-стимулирующий фактор)134. Другие факторы иммуносупрессии также должны быть насколько это возможно устранены или действие их уменьшено (например, снижением дозы системных кортикостероидов).

Обострение (или персистенция) кандидемии на фоне проводимой антифунгальной терапии предполагает вероятность присутствия инфицированного внутрисосудистого устройства¹³⁵, выраженной иммуносупрессии¹³⁶ или микробиологической резистентности. В таких случаях следует начать лечение препаратами других классов, а выделенные штаммы должны быть идентифицированы до вида и проведены тесты на их чувствительность к антимикотикам. Инфицированные внутрисосудистые устройства следует удалить, когда это возможно, и провести мероприятия для снижения иммуносупрессии.

И, наконец, всем пациентам с кандидемией необходимо провести, по крайней мере, одно тщательное офтальмологическое обследование для исключения возможности кандидозного эндофтальмита (A-II). Хотя некоторые авторы предполагают, что такое исследование нужно провести также и через 2 недели после первичного осмотра¹³⁷, если даже ничего не было выявлено, следует сказать, что такие рекомендации основываются на очень малом количестве наблюдений. Результаты большого проспективного исследования по лечению кандидемии, включавшего тщательное офтальмологическое исследование, говорят, что начало поражений сетчатки редко возникает уже на фоне явно успешной системной антифунгальной терапии (таких наблюдений у 440 успешно леченых лиц не было)17,105,132. Таким образом, можно сделать заключение, что лица с кандидемией должны пройти хотя бы одно тщательное офтальмологическое исследование и предпочтительно в период, когда кандидемия контролируется лекарственными средствами и новое распространение инфекции в глаза маловероятно (B-III). Эти данные полностью основаны на опыте лечения пациентов без нейтропении, так как у пациентов с нейтропенией проявления эндофтальмита могут не обнаруживаться до выхода из нейтропении, и, таким образом, офтальмологическое исследование должно быть проведено после восстановления количества нейтрофилов.

Эмпирическая терапия предполагаемого диссеминированного кандидоза у лихорадящих пациентов без нейтропении

Цель. Раннее лечение предполагаемой инфекции Candida.

Варианты лечения. Внутривенный амфотерицин B или в/в или пероральный флуконазол.

Результаты. Прекращение лихорадки и предотвращение развития явной кандидозной инфекции крови и, как следствие этого, — гематогенного диссеминированного кандидоза.

Очевидность. Хотя грибы рода Candida теперь четвертый по частоте вид из всех микроорганизмов, выделяемых из крови, а кандидоз — самая часто встречающаяся инвазивная грибковая инфекция у тяжелых пациентов без нейтропении, имеющихся в настоящее время диагностических методик недостаточно для ранней диагностики инвазивного кандидоза. Колонизация грибами Candida многих нестерильных участков организма, длительное применение антибактериальных антибиотиков, наличие центральных венозных катетеров, ожирение, оперативные вмешательства (особенно операции с рассечением кишечника) и длительное пребывание в отделениях интенсивной терапии — все это связано с увеличением риска развития инвазивного кандидоза¹³⁹-141. Колонизация грибами не всегда предполагает наличие инфекции¹⁴², и хотя эмпирическая терапия интуитивно привлекательна, в настоящее имеется недостаточно достоверных данных, которые бы позволили выделить соответствующие группы пациентов для такого лечения.

Ценность. Предотвращение клинически очевидного инвазивного кандидоза могло бы потенциально снизить заболеваемость и смертность.

Выгоды, вред и затраты. Учитывая неточно указанный характер этого синдрома, предпочтение часто дается терапии с меньшей токсичностью. Широко распространенное использование несоответствующей противогрибковой терапии может иметь вредные эпидемиологические последствия, включая селекцию резистентных видов грибов.

Ключевые рекомендации. Использование противогрибковой терапии для этого синдрома четко не определено. Если антифунгальная терапия назначается, ее использование должно быть ограничено следующими пациентами: (1) с колонизацией Candida (предпочтительно на множественных участках)139,143, (2) со многими другими факторами риска, и (3) с отсутствием любых других причин лихорадки (C-III)127. Отсутствие колонизации грибами Candida указывает на низкий риск развития инвазивного кандидоза и является основанием для задержки начала эмпирической терапии.

Эмпирическая противогрибковая терапия у пацинтов с нейтропенией и с длительной лихорадкой, сохраняющейся, несмотря на проводимую антибактериальную терапию

Цель. Ранее лечение грибковой инфекции и предупреждение ее у пациентов в группе высокого риска.

Варианты лечения. Эмпирическая терапия должна воздействовать как на дрожжи, так и на плесени. До недавнего времени амфотерицин B был единственным препаратом широкого спектра действия доступным в парентеральной форме. Итраконазол имеет адекватный противогрибковый спектр действия и эквивалентную амфотерицину В144 антифунгальную активность. Если в лечении используется итраконазол, то показано проведение терапии формой итраконазола для внутривенного введения, поскольку биодоступность имеющихся пероральных форм итраконазола (включая и раствор для перорального применения) непредсказуема¹⁴⁵,146. Флуконазол часто является неэффективным как из-за предшествующей терапии флуконазолом, так и из-за его ограниченного спектра. Вориконазол показал активность у пациентов в группе высокого риска (например, у реципиентов аллогенного трансплантата костного мозга и лица и лица с рецидивами лейкоза) по предупреждению развития грибковой инфекции¹⁴⁷. Роль каспофунгина и других антифунгальных эхинокандинов в лечении таких пациентов пока не определена.

Результаты. Устранение лихорадки и предотвращение развития клинически выраженной грибковой инфекции

Доказательность: Рандомизированные проспективные исследования показали, что у лихорадящих пациентов с нейтропенией, не отвечающих на лечение антибиотиками широкого спектра действия, имеется 20% риск развития клинически значимой инвазивной кандидозной инфекции¹⁴⁸,149. Эмпирическая антифунгальная терапия снижает частоту развития инвазивного кандидоза в этой группе пациентов высокого риска¹⁴⁸-150.

Значимость. Наиболее вероятно ранняя противогрибковая терапия будет успешна у пациентов с нейтропенией. Развитие инфекции связано с высокой смертностью.

Выгоды, вред и затраты. Ранняя терапия грибковых инфекций должна уменьшить грибковую морбидность.

Ключевые рекомендации. Терапия показана пациентам с нейтропенией, которые имеют персистирующую необъяснимую лихорадку несмотря на 4–7-дневный курс соответствующей антибактериальной терапии. Если антифунгальная терапия начата, ее следует продолжать до разрешения нейтропении. Амфотерицин B в дозе 0,5–0,7 мг/кг/день традиционно является препаратом выбора (A-II). По сравнению с амфотерицином B в средней дозе 0,6 мг/кг/день, липосомальный амфотерицин B (AmBisome) в средней дозе 3 мг/кг/день показал схожую клиническую эффективность, но продемонстрировал превосходящую безопасность и снижение частоты обострений грибковой инфекции, особенно у реципиентов трансплантатов костного мозга (A-I)151. При сравнении амфотерицина В деоксихолата (средняя доза 0,7 мг/кг/день) и итраконазола (200 мг внутривенно каждые 12 часов в течение 2 дней, 200 мг внутривенно в день 12 дней и затем 400 мг перорального раствора в день) было показано, что у этих препаратов имеются схожие показатели по частоте обострений и смертности, но у была итраконазола существенно меньшая токсичность (A-I)144. Хотя некоторые противоречивые данные показали, что вориконазол в целом менее активен, чем липосомальный амфотерицин В147,152-155, он проявил себя лучше липосомального амфотерицина В для предупреждения вспышек грибковых инфекций у пациентов в группе высокого риска (A-I). Таким образом, использование этих антифунгальных средств должно быть ограничено реципиентами аллогенных трансплантатов костного мозга и лицами с рецидивами лейкоза. Флуконазол (400 мг/кг/день) был успешно применен в группе отобранных пациентов (A-I)156-158 и может быть рассмотрен в качестве альтернативного средства¹²⁷, если (1) у пациента малый риск развития инвазивного аспергиллеза, (2) у пациента отсутствуют какие-либо проявления или симптомы, предполагающие наличие аспергиллеза, (3) местные эпидемиологические данные говорят, что у пациента низкий риск развития инфекции, вызванной азоло-резистентными видами Candida и (4) пациент предварительно не получал антифунгальные азолы в качестве профилактики.

Хронический диссеминированный кандидоз (гепатоспленический кандидоз)

Цель. Устранение очагов хронического диссеминированного кандидоза.

Варианты лечения. Внутривенный амфотерицин B, внутривенный или пероральный флуконазол. Флуцитозин можно использовать в комбинации с одним их этих препаратов для более рефрактерных инфекций.

Результаты. Разрешение клинических проявлений и признаков инфекции, разрешение рентгенологических данных висцеральных поражений.

Доказательность. Открытые и обзорные исследования дали оценку эффективности амфотерицина B83, липид-ассоциированых форм амфотерицина B и флуконазола¹⁶¹,162. Недавние наблюдение полагают, что каспофунгин может быть активен против этой формы кандидоза¹⁶³.

Значимость. Этот синдром не несет непосредственной угрозы для жизни, но действительно требует длительной терапии. Таким образом, важным становится применение удобного и нетоксичного долгосрочного лечебного режима.

Выгоды, вред и затраты. Амфотерицин B, хотя и эффективен при этой форме кандидоза, но требует внутривенного введения. Флуконазол можно давать и перорально.

Ключевые рекомендации. У стабильных пациентов вообще предпочитают применять флуконазол в 6 мг/кг/день (B-III). Амфотерицин B деоксихолат (0,6–
0,7 мг/кг/день) или липид-ассоциированные формы амфотерицина В (3–5 мг/кг/день) можно использовать у пациентов с острой формой или с рефрактерным течением заболевания. Некоторые эксперты рекомендуют первоначально 1–2-недельный курс амфотерицина B всем пациентам с последующим длительным лечением флуконазолом¹²⁶. Терапия должна продолжаться до тех пор, пока не наступит кальцификация или разрешение повреждений, особенно у пациентов, продолжающих получать химиотерапию или имеющих иммуносупрессию. Преждевременное прекращение противогрибковой терапии может вести к рецидиву инфекции. Пациенты с хроническим диссеминированным кандидозом могут продолжать получать химиотерапию, включая аблативную терапию для перенесших пересадку костного мозга/стволовых клеток. Лечение хронического диссеминированного кандидоза в этих случаях продолжается в течение всего периода химиотерапии¹⁶⁰.

Диссеминированный кандидоз кожи у новорожденных

Цель. Лечение младенцев с распространенным кожным неонатальным кандидозом (также известным как врожденный кандидоз), которые имеют высокий риск развития острого диссеминированного кандидоза.

Варианты лечения. У здорового, с нормальным весом и доношенного ребенка терапия первичного кожного заболевания местными препаратами, в целом, достаточна. У пациентов с риском висцеральной диссеминации используется такое же лечение, как и при остром диссеминированном кандидозе.

Результаты. Неонатальный кандидозный синдром — уникальный синдром, отмечаемый у новорожденных, при котором у них наблюдают распространенный дерматит, обусловленный грибами Candida. Считается, что этот синдром является вторичным как следствие загрязнения амниотической жидкости, и у здоровых младенцев обычно ограничивается кожей и разрешается после местной терапии¹⁶⁴. Однако у преждевременно рожденных детей, у родившихся с низким весом или имеющих долговременные повреждения кожных покровов, кожный процесс может перейти в инвазивный и таким образом вызвать острый диссеминированный кандидоз¹⁶⁵.

Доказательность. По существу, все данные были получены из маленьких серий случаев и индивидуальных сообщений. В большинстве случаев при лечении использовали только амфотерицин B.

Значение. Если не прогнозировать и не лечить такой процесс, развитие острого диссеминированного кандидоза может привести к смерти.

Выгоды, вред и затраты. Амфотерицин B хорошо переносится новорождёнными. Флуконазол еще не вполне хорошо изучен. В частности, фармакология флуконазола отличается в этом возрасте, что затрудняет его рациональное дозирование⁸⁶,90,91.

Ключевые рекомендации. Недоношенные и новорожденные с низким весом, а также младенцы с длительным разрывом покровов, у которых имеются клинические проявления диссеминированного неонатального кандидоза, подлежат системной терапии. Обычно используют амфотерицин B деоксихолат (0,5–1 мг/кг/день до получения общей дозы 10–25 мг/кг) (B-III). Флуконазол можно использовать как препарат второй линии (B-III). Дозировки антифунгальных препаратов для новорожденных обсуждены в соответствующем разделе (см. выше).

Кандидоз мочевыводящих путей

Цель. Разрешение клинических проявлений и симптомов, связанных с паренхиматозной инфекцией мочевыделительной системы. У отдельных пациентов такая терапия могла бы уменьшить риск развития или распространения инфекции.

Варианты лечения. Флуконазол (пероральный или внутривенный), амфотерицин B (в/в), или флуцитозин (per os). Орошения мочевого пузыря амфотерицином B не влияют на инфекцию в отделах, находящихся выше пузыря.

Результаты. Стерилизация мочи.

Доказательность. Кандидоз мочевыделительной системы включает не вполне определенную группу синдромов¹⁶⁶. Наиболее распространенными факторами риска для кандидурии являются инструментальные вмешательства на системе мочевыделения, недавно перенесенное лечение антибиотиками и пожилой возраст¹⁶⁷. Грибы рода Candida в настоящее время наиболее часто выделяемый из мочи микроорганизм у пациентов в хирургических отделениях интенсивной терапии. У большинства пациентов выделение грибов Candida представляет собой только колонизацию и легкие проявления. У пациентов с кандидурией только замена катетера редко приводит к устранению кандидурии (<20%); тем не менее, одно лишь удаление катетера может прекратить кандидурию почти у 40% пациентов¹⁶⁸ (B-III). Недавно законченное плацебо-контролиремое исследование выявило, что флуконазол (200 мг/день в течение 14 дней) ускорил время достижения стерилизации мочи, но, с другой стороны, спустя 2 недели после окончания терапии частота получения отрицательной культуры мочи была схожей в обеих группах (~60% — у пациентов с катетерами и в ~73% — у пациентов без катетеров)168. Минимальная польза от антифунгальной терапии при кандидозе мочевыводящих путей была подтверждена недавним большим обсервационным исследованием. С другой стороны, кандидозная инфекция мочевыводящих путей может сопровождаться наличием рентгенологически подтвержденных безоарами, которые отвечали на лечение только одним флуконазолом¹³¹. У других пациентов (например, у пациентов с обструктивной уропатией) кандидурия может быть источником последующей диссеминации¹⁷⁰ или маркером острого гематогенной диссеминации¹⁶⁶. Эти опасения особенно применимы для пациентов с нейтропенией, у пациентов без проводившихся в ближайшее время инструментальных вмешательств на мочевыводящих путях и у младенцев с дефицитом веса. Данные относительно результатов лечения ограничены разнородностью основных заболеваний и недостатком четких определений.

Значение. Лечение бессимптомной кандидурии у катетеризированных пациентов без нейтропении не имеет никакой практической ценности. Лечение флуконазолом быстро устраняет кандидурию примерно у половины леченых пациентов, однако быстро возникают рецидивы, возможна селекция резистентных штаммов грибов Candida, а терапия обычно не влияет на клинический результат¹⁶⁸. Кандидурия у пациентов с нейтропенией, критических пациентов в отделениях интенсивной терапии, младенцев, родившихся с низким весом, может быть причиной диссеминированного кандидоза.

Выгоды, вред и затраты. Терапия правильно отобранных пациентов может уменьшить риск возрастания и/или гематогенно-диссеминированного заболевания. Терапия постоянно лихорадящих пациентов, которые имеют кандидурию, но у кого нет данных о наличии инфекции в других локализациях, может быть проведена в связи с возможностью наличия скрытого диссеминированного кандидоза. Несоответствующая терапия может способствовать формированию резистентных микроорганизмов.

Ключевые рекомендации. Определение клинической значимости кандидурии может быть трудным¹⁷¹. Бессимптомная кандидурия редко требует лечения (D-III). Однако, кандидурия может быть единственным микробиологическим проявлением диссеминированного кандидоза. Кандидурию следует лечить у симптоматических пациентов, пациентов с нейтропенией, у младенцев с дефицитом веса, у пациентов с почечными аллотрансплантантами и у пациентов, которые должны подвергнуться урологическим манипуляциям (B-III). Однако, короткие курсы терапии не рекомендуются, курс лечения в течение 7–14 дней более вероятно будет успешным. Удаление инструментария из мочевыводящих путей, включая стенты и катетеры, часто дает положительный эффект. Если полное удаление невозможно, полезной может быть их замена на новые. С успехом применялась терапия флуконазолом (200 мг/день в течение 7–14 дней), также как и амфотерицином B деоксихолатом в широком диапазоне доз (0,3–1,0 мг/кг/день в течение 1–7 дней) (B-II)172. При отсутствии почечной недостаточности, хороший эффект может дать назначение перорального флуцитозина (25 мг/кг 4 раза в день), особенно у пациентов с урологической инфекцией, вызванной не-albicans видами грибов Candida (C-III). Однако следует помнить, что когда этот препарат используется как монотерапия¹⁷³, к нему довольно быстро может сформироваться резистентность. Орошение или промывание мочевого пузыря амфотерицином B деоксихолатом (50–200 г/мл) может быстро ликвидировать фунгурию, но показано лишь в редких случаях
(C-III), исключительно в качестве диагностического локализирующего инструмента¹⁷⁵. Даже при явно успешной местной или системной противогрибковой терапии, рецидивы часты, и вероятность рецидива возрастает при длительном использовании мочевого катетера. Постоянная кандидурия у иммунокопрометированных пациентов требует проведения УЗИ и КТ почек (C-III).

Кандидоз нижних дыхательных путей (кандидоз легких и гортани).

Цель. Эрадикация инфекции, предотвращение обструкции и потери легочных резервов.

Варианты лечения. Внутривенный амфотерицин B или флуконазол (внутривенный и пероральный).

Результаты. При пневмонии происходит уничтожение очагов инфекции в легких наряду с другими локализациями системной инфекции. При ларингите происходит раннее обнаружение и фиксация с использование волоконно-оптической или непрямой ларингоскопии с определением локализации поражения и оценка проходимости дыхательных путей, возможность получения материала для культурального исследования и быстрое принятие решения о назначении антифунгальной терапии. Если имеется угроза обструкции дыхательных путей, проводится эндотрахеальная интубация. Спешная медикаментозная терапия ведет к разрешению ларингеального стридора, предупреждает обструкцию дыхательных путей и уменьшает риск аспирации.

Доказательность. Обзорные сообщения и ряд случаев показали, что доказанная пневмония, обусловленная грибами Candida, связана с высокой смертностью у пациентов со злокачественными новообразованиями¹⁷⁶. Никаких убедительных данных о других методах лечения не существует. Данные по ларингитам основаны на маленьких сериях наблюдений и описании отдельных случаев¹⁷⁷,178. В большинстве случаев проводилось лечение амфотерицином В, но в легких случаях с успехом применяли флуконазол¹⁷⁹-180.

Значение. Кандидозная пневмония может быть представлена в 2 формах. Первая форма возникает после аспирации насыщенного грибами Candida орофарингеального материала и встречается очень редко¹⁷⁶,181,182. Вторая, и более частая, возникает тогда, когда гематогенный диссеминированный кандидоз наряду с вовлечением многих других органов вызывает также и легочные поражения. Достоверный диагноз таких поражений затруднен и требует гистопатологического подтверждения. Доброкачественная колонизация дыхательных путей грибами Candida и/или загрязнение респираторного секрета орофарингельным содержимым встречается гораздо чаще, чем любая из описанных двух форм истинной кандидозной пневмонии. Таким образом, диагноз кандидозной пневмонии, который базируются исключительно на микробиологических данных, часто будет неправильным (B-III)183,184.

Если лечение не провести своевременно, ларингит может привести к обструкции дыхательных путей и остановке дыхания.

Выгоды, вред и затраты. Неразумное использование противогрибковой терапии у пациентов с трахеобронхиальной колонизацией или орофарингеальной контаминацией респираторного секрета может вести к селекции резистентных микроорганизмов. Окончательный диагноз кандидозной пневмонии требует гистопатологического подтверждения. Напротив, с учетом высокой морбидностью и возможным летальным исходом при кандидозном поражении гортани быстрая клиническая диагностика и назначение лечения очень важно и перевешивает любые побочные эффекты антифунгальной терапии.

Ключевые рекомендации. Большинство пациентов с первичной кандидозной пневмонии и кандидозом гортани лечили амфотерицином В (0,7–1,0 мг/кг/день) (B-III). В случаях вторичной пневмонии, связанной с гематогенной диссеминированной инфекцией, проводится лечение, направленное на диссеминированный кандидоз, а не на кандидозную пневмонию (см. соотв. раздел). В легких случаях кандидозного ларингита в качестве подходящего альтернативного лечения используют флуконазол (B-III).

Кандидозный остеомиелит (включая медиастинит) и артрит

Цель. Разрешение симптомов и эрадикация инфекции.

Варианты лечения. Последовательно открытый или артроскопический дренаж или удаление, а также использование в/в амфотерицина B и перорального или в/в флуконазола.

Результаты. Эрадикация инфекции и симптомов, восстановление функции суставов.

Достоверность. Получены данные множества обзорных исследований, в большинстве которых как первичную терапию использовали в/в амфотерицин B, иногда с последующим курсом противогрибковых азолов. Только в небольшом количестве сообщений представлено описание первоначальной терапии азолами.

Значение. При отсутствии лечения заболевание ведет к деформации и нарушению функции сустава.

Выгоды, вред и затраты. Высокая морбидность нелеченых заболеваний делает агрессивную хирургическую и медицинскую тактику необходимой. Проявления кандидозного медиастинита могут быть невыраженными и медленно проявляющимися¹⁸⁵. Хирургическое удаление, биопсия и дренаж также служат для получения более определенных гистопатологических и микробиологических данных перед инициированием длительной терапии, необходимой для этой группы пациентов.

Ключевые рекомендации. Начинать лечение остеомиелита с хирургического удаления пораженной области. Успешно использовали курсы амфотерицина B деоксихолата (0,5–1 мг/кг/день в течение 6–10 недель)187-189. Флуконазол также применяли с успехом в качестве первоначальной терапии при наличии чувствительных к нему штаммов грибов в 3 сообщениях, в которых были эффективны дозы 6 мг/кг/день в течение 6–12 месяцев. В дополнение к лечению амфотерицином В деоксихолата укрепление костей является безопасным и может быть использовано в осложненных случаях¹⁹³. Взятые вместе, эти данные позволяют предполагать, что терапию следует начинать с проведения курса амфотерицина B деоксихолат в течение 2–3 недель с последующим переходом на флуконазол при общей продолжительности терапии 6–12 месяцев. (B-III)

Достоверная информация относительно терапии артритов довольно ограничена¹⁹⁴. Адекватное дренирование является крайне важным фактором успешной терапии. В частности, открытого дренажа требует лечение кандидозного артрита тазобедренного сустава. В некоторых сообщениях говорится о случаях лечения в/в амфотерицином B195 и флуконазолом вместе с адекватным дренированием. Поскольку парентеральное введение этих лекарственных агентов создается значимые уровни препаратов в синовиальной жидкости, польза от внутрисуставной терапии неясна и в связи с этим ее использование не приветствуется. Как и для остеомиелита, так и при поражениях суставов лечение необходимо проводить длительно
(C-III).

Хотя и описано успешное лечение, полученное только от медикаментозной терапии¹⁹⁷, кандидозное поражение протезированного сустава обычно требует проведения повторной артропластики¹⁹⁸. Последующая медикаментозная терапия проводится как при кандидозном поражении собственных суставов, а новый протез может быть поставлен после успешного подавления местной инфекции (C-III).

На основе небольшого количества наблюдений кандидозный медиастинит можно лечить хирургическим удалением с последующей терапией или амфотерицином B или флуконазолом (C-III)185,199. Орошение медиастинального пространства амфотерицином B не рекомендуется, поскольку это может вызвать химический медиастинит. Терапия должна быть такой же длительной, как и при остеомиелитах (C-III).

Кандидозные инфекции желчного пузыря, поджелудочной железы и брюшины

Цель. Эрадикация Candida и предотвращение рецидивов инфекции.

Варианты лечения. Внутривенный амфотерицин B, пероральный или в/в флуконазол.

Результаты. Устранение инфекции, что определяется разрешением локальных очагов и симптомов наряду с отсутствием высевов при культуральном исследовании.

Доказательность. Терапия кандидозной инфекции поджелудочной железы и желчных путей описана в отдельных наблюдениях и маленьких сериях. Описано успешное лечение как амфотерицином B, так и флуконазолом.

Значение. Существует два главных синдрома перитонеального кандидоза. При заболеваниях, связанных с наличием перитонеальных диализных катетеров, для успешной терапии часто требуется удаление катетера²⁰⁰-203. С успехов использовались как амфотерицин B, так и флуконазол²⁰¹-203.

Кандидозный перитонит может также развиться в связи с хирургическим или травматическим повреждением стенки кишки. Другая группа риска включает пациентов, которые последнее время получали химиотерапию по поводу новообразований или иммуносупрессивную терапию в связи с трансплантацией или воспалительных заболеваний²⁰⁴. Грибы рода Candida — обычно часть полимикробной инфекции, и имеющиеся наблюдения полагают, что проведение терапии, направленной против грибов Candida, показано в случаях, когда грибы Candida выделяют как часть комплексной инфекции или у иммунокопрометированных пациентов 209. Некотролируемая кандидозная суперинфекция связана со значительной смертностью у пациентов с острым некротическим панкреатитом²¹⁰-213. Недавнее ограниченное, но плацебо-контролируемое исследование показало, что флуконазол, применяемый в дозе 400 мг/день, уменьшал вероятность развития симптоматического кандидозного перитонита у хирургических пациентов с рецидивирующими желудочно-кишечными перфорациями или недостаточностью анастомозов²¹⁴.

Выгоды, вред и затраты. Нет необходимости проводить антифунгальную терапию в случаях, когда грибы Candida обнаруживают у излеченных от острой перфорации внутренних органов предварительно здоровых лиц, если нет признаков сепсиса. Это может вести к формированию резистентности микроорганизмов.

Ключевые рекомендации. Заболевание желчевыводящих путей нужно лечить механическим восстановлением функционального дренажа, в сочетании с терапией или амфотерицином B или флуконазолом (C-III). Оба агента достигают терапевтических концентраций в желчи, и необходимости в местном введении нет²¹⁵. Перитонит, связанный с наличием катетера, лечится удалением катетера и проведением системной терапии амфотерицином B или флуконазолом (B-III)200. После удаления перитонеального диализного катетера повторный катетер может быть установлен не ранее, чем через 2 недели (B-III). Внутрибрюшинное введение амфотерицина B может вызывать развитие болезненного химического перитонита и его нужно избегать. Кандидозный перитонит, связанный с попаданием в брюшину фекальных масс, лечат, прежде всего, хирургическим дренажом и проведением терапии или амфотерицином B или флуконазолом (C-III). Необходимая продолжительность терапии для всех форм кандидозного перитонита окончательно не определена, и необходимо руководствоваться клиническим ответом на лечение. В целом может потребоваться 2–3 недели терапии. Хирургическим пациентам с повторной желудочно-кишечной перфорацией и при высоком риске развития кандидозного перитонита может быть полезно проведение профилактической противогрибковой терапии (В-I).

Кандидозный эндокардит, перикардит, гнойный флебит и миокардит

Цель. Эрадикация грибов Candida и предотвращение рецидивов инфекции.

Варианты лечения. Внутривенный амфотерицин B, пероральный или в/в флуконазол. Пероральный флуцитозин можно добавить к амфотерицину B.

Результаты. Удаление инфекционного агента, что оценивается стерилизацией кровотока и сохранения сердечной функции.

Доказательность. Все данные получены из индивидуальных сообщений и описаний серий случаев.

Значение. Хотя доступные данные ограничены²¹⁶, ключевым подходом в терапии кандидозного эндокардита, перикардита и гнойного флебита является комбинированное (консервативное и хирургическое) лечение. Сообщение, описывающее поражение сердечного клапана, делает акцент на том, что стерилизации не было получено даже после 160 дней лечения амфотерицином В деоксихолатом²¹⁷ и почти всегда для успешной терапии²¹⁸,219 требуется удаление инфицированного клапана, резекция инфицированных периферических вен и удаление разрушенной перикардиальной ткани. При гнойном флебите центральных вен эффективным было длительное введение амфотерицина B220-222. При гнойном периферическом тромбофлебите хороший результат получали после хирургического иссечения инфицированной вены и проведения противогрибковой терапии амфотерицином B или флуконазолом²²³. Неясно, является ли полезным в данных случаях назначение антикоагулянтов. Кандидозный миокардит обычно является частью синдрома диссеминированного кандидоза, клинически может не проявляться и лечится как часть терапии диссеминированного процесса²²⁴. Тем не менее, кандидозный миокардит может вызывать полный атривентрикулярный блок, что требует установки водителя ритма²²⁵.

Выгоды, вред и затраты. Эти инфекции связаны с высокой морбидностью и летальностью, таким образом, такое агрессивное комбинированное медикаментозное и хирургическое лечение вполне оправдано.

Ключевые рекомендации. При инфекциях, как собственного клапана, так и протезированного должна производится хирургическая замена инфицированного клапана. В большинстве случаев применяют консервативную терапию амфотерицином B с или без флуцитозина в максимально допустимых дозах (B-III). Общая длительность лечения должна быть не менее 6 недель после оперативного лечения, но может быть и существенно дольше (C-III). Кандидозный эндокардит имеет склонность к рецидивам и требует наблюдения в течение 1 года²²⁷. Если замена клапана невозможна, то может использоваться длительная (возможно, пожизненная) супрессивная терапия флуконазолом (C-III)216,228,229. Успешная первичная терапия флуконазолом¹⁰⁵ и липосомальным амфотерицином В описана у пациентов с инфекцией родного клапана.

Кандидозный перикардит требует хирургического удаления и/или резекции в зависимости от степени заболевания²³¹-232. В этих случаях возможна сердечная тампонада и для восстановления гемодинамики могут потребоваться неотложные мероприятия. В качестве медикаментозной терапии применяется длительное лечение амфотерицином B219 или флуконазолом (C-III).

Гнойный кандидозный тромбофлебит периферических вен лучше всего лечится хирургической резекцией пораженной части вены с последующей противогрибковой терапией в течение 2 недель (B-III). После иссечения вены должны использоваться принципы лечения такие же, как при других формах острой гематогенной диссеминации.

Кандидозный менингит

Цель. Достигнуть быстрой очистки от инфекции и возвращения нормальной неврологической функции.

Варианты лечения. Внутривенный амфотерицин B или флуконазол. Флуцитозин можно добавить к амфотерицину B.

Результаты. Стерилизация цереброспинальной жидкости часто предшествует эрадикации паренхимальной инфекции. Таким образом, терапия должна быть продолжена до нормализации всех лабораторных показателей спинномозговой жидкости, радиологических данных и стабилизации неврологической функции.

Доказательность. Большинство данных основывается на сообщениях, в которых использовали амфотерицин B дексихолат²³³,234. Липосомальный амфотерицин B успешно применяли в 5 из 6 случаев кандидозного менингита у новорожденных младенцев²³⁵. Из-за его способности проникать через гемоэнцефалический барьер к терапии часто добавляли флуцитозин²³⁶. В одном случае успешно использовали флуконазол с флуцитозином²³⁷.

Значение. Кандидозный менингит часто следует за кандидемией у новорожденных младенцев²³⁴ и имеет высокую склонность к рецидивам. При отсутствии лечения заболевание смертельно.

Выгоды, вред и затраты. Из-за высокой смертности от этой инфекции, необходима очень агрессивная терапия.

Ключевые рекомендации. В качестве первоначальной терапии назначают амфотерицин B деоксихолат (0,7–1 мг/кг/день) плюс флуцитозин 25 мг/кг в четыре приема (B-III). Доза флуцитозина должна быть отрегулирована, чтобы уровень в сыворотке составлял 40–60 мкг/мл¹⁷³. Очень немного данных существуют по применению флуконазола для лечения кандидозного менингита. Флуконазол применяли как для последующей терапии, так и для длительной супрессивной терапии с целью предупреждения рецидивов. Из-за тенденции к рецидивам, терапию нужно проводить минимум 4 недели после разрешения всех признаков заболевания и симптомов, связанных с инфекцией. Терапия кандидозного менингита, связанного с нейрохирургическими процедурами, должна также включать удаление протезного материала²³⁸-239.

Кандидозный эндофтальмит

Цель. Устранение угрожающих зрению нарушений.

Варианты лечения. Чаще всего использовали внутривенный амфотерицин B240,241. Недавние сообщения также исследовали пероральный и внутривенный флуконазол²⁴². Флуцитозин применяли в комбинации с амфотерицином B. ABLC (4,5 мг/кг/день в течение 6 недель) в комбинации с витрэктомией дал успешный результат в одном случае²⁴³. В некоторых случаях может сохранить зрение витректомия. Роль интравитральной противогрибковой терапии пока неясна.

Результаты. Сохранение зрения.

Доказательность. Отдельные сообщения и небольшие серии случаев продемонстрировали, что амфотерицин B, амфотерицин B плюс флуцитозин, а также флуконазол могут быть эффективными при лечении кандидозного эндофтальмита. Тесты, основанные на использовании полимеразной цепной реакции (ПЦР) могут помочь в подтверждении диагноза²⁴⁴,245. Роль витректомии остается неопределенной, но недавнее изучение эндофтальмитов, обусловленных C. albicans, у инъекционных наркоманов позволяет предположить, что комбинация ранней витректомии плюс противогрибковая терапия с высокой вероятностью будет вести к хорошему результату с сохранением зрения²⁴⁶. В дополнение, недавнее, спонсированное Национальным Институтом Глаза рандомизированное исследование по терапии бактериального эндофтальмита, в котором лечение начиналось с витректомии с интравитральным введением антибиотиков, с последующими повторными проколами и переинъекциями глаза выглядело хуже через 36–60 часов по сравнению с стратегией прокола сначала передней камеры глаза и стекловидного тела и/или биопсии²⁴⁷. Для пациентов, у которых зрение сохранялось только в небольшой степени, первоначальная витректомия утроила шансы на достижение остроты 20/40 или лучшей. Эти результаты представлены в отдельных описаниях²⁴⁸.

Значение. Ранняя агрессивная терапия критически важна. Промедление в постановке диагноза может вести к потере зрения.

Выгоды, вред и затраты. Учитывая разрушительные последствия потери зрения, необходима агрессивная терапия.

Ключевые рекомендации. Все пациенты с кандидемией должны пройти расширенный осмотр сетчатки глаза, предпочтительно офтальмологом (A-II). Преобладает клинический опыт использования амфотерицина B, нередко в комбинации с флуцитозином (B-III). Недавние данные поддерживают также использование флуконазола, особенно для длительной поддерживающей терапии (B-III). Чтобы увеличить проникновение лекарственных средств в глазное яблоко нужно применять максимальные дозы, соответствующие другим формам инвазивного кандидоза. Терапия должна быть продолжена до полного разрешения симптомов заболевания или до несомненной стабилизации состояния. Обычно требуются 6–12 недельные курсы лечения.

У пациентов с наличием эндофтальмита неизвестного происхождения обычно рекомендуется получение диагностического аспирата стекловидного тела. Если обнаружены грибковые элементы, некоторые офтальмологи вводят амфотерицин B интравитрально. Польза витректомии не была систематически изучена. Если учитывать данные изучения бактериального эндофтальмита²⁴⁷ и некоторый опыт лечения кандидозного эндофтальмита²⁴⁶, начальная витректомия и интравитральное введение амфотерицина B может быть эффективно применено у пациентов с существенной потерей зрения.

Неврожденный кандидоз кожи и слизистых оболочек Орофарингеальный и эзофагиальный кандидоз

Цель. Устранение признаков и симптомов заболевания и предотвращение рецидивов.

Варианты лечения. В лечении орофарингелального кандидоза обычно эффективны топические азолы (клотримазол таблетки), пероральные азолы (флуконазол, кетоконазол или итраконазол), или пероральные полиены (типа нистатина или суспензии амфотерицина B). Для рефрактерных или рецидивирующих инфекций могут применяться пероральные и абсорбирующие азолы (кетоконазол, флуконазол или раствор итраконазола), суспензия амфотерицина B или в/в амфотерицин B (только при азоло-рефрактерных инфекциях).

При кандидозе пищевода местная терапия неэффективна. Эффективны азолы (флуконазол или раствор итраконазол) или в/в амфотерицин B (необходим только при азоло-рефрактерных инфекциях). У пациентов, которые не способны глотать, должна использоваться парентеральная терапия.

Результаты. Разрешение заболевания без рецидива.

Доказательность. Орофарингеальный кандидоз: многократные рандомизированные проспективные исследования были выполнены как у пациентов со СПИДом, так и у пациентов со злокачественными новообразованиями. Большинство пациентов ответило первоначально на местное лечение²⁴⁹-251. У ВИЧ-инфицированных пациентов симптоматические рецидивы могут произойти скорее после местной терапии, чем после лечения флуконазолом²⁴⁹, а резистентность может развиться при любом режиме²⁵². Флуконазол по эффективности превосходит кетоконазол²⁵⁴. Итраконазол в капсулах эквивалентен по эффективности кетоконазолу. Раствор итраконазола лучше абсорбируется, чем капсульная форма²⁵⁵, и сопоставим по эффективности с флуконазолом²⁵⁶-258. Доза раствора итраконазола 2,5 мг/кг 2 раза в день была рекомендована как подходящая для лечения орофарингеального кандидоза у детей от 5 лет и старше⁹⁶. Местный эффект орального раствора также может быть важен, как и эффект после абсорбции²⁵⁹-260.

Рецидивирующие инфекции обычно случаются у пациентов с иммуносупрессией, особенно при СПИДе. Длительная супрессивная терапия флуконазолом эффективна для предупреждения развития орофарингельного кандидоза как у онкологических²⁶⁴, так и у пациентов со СПИДом³²,261-263. Одно исследование показало, что флуконазол в дозе 200 мг в день дал лучший результат, чем 400 мг в неделю для предупреждения симптоматического орофарингеального кандидоза у ВИЧ-инфицированных пациентов. Длительная супрессивная терапия флуконазолом ВИЧ-инфицированных пациентов²⁶² снизила частоту инвазивной микотической инфекции, но не влияла на общую выживаемость³²,261-263. В недавнем большом исследовании длительную супрессивную терапию флуконазолом сравнили с эпизодическим приемом флуконазола при поражениях слизистых оболочек. Постоянная супрессивная терапия снижала частоту рецидивов по сравнению с интермиттирующим лечением, а уровни развития микробиологической резистентности были одинаковыми в обеих группах²⁶³.

Пероральные полиены, типа амфотерицина B или нистатина, менее эффективны для предупреждения развития этой инфекции²⁶⁵. В плацебо-контролируемом исследовании ВИч-инфицированных пациентов²⁶⁶ итраконазол (200 мг в день) был не более эффективен, чем плацебо в предупреждении развития кандидоза слизистых оболочек. Тем не менее, во втором исследовании было установлено, что итраконазол (200 мг в день) был эффективен как супрессивная терапия в течение 6 месяцев при лечении кандидоза полости рта и пищевода²⁶⁷. От 64 до 80% пациентов с флуконазол-рефрактерными инфекциями дают ответ на использование перорального раствора итраконазола. Внутривенный каспофунгин является обоснованным альтернативным лечением⁵⁸. У некоторых пациентов также был эффективен пероральный или в/в амфотерицин B271. Внутривенная антифунгальная терапия может иногда не понадобиться, если применяются или гамма-интерферон или гранулоцитарно-моноцитарный колоние-стимулирующий фактор в комбинации с пероральной антифунгальной терапией²⁷²-273. Пероральный раствор итраконазола был также эффективен в случаях рефрактерного к флуконазолу кандидоза полости рта²⁶⁷. Оральный раствор амфотерицина В был также успешно использован при резистентной к флуконазолу молочнице во рту²⁶⁸-270. И наконец, иммуномодуляция с добавление сарграмостимома (rGM-CSF) и гамма-интерферона была также использована рефрактерного кандидоза полости рта²⁷³.

Большая часть микробиологической информации по кандидозу пищевода экстраполируется от исследований орофарингеального кандидоза. Однако, известно, что при кандидозном эзофагите у пациентов с ВИЧ-инфекцией и с раком пищевода самыми обычным возбудителем остается C. albicans274,275. Наличие орофарингельного кандидоза плюс симптомы эзофагита (дисфагия или одинофагия) позволяет с высокой вероятностью предположить кандидоз пищевода²⁷⁶. Назначение флуконазола пациентам с предполагаемым кандидозом пищевода является рентабельной альтернативой эндоскопии; большинство пациентов с кандидозом пищевода будут иметь разрешение симптомов в течение 7 дней после начала лечения²⁷⁷. Для лечения кандидоза пищевода флуконазол превосходит кетоконазол, итраконазол в капсулах и флуцитозин²⁷⁸-280. Итраконазол в капсулах плюс флуцитозин столь же эффективен как флуконазол²⁸¹. Итраконазол в растворе для перорального применения имеет эффективность, сопоставимую с флуконазолом²⁸². До 80% пациентов с флуконазол-рефрактерными инфекциями ответили на применение перорального раствора итраконазола²⁶⁹,270. Вориконазол (200 мг 2 раза в день длительностью в среднем 14 дней) был также эффективен, как флуконазол (400 мг нагрузочной дозы и затем 200 мг в день в течение в среднем 15 дней), но сочетался с более высоким уровнем побочных эффектов⁴⁶. Вориконазол также успешно применялся для лечения случаев рефрактерных к флуконазолу заболеваний⁴⁸. Так же был эффективен внутривенный амфотерицин²⁸³ B. Каспофунгина ацетат показал активность и безопасность эквивалентную флуконазолу⁵⁸-60, включая хороший ответ при назначении для лечения резистентных к флуконазолу случаев⁶¹. У пациентов со СПИДом рецидивы инфекции встречаются довольно часто²⁸⁴, и для предотвращении рецидивов эффективна длительная супрессивная терапия флуконазолом (100 мг/день)285.

И при орофарингеальном, и при эзофагеальном кандидозе подавляющее большинство случаев инфекции обусловлено или только грибами C. albicans, или же смешанной культурой²⁵⁰. Однако также были описаны инфекции, вызванные C. glabrata и C. krusei 268. До начала применения высокоактивной антиретровирусной терапии азоло-рефрактерные инфекции связаны с предшествующим использованием азолов, особенно перорального флуконазола и уровнем²⁸⁶ CD4 <50/мм³. Большие рандомизированные исследования, проведенные при очень активной антиретровирусной терапии, показали, что уровень развития клинической резистентности к флуконазолу был одинаковый как в случаях длительной персистирующей, так и при интермиттирующей терапии²⁶³, несмотря на то, что у пациентов, получавших постоянную терапию, установлено снижение чувствительности к флуконазолу. Тесты на чувствительность к антифунгальным препаратам обычно предсказывали наличие клинического ответа на флуконазол и итраконазол³⁰. Применение высокоактивной антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов привело как к снижению уровня носительства C. albicans, так и к уменьшению частоты симптоматических эпизодов орофарингеального кандидоза²⁸⁷.

Значение. Проявления орофарингеального кандидоза или кандидоза пищевода могут нарушить поступление через рот пищи и жидкостей и значительно снизить качество жизни.

Выгоды, вред и затраты. У иммунокопрометированных пациентов очень важно соблюдение адекватного режима питания и гидратации. Многие индивидуумы имеют бессимптомную орофарингеальную колонизацию грибами Candida, и в таких случаях лечение часто не дает результата. Поэтому культуральное исследование орофарингеального содержимого не имеет существенного значения. Повторные курсы лечения или использование длительной терапии для рецидивирующих инфекций — главные факторы риска для развития азоло-рефрактерных штаммов грибов.

Ключевые рекомендации. Первичные эпизоды орофарингеального кандидоза можно лечить таблетками клотримазола (одна таблетка на 10 мг 5 раз ежедневно) или нистатином в виде суспензии 100 000 ЕД/мл (4–6 мл четыре раза в день) или ароматных по 200 000 ЕД пастилок (одна или две 4–5 раз ежедневно) в течение
7–14 дней) (B-II). Пероральный флуконазол (100 мг/день в течение 7–14 дней per os) столь же эффективен, а в некоторых исследованиях превосходил результаты местной терапии (A-I). Раствор итраконазола (200 мг/день в течение 7–14 дней per os) столь же эффективен как флуконазол (A-I). Кетоконазол и капсулы итраконазола менее эффективны, чем флуконазол, из-за вариабельности абсорции (A-I).

Пациенты переносят повторные эпизоды орофарингеального кандидоза без трудностей, особенно, если эти эпизоды случаются нечасто (A-I). Супрессивная терапия эффективна для предотвращения рецидивирующих инфекций (A-I). Хотя она способствует увеличению частоты появления штаммов со сниженной МИК к флуконазолу, использование постоянной супрессивной терапии (она предпочтительнее, чем эпизодическая или интермиттирующая терапия при симптоматических рецидивах) не ведет к увеличению вероятности развития инфекции, которая не будет отвечать на лечение флуконазолом (A-I).

Приблизительно в двух третях случаев резистентный к флуконазолу орофарингеальный кандидоз отвечает на терапию итраконазолом (200 мг/день per os, предпочтительно в форме раствора) (A-II). Оральная суспензия амфотерицина B (1 мл четыре раза в день суспензии, содержащей 100 мг/мл препарата) иногда эффективна у пациентов, которые не отвечают на итраконазол (B-II). Были отмечены также отдельные случаи успешного применения при рефрактерных случаях раствора флуконазола (использовали как полоскание и затем глотали)260 и разжевывания капсул итраконазола. Внутривенный каспофунгин (50 мг в день) и внутривенное введение амфотерицина B ( 0,3 мг/кг/день) обычно эффективно и может быть использовано у пациентов с рефрактерным течением заболевания (B-II). Заболевания, связанные с зубными протезами для окончательного излечения могут потребовать полной дезинфекции зубного протеза²⁸⁸-230.

Для эффективного лечения кандидоза пищевода необходима системная терапия (B-II). Хотя симптомы кандидоза пищевода могут быть мимикрированы другими патогенами, проведение диагностической противогрибковой терапии часто еще до эндоскопии позволяет искать другие причины эзофагита (B-II). Курсы лечения 14–21 дня или флуконазолом (100 мг/день per os) или растворов итраконазола (200 мг/день per os) очень эффективны (A-I). Кетоконазол и капсулы итраконазола менее эффективны, чем флуконазол из-за вариабельности абсорбции (A-I). Вориконазол так же эффективен, как флуконазол, но дает больше побочных эффектов (A-I). Каспофунгин (50 мг в день в/в) так же эффективен, как амфотерицин В или флуконазол (A-I). Супрессивная терапия должна использоваться в отдельных случаях у пациентов с постоянно рецидивирующими инфекциями (A-II). Резистентные к терапии флуконазолом случаи кандидоза пищевода нужно лечить раствором итраконазола ( 200 мг/день per os), вориконазолом (200 мг 2 раза в день) или каспофунгином (50 мг в день) (A-II). Внутривенный амфотерицин B деоксихолат (0,3–0,7 мг/кг/день — в необходимой дозе для получения клинического ответа) может использоваться у пациентов с рефрактерным заболеванием (B-II).

Проведение тестов на чувствительность к антимикотикам не обязательно как при орофарингеальном, так и при эзофагеальном кандидозе, но может быть полезным для выбора терапии у пациентов с рефрактерной инфекцией (B-II). У пациентов со СПИДом лечение основной инфекции высокоактивной антиретровирусной терапией является важнейшим фактором предотвращения и терапии этих форм кандидоза (B-II).

Кандидозный онихомикоз

Несмотря на то, что онихомикоз обычно вызывают дерматофиты, инфекции, обусловленные грибами рода Candida, также случаются²³¹. Местная терапия обычно неэффективна²⁹². В целом для онихомикозов пероральная терапия гризеофульвином в значительной степени была вытеснена более эффективным лечением пероральным тербинафином или итраконазолом²⁹³. В отношении кандидозного онихомикоза тербинафин имел только ограниченную и непредсказуемую in vitro активность и не продемонстрировал хорошей активности²⁹⁴,295 в клинических исследованиях²⁹⁶. Хотя число наблюдений и небольшое, лечение итраконазолом, действительно представляется эффективным²⁹⁷,298. Терапия итраконазолом (200 мг два раза в день в течение недели, повторяется ежемесячно в течение 3–4 месяцев) представляется наиболее соответствующей (A-II).

Кандидоз инфекции кожи и паронихии

Негематогенные первичные инфекции кожи обычно наблюдаются в виде опрелости на сгибах кожи, особенно у тучных пациентов и диабетиков. Местные азолы и полиены, включая клотримазол, миконазол и нистатин, являются достаточно эффективными. Важно, чтобы эти участки кожи содержались сухими. Для лечения паронихий самый важный аспект — проведение дренирования.

Кандидоз молочных желез

Хотя в связи с недостатком четких клинических и микробиологических критериев четкая взаимосвязь и требует подтверждения, установлено, что боли в соске или в грудных железах у кормящих матерей могут быть связаны с наличием грибов С. albicans299. Такая боль может затруднять или препятствовать продолжению кормления грудью. Классические проявления мастита, такие как лихорадка, отсутствуют, а местный физикальный осмотр часто ничего не дает³⁰⁰. Младенцы могут иметь, а могут и не иметь симптомов кандидоза кожи или слизистых оболочек. Микробиологические исследования обнаруживали как бактерии³⁰⁰,301, так и грибы
C. albicans300, причем бактерии доминировали. Истинные причины болей, связанных с этим синдромом, не ясны, но, согласно некоторым сообщениям, лечение матерей и младенцев антифунгальными препаратами вызывало облегчение³⁰²,303. Оптимальные диагностические критерии и лечебные стратегии пока не определены, но и местное применение нистатина и пероральный прием флуконазола безопасны для младенцев и могут рассматриваться как терапия как для матери, так и для ребенка в случаях³⁰⁴-306, если проявления заболевания явно предполагают наличие кандидоза.

Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек

Постоянный иммунный дефект при хроническом кандидозе кожи и слизистых оболочек требует долгосрочной терапии, подобной той, которая используют у пациентов со СПИДом и с быстро рецидивирующим орофарингельным кандидозом³⁰⁷. В этих случаях необходима системная терапия и успешно использовались все антифунгальные азолы (кетоконазол, флуконазол и итраконазол)307,308. Дозировки подобны тем, которые применяются для лечения других форм кандидоза кожи и слизистых оболочек. Как и у ВИЧ-инфицированных пациентов, развитие резистентности к этим противогрибковым препаратам также было описано³⁰⁹,310.

Генитальный кандидоз

Цель. Достижение быстрого и полного разрешения признаков и симптомов вульвовагинального воспаления и предотвращение рецидивов.

Варианты лечения. Местные средства, включая азолы (все используются в течение 1–7 дней в зависимости от классификации риска: клотримазол, бутоконазол, миконазол, тиоконазол, терконазол, нистатин 100 000 ЕД ежедневно 7–14 дней, пероральные азолы (кетоконазол 500 мг два раза в день 5 дней (не разрешено в США); итраконазол 200 мг два раза в день 1 день или 200 мг в день 3 дня (не разрешено в США); флуконазол 150 мг 1 доза³¹¹. Также эффективна борная кислота (600 мг в желатиновой капсуле 1 ежедневно во влагалище 14 дней)312.

Результаты. Разрешение признаков и симптомов вагинита в течение 48–72 часов; микологическое излечение через 4–7 дней.

Доказательность. Многократные двойные слепые рандомизированные исследования.

Значение. Очень эффективное облегчение симптомов, которые связаны с существенной заболеваемостью, может быть быстро достигнуто с помощью современной терапии³¹¹,313,314.

Выгоды, вред и затраты. Самодиагностика дрожжевого вагинита не надежна. Неправильный диагноз приводит к злоупотреблению местными противогрибковыми агентами с последующим риском развития раздражения и контактного дерматита вульвы.

Ключевые рекомендации. Вагинальный кандидоз можно подразделить на осложненные и неосложненные формы (таблица 5)315. Неосложненный вагинит отмечается у 90% пациенток и хорошо отвечает на короткий курс перорального или местного лечения любой из вышеупомянутых схем лечения, включая режимы однократной дозы (A-I). Напротив, осложненный вагинит, наблюдаемый примерно у 10% пациенток, требует противогрибковой терапии в течение ≥ 7 дней или же ежедневно местными средствами, или флуконазолом в дозе 150 мг дважды с перерывом в 72 часа (A-I)314. Лечение азолами ненадежно для не-albicans видов Candida (B-III). Обусловленные C. glabrata316 и другие не-albicans инфекции часто отвечают на местное лечение борной кислотой 600 мг/день в течение 14 дней (B-II) или на местное лечение флуцитозином (B-II). Азоло-резистентные инфекции, обусловленные C. albicans, чрезвычайно редки³¹⁷.

Рецидивирующий вагинит обычно вызывают азоло-чувствительные штаммы C. albicans. После выяснения причинных факторов (например, неконтролируемый сахарный диабет), после индукционной терапии в течение 2 недель местным или пероральным азолом лечение должно продолжатся в поддерживающем режиме в течение 6 месяцев. Подходящие поддерживающие режимы включают флуконазол (150 мг per os каждую неделю)318, кетоконазол (100 мг в день (каждый день)319, итраконазол (100 мг через день) или ежедневную терапию любым местным азолом (A-I). Хроническое применение флуконазола у ВИЧ-инфицированных женщин было связано с увеличением вагинального носительства не-albicans видов candida320, но значимость этой информации пока не определена.

Примечание. Пациенты с вагинитом могут быть разделены на: 1) имеющих неосложненное течение заболевания (90% пациентов) и 2). осложненное течение заболевание (примерно 10%).

а Пациенты со всеми этими признаками считаются имеющими неосложненный вагинит.

в Пациенты с каким-либо из этих признаков расцениваются как имеющие осложненный вагинит³¹⁵.

Профилактика ВИЧ-инфицированные пациенты

См. подраздел “орофарингеальный и эзофагеальный кандидоз” в разделе “неврожденный кандидоз кожи и слизистых оболочек”.

Пациенты с нейтропенией

Цель. Предотвращение развития инвазивных грибковых инфекций в течение периодов риска.

Варианты лечения. Внутривенный амфотерицин B, внутривенный или пероральный флуконазол, внутривенный или пероральный итраконазол, или внутривенный микафунгин (в настоящее время исследуется, смотрите подраздел “Ключевые рекомендации” ниже).

Результаты. Предотвращение начала признаков и симптомов инвазивного кандидоза.

Доказательность. Рандомизированные, проспективные, плацебо-контролируемые испытания показали, что системные противогрибковые агенты могут уменьшить степень развития инвазивных кандидозных инфекций у пациентов в группах высокого риска³²¹. Лучшие данные получены при сравнении флуконазола в
400 мг/день с плацебо у реципиентов костного мозга³²²,323 и/или у пациентов, получающих интенсивную цитостатическую терапию по поводу острого лейкоза. Итраконазол (2,5 мг/кг каждые 12 часов перорально) был также эффективен, как флуконазол (100 мг в день перорально) и был более эффективен для предупреждения аспергиллеза, когда применялся в качестве профилактики у пациентов, получавших химиотерапию или трансплантации костного мозга по поводу злокачественных гемобластозов³²⁵. Микафунгин (50 мг в день в/в в течение периода нейтропении) снизил частоту эмпирического применения амфотерицина В по сравнению с флуконазолом (400 мг в день) в качестве средства профилактической терапии в период фазы нейтропении у реципиентов костного мозга в течение приживления трансплантата в одном большом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, что было связано со значительным снижением смертности³²²,326. Полезность других потенциально активных агентов (амфотерицин B, итраконазол) может быть ограничена токсичностью или биодоступностью.

Значение. Предотвращение инвазивной грибковой инфекции, может снизить морбидность³²¹. Наблюдаемые эффекты на общий уровень смертности или не влияли³²³ или отмечалось снижение смертности³²², но оба исследования действительно продемонстрировали сокращение числа случаев смерти, связанных с микозами.

Выгоды, вред и затраты. Неоправданное использование профилактики у пациентов с низким риском может способствовать формированию резистентных микроорганизмов.

Ключевые рекомендации. Флуконазол (в дозе 400 мг/день) или раствор итраконазола (2,5 мг/кг каждые 12 часов в период риска для нейтропении) показан пациентам, которые имеют существенный риск развития инвазивного кандидоза (A-I). Хотя на время написания этой работы микафунгин не был лицензирован, он показал подающую надежды активность на основании недавно проведенного сравнительного исследования⁶⁹ и может стать препаратом выбора для антифунгальной профилактики у пациентов с нейтропенией. Такая группа включает пациентов, получающих стандартную химиотерапию по поводу острого миелоидного лейкоза, пациентов с аллогенными пересадками костного мозга или пациентов, получивших аутотрансплантацию костного мозга с высоким риском. Однако, в этом контексте, важно понять, что среди этих групп пациентов химиотерапия или протоколы пересадки костного мозга не всегда дают эквивалентный риск и, чтобы определить необходимость профилактики³²⁷-329, должен использоваться индивидуальный опыт работы со специфической химиотерапией и цитостатическими лечебными режимами. Оптимальная длительность профилактической терапии не известна, но как минимум должна включать в себя периоды риска для нейтропении.

Реципиенты трансплантатов солидных органов

Цель. Предотвращение развития инвазивных грибковых инфекций во время периодов риска.

Варианты лечения. Внутривенный амфотерицин B, внутривенный или пероральный флуконазол.

Результаты. Предотвращение появления признаков и симптомов инвазивного кандидоза.

Доказательность: Пациенты, подлежащие пересадке печени, которые имеют два и более ключевых фактора риска (т.е. ретрансплантацию; уровень креатинина >2,0 mg/dL; холедохоеюностомию; использование 40 и более единиц препаратов крови в ходе операции; колонизацию грибами, обнаруженную за 2 и более дня до и через 3 дня после трансплантации) должны быть идентифицированы как входящие в группу высокого риска развития инвазивных микозов, особенно, инвазивного кандидоза³³⁰-332. Напротив, пациенты без этих факторов риска имеют низкий риск развития инвазивного кандидоза³³³. Амфотерицин В деоксихолат (10–20 мг/день в ретроспективном обсервационном исследовании)334, липосомальный амфотерицин В (1 мг/кг/ день в проспективном рандомизированном исследовании против плацебо)335 и флуконазол (100 мг/день в ретроспективном обсервационном исследовании³³⁶; 100 мг в день в проспективном рандомизированном исследовании против нистатина³³⁸ и 400 мг в день в проспективном рандомизированном исследовании против плацебо) снижали или имели тенденцию к снижению уровня инвазивных грибковых инфекций. Самое большое и наиболее убедительное исследование проведено Winston и соавт., в котором флуконазол (400 мг в день) снижал частоту грибковых инфекций (включая поверхностные) с 23 до 6% в группе пациентов без специального отбора.

Риск развития кандидоза после трансплантации поджелудочной железы может быть сопоставим с тем, что возникает после трансплантации печени. Недавний ретроспективный обзор 445 реципиентов поджелудочной железы показал 6% частоту интраабдоминальных грибковых инфекций у тех, кто получал профилактику флуконазолом (400 мг/день) в течение 7 дней после трансплантации, по сравнению с 10% в группе, не получавших профилактики³³⁹. Также было существенное улучшение 1-летнего уровня выживаемости и полного выживания у пациентов, которые не имели никакой инфекции. Проспективные и контролируемые дальнейшие исследования помогут очерчивать выявить пациентов с высоким риском инвазивного кандидоза и потенциальную выгоду от профилактики флуконазолом.

По данным небольших групп пациентов, которым проводили трансплантацию тонкого кишечника, было зафиксировано 20 инвазивных грибковых инфекций (16 из которых были вызваны грибами candida) из 29 пациентов³⁴⁰, перенесших трансплантацию и которые также составляли потенциальную группу для антифунгальной профилактики. Риск инвазивного кандидоза после трансплантации других солидных органов представляется слишком низким, чтобы требовать системной профилактики³⁴¹.

Значение. Подтверждено существенное снижение заболеваемости, связанной с инвазивным кандидозом.

Выгоды, вред и затраты. Необоснованное использование профилактики при низком риске развития микоза может вести к селекции резистентных микроорганизмов.

Ключевые рекомендации. Пациенты в группе высокого риска, получившие пересадку печени, должны получать профилактическую противогрибковую терапию в течение раннего послеоперационного периода (A-I).

Пациенты в отделениях интенсивной терапии (ОИТ) и другие пациенты, требующие наблюдения.

Цель. Предупреждение развития инвазивной микотической инфекции в течение периода риска.

Варианты лечения. Внутривенный амфотерицин В или флуконазол (в/в или
per os).

Результаты. Предупреждение начала проявлений и симптомов инвазивного кандидоза.

Доказательность. Эта тема была интенсивно рассмотрена, и профилактика может быть проведена в отделениях больниц, где имеется высокая частота заболеваний, несмотря на активные мероприятия по контролю инфекции³⁴². Пероральный флуконазол (400 мг в день) вызывает тенденцию к снижению частоты инвазивного кандидоза у отобранных взрослых пациенты с хирургических ОИТ с предполагаемым пребыванием в ОИТ не менее 3 дней³⁴³. У недоношенных детей с весом менее 1000 г., лечение флуконазолом в течение 6 недель (3мг/кг внутривенно каждый третий день в течение первых двух недель жизни, и каждый второй день в течение третьей и шестой недели жизни) снижает частоту инвазивного кандидоза от 20% до 0% (P=,008)344. Профилактика флуконазолом (400 мг в день) снижает частоту кандидозного перитонита у пациентов с рефрактерной к лечению гастроинтестинальной перфорацией²¹⁴.

Значение. Подтверждается предупреждение значительной заболеваемости, связанной с инвазивным кандидозом. Лечение кандидемии обходится очень дорого¹³⁸.

Выгоды, вред и затраты. Непродуманное использование профилактики у стационарных пациентов с низким риском кандидоза может вести к селекции резистентных микроорганизмов.

Ключевые рекомендации. Об этом классе инфекций необходимо знать. Первоначальные данные, которые говорят о пользе профилактики, получены из отдельных центров с высокими базовыми уровнями инфекций. Широкое применение этих результатов в других ОИТ остается предметом активной дискуссии. Учреждения, в которых сохраняется высокая частота инвазивного кандидоза в ОИТ у взрослых и новорожденных, несмотря на стандартные противоинфекционные мероприятия, должны рассматривать возможность проведения профилактического лечения флуконазолом в тщательно отобранных группах из находящихся там пациенты (A-I). 

Литература

• 1. Pfaller MA, Jones RN, Messer SA, Edmond MB, Wenzel RP. National surveillance of nosocomial blood stream infection due to species of Candida other than Candida albicans: frequency of occurrence and antifungal susceptibility in the SCOPE program. SCOPE Participant Group. Diagn Microbiol Infect Dis 1998; 30:121–9.
• 2. Macphail GLP, Taylor GD, Buchanan-Chell M, Ross C, Wilson S, Kureishi A. Epidemiology, treatment and outcome of candidemia: a five-year review at three Canadian hospitals. Mycoses 2002; 45:141–5.
• 3. Baran J Jr, Muckatira B, Khatib R. Candidemia before and during the fluconazole era: prevalence, type of species and approach to treatment in a tertiary care community hospital. Scand J Infec Dis 2001; 33:137–9.
• 4. Diekema DJ, Messer SA, Brueggemann AB, et al. Epidemiology of candidemia: 3-year results from the emerging infections and the epidemiology of Iowa organisms study. J Clin Microbiol 2002; 40:1298–302.
• 5. Trick WE, Fridkin SK, Edwards JR, Hajjeh RA, Gaynes RP. Secular trend of hospital-acquired candidemia among intensive care unit patients in the United States during 1989–1999. Clin Infect Dis 2002; 35:627–30
• 6. Rex JH, Cooper CR Jr, Merz WG, Galgiani JN, Anaissie EJ. Detection of amphotericin B–resistant Candida isolates in a broth-based system. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:906–9
• 7. Rex JH, Pfaller MA, Barry AL, et al. Antifungal susceptibility testing of isolates from a randomized, multicenter trial of fluconazole vs. amphotericin B as treatment of non-neutropenic patients with candidemia. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:40–4.
• 8. Pfaller MA, Bale MJ, Buschelman B, Rhomberg P. Antifungal activity of a new triazole, D0870, compared with four other antifungal agents tested against clinical isolates of Candida and Torulopsis glabrata. Diagn Microbiol Infect Dis 1994; 19:75–80.
• 9. Martinez-Suarez JV, Rodriguez-Tudela JL. Patterns of in vitro activity of itraconazole and imidazole antifungal agents against Candida albicans with decreased susceptibility to fluconazole from Spain. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:1512–6.
• 10. Pfaller MA, Messer SA, Boyken L, Huynh H, Hollis RJ, Diekema DJ. In vitro activities of 5-fluorocytosine against 8803 clinical isolates of Candida spp: global assessment of primary resistance using National Committee for Clinical Laboratory Standards susceptibility testing methods. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:3518–21.
• 11. Nguyen MH, Clancy CJ, Yu VL, et al. Do in vitro susceptibility data predict the microbiologic response to amphotericin B? Results of a prospective study of patients with Candida fungemia. J Infect Dis 1998; 177:425–30.
• 12. Wanger A, Mills K, Nelson PW, Rex JH. Comparison of Etest and National Committee for Clinical Laboratory Standards broth macrodilution method for antifungal susceptibility testing: enhanced ability to detect amphotericin B–resistant Candida isolates. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:2520–2.
• 13. Marco F, Pfaller MA, Messer SA, Jones RN. Activity of MK-0991 (L-743,872), a new echinocandin, compared with those of LY303366 and four other antifungal agents tested against blood stream isolates of Candida spp. Diagn Microbiol Infect Dis 1998; 32:33–7
• 14. Espinel-Ingroff A. Comparison of in vitro activities of the new triazole SCH56592 and the echinocandins MK-0991 (L-743,872) and LY303366 against opportunistic filamentous and dimorphic fungi and yeasts. J Clin Microbiol 1998; 36:29506.
• 15. Moore CB, Oakley KL, Denning DW. In vitro activity of a new echinocandin, LY303366, and comparison with fluconazole, flucytosine and amphotericin B against Candida species. Clin Microbiol Infect 2001; 7:11–6.
• 16. Tawara S, Ikeda F, Maki K, et al. In vitro activities of a new lipopeptide antifungal agent, FK463, against a variety of clinically important fungi. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44:57–62.
• 17. Mora-Duarte J, Betts R, Rotstein R, et al. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. N Engl J Med 2002; 347:2020–9.
• 18. Pfaller MA, Messer SA, Hollis RJ, Jones RN, Diekema DJ. In vitro activities of ravuconazole and voriconazole compared with those of four approved systemic antifungal agents against 6970 clinical isolates of Candida spp. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:1723–7.
• 19. Ostrosky-Zeichner L, Oude Lashof AML, Boucher HW, Kullberg BJ, Rex JH. Voriconazole salvage treatment of invasive candidiasis: experience from open-label compassionate use protocols [abstract 352]. In: Program and abstracts of the 40th Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America (Chicago), 2002
• 20. Rex JH, Lozano-Chiu M, Paetznick V, et al. Susceptibility testing of current Candida bloodstream isolates from Mycoses Study Group (MSG) Collaborative Study #34: isolates of C. krusei are often resistant to both fluconazole and amphotericin B [abstract 324]. In: Program and abstracts of 36th Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America (Denver), 1998:136
• 21. Fisher MA, Shen S-H, Haddad J, Tarry WF. Comparison of in vivo activity of fluconazole with that of amphotericin B against Candida tropicalis, Candida glabrata, and Candida krusei. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33:1443–6.
• 22. Karyotakis NC, Anaissie EJ, Hachem R, Dignani MC, Samonis G. Comparison of the efficacy of polyenes and triazoles against hematogenous Candida krusei infection in neutropenic mice. J Infect Dis 1993; 168:1311–3.
• 23. Pfaller MA, Messer SA, Hollis RJ. Strain delineation and antifungal susceptibilities of epidemiologically related and unrelated isolates of Candida lusitaniae. Diagn Microbiol Infect Dis 1994; 20:127–33.
• 24. Yoon SA, Vazquez JA, Steffan PE, Sobel JD, Akins RA. High-frequency, in vitro reversible switching of Candida lusitaniae clinical isolates from amphotericin B susceptibility to resistance. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43:836–45.
• 25. Marr KA, White TC, van Burik J-AH, Bowden RA. Development of fluconazole resistance in Candida albicans causing disseminated infection in a patient undergoing marrow transplantation. Clin Infect Dis 1997; 25:908–10.
• 26. Xu JP, Ramos AR, Vilgalys R, Mitchell TG. Clonal and spontaneous origins of fluconazole resistance in Candida albicans. J Clin Microbiol 2000; 38:1214–20.
• 27. Rex JH, Pfaller MA. Has antifungal susceptibility testing come of age? Clin Infect Dis 2002; 35:982–9.
• 28. NCCLS. Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of yeasts; approved standard. NCCLS document M27-A2. Wayne, PA: NCCLS, 2002.
• 29. Rex JH, Pfaller MA, Walsh TJ, et al. Antifungal susceptibility testing: practical aspects and current challenges. Clin Microbiol Rev 2001; 14:643–58.
• 30. Rex JH, Pfaller MA, Galgiani JN, et al. Development of interpretive breakpoints for antifungal susceptibility testing: conceptual framework and analysis of in vitro–in vivo correlation data for fluconazole, itraconazole, and Candida infections. Clin Infect Dis 1997; 24:235–47.
• 31. Clancy CJ, Kauffman CA, Morris A, et al. Correlation of fluconazole MIC and response to therapy for patients with candidemia due to C. albicans and non–C. albicans spp: results of a multicenter prospective study of candidemia [abstract 98]. In: Program and abstracts of the 36th Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America (Denver), 1998
• 32. Revankar SG, Kirkpatrick WR, McAtee RK, et al. A randomized trial of continuous or intermittent therapy with fluconazole for oropharyngeal candidiasis in HIV-infected patients: clinical outcomes and development of fluconazole resistance. Am J Med 1998; 105:7–11.
• 33. Lee SC, Fung CP, Huang JS, et al. Clinical correlates of antifungal macrodilution susceptibility test results for non-AIDS patients with severe Candida infections treated with fluconazole. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44:2715–8.
• 34. Kovacicova G, Krupova Y, Lovaszova M, et al. Antifungal susceptibility of 262 bloodstream yeast isolates from a mixed cancer and noncancer patient population: is there a correlation between in-vitro resistance to fluconazole and the outcome of fungemia? J Infect Chemother 2000; 6:216–21.
• 35. Clancy CJ, Nguyen MH. Correlation between in vitro susceptibility testing of Candida determined by E-test with microbiologic response to amphotericin B [abstract 14]. In: Program and abstracts of the 35th Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America, 1997.
• 36. Clancy CJ, Nguyen MH. Correlation between in vitro susceptibility determined by Etest and response to therapy with amphotericin B: results from a multicenter prospective study of candidemia. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43:1289–90.
• 37. Viudes A, Peman J, Canton E, et al. Two cases of fungemia due to Candida lusitaniae and a literature review. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002; 21:294–9.
• 38. Minari A, Hachem R, Raad I. Candida lusitaniae: a cause of breakthrough fungemia in cancer patients. Clin Infect Dis 2001; 32:186–90.
• 39. Swenson CE, Perkins WR, Roberts P, et al. In vitro and in vivo antifungal activity of amphotericin B lipid complex: are phospholipases important? Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:767–71
• 40. Pfaller MA, Lockhart SR, Pujol C, et al. Hospital specificity, region specificity, and fluconazole resistance of Candida albicans bloodstream isolates. J Clin Microbiol 1998; 36:1518–29.
• 41. Boogaerts J, Michaux J-L, Bosly A, et al. Pharmacokinetics and safety of seven days of intravenous (IV) itraconazole followed by two weeks oral itraconazole solution in patients with hematological malignancy [abstract A87]. In: Program and abstracts of the 36th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Washington, DC: American Society for Microbiology, 1996
• 42. Vandewoude K, Vogelaers D, Decruyenaere J, et al. Concentrations in plasma and safety of 7 days of intravenous itraconazole followed by 2 weeks of oral itraconazole solution in patients in intensive care units. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41:2714–8.
• 43. Zhou HH, Goldman M, Wu J, et al. A pharmacokinetic study of intravenous itraconazole followed by oral administration of itraconazole capsules in patients with advanced human immunodeficiency virus infection. J Clin Pharmacol 1998; 38:593–602.
• 44. Willems L, van der Geest R, de Beule K. Itraconazole oral solution and intravenous formulations: a review of pharmacokinetics and pharmacodynamics. J Clin Pharm Ther 2001; 26:159–69.
• 45. Saag MS, Cloud GA, Graybill JR, et al. A comparison of itraconazole versus fluconazole as maintenance therapy for AIDS-associated cryptococcal meningitis. Clin Infect Dis 1999; 28:291–6.
• 46. Ally R, Schurmann D, Kreisel W, et al. A randomized, double-blind, double-dummy, multicenter trial of voriconazole and fluconazole in the treatment of esophageal candidiasis in immunocompromised patients. Clin Infect Dis 2001; 33:1447–54.
• 47. Walsh TJ, Lutsar I, Driscoll T, et al. Voriconazole in the treatment of aspergillosis, scedosporiosis and other invasive fungal infections in children. Pediatr Infect Dis J 2002; 21:240–8
• 48. Hegener P, Troke PF, Fatkenheuer G, Diehl V, Ruhnke M. Treatment of fluconazole-resistant candidiasis with voriconazole in patients with AIDS. AIDS 1998; 12:2227–8.
• 49. Ghannoum MA, Okogbule-Wonodi I, Bhat N, Sanati H. Antifungal activity of voriconazole (UK-109,496), fluconazole and amphotericin B against hematogenous Candida krusei infection in neutropenic guinea pig model. J Chemotherapy 1999; 11:34–9.
• 50. Sheehan DJ, Hitchcock CA, Sibley CM. Current and emerging azole antifungal agents. Clin Microbiol Rev 1999; 12:4079.
• 51. Hachem RY, Raad II, Afif CM, et al. An open, noncomparative multicenter study to evaluate efficacy and safety of posaconazole (SCH 56592) in the treatment of invasive fungal infections refractory to or intolerant of standard therapy [abstract 1109]. In: Program and abstracts of the 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (Toronto). Washington, DC: American Society for Microbiology, 2000
• 52. Skiest D, Ward D, Northland A, Reynes J, Greaves W. Treatment of azole-refractory candidiasis in HIV disease [abstract 1162]. In: Program and abstracts of the 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (San Francisco). Washington, DC: American Society for Microbiology, 1999.
• 53. Nieto L, Northland R, Pittisuttithum P, et al. Posaconazole equivalent to fluconazole in the treatment of oropharyngeal candidiasis [abstract 1108]. In: Program and abstracts of the 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (Toronto). Washington, DC: American Society for Microbiology, 2000.
• 54. Vazquez JA, Northland R, Miller S, Dickinson G, Wright G. Posaconazole compared to fluconazole for oral candidiasis in HIV-positive patients [abstract 1107]. In: Program and abstracts of the 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (Toronto), 2000.
• 55. Beale M, Queiroz-Telles F, Banhegyi D, Li N, Pierce PF. Randomized, double-blind study of the safety and antifungal activity of ravuconazole relative to fluconazole in esophageal candidiasis [abstract J-1621]. In: Program and abstracts of the 41st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (Chicago). Washington, DC: American Society for Microbiology, 2001.
• 56. Kurtz MB, Rex JH. Glucan synthase inhibitors as antifungal agents. Adv Protein Chem 2001; 56:463–75.
• 57. Sable CA, Nguyen B-YT, Chodakewitz JA, DiNubile MJ. Safety and tolerability of caspofungin acetate in the treatment of fungal infections. Transpl Infect Dis 2002; 4:25–30
• 58. Arathoon EG, Gotuzzo E, Noriega LM, Berman RS, DiNubile MJ, Sable CA. Randomized, double-blind, multicenter study of caspofungin versus amphotericin B for treatment of oropharyngeal and esophageal candidiasis. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:451–7.
• 59. Villanueva A, Arathoon EG, Gotuzzo E, Berman RS, DiNubile MJ, Sable CA. A randomized double-blind study of caspofungin versus amphotericin for the treatment of candidal esophagitis. Clin Infect Dis 2001; 33:1529–35.
• 60. Villanueva A, Gotuzzo E, Arathoon E, et al. A randomized double-blind study of caspofungin versus fluconazole for the treatment of esophageal candidiasis. Am J Med 2002; 113:294–9.
• 61. Kartsonis N, DiNubile MJ, Bartizal K, Hicks PS, Ryan D, Sable CA. Efficacy of caspofungin in the treatment of esophageal candidiasis resistant to fluconazole. J Acq Immune Defic Syndrome Hum Retrovirol 2002; 31:183–7.
• 62. Walsh TJ. Echinocandins: an advance in the primary treatment of invasive candidiasis [editorial]. N Engl J Med 2002; 347:2070–2.
• 63. Pettengell K, Mynhardt J, Kluyts T, Soni P. A multicenter study to determine the minimal effective dose of FK463 for the treatment of esophageal candidiasis in HIV-positive patients [abstract 1421]. In: Program and abstracts of the 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (San Francisco). Washington, DC: American Society for Microbiology, 1999
• 64. Pettengell K, Mynhardt J, Kluyts T, Simjee A, Baraldi E. A multicenter study of the echinocandin antifungal FK463 for the treatment of esophageal candidiasis in HIV positive patients [J-1104]. In: Program and abstracts of the 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (Toronto). Washington, DC: American Society for Microbiology, 2000.
• 65. Suleiman J, Della Negra M, Llanos-Cuentas A, Ticona E, Rex JH, Buell DN. Open-label study of micafungin in the treatment of esophageal candidiasis [abstract M-892]. In: Program and abstracts of the 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (San Diego). Washington, DC: American Society for Microbiology, 2002:394.
• 66. Brown GL, White RJ, Taubel J. Phase 1 dose optimization study for V-echinocandin [abstract 1105]. In: Program and abstracts of the 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (Toronto). Washington, DC: American Society for Microbiology, 2000:371.
• 67. Kohno S, Masaoka T, Yamaguchi H. A multicenter, open-label clinical study of FK463 in patients with deep mycosis in Japan [abstract J-834]. In: Program and abstracts of the 41st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (Chicago). Washington, DC: American Society for Microbiology, 2001.
• 68. Kontoyiannis DP, Buell DN, Frisbee-Hume S, Reddy BT, Rolston KV. Initial experience with FK463 for the treatment of candidemia in cancer patients [abstract J-1629]. In: Program and abstracts of the 41st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (Chicago). Washington, DC: American Society for Microbiology, 2001.
• 69. Van Burik J, Ratanatharathorn V, Lipton J, Miller C, Bunin N, Walsh TJ. Randomized, double-blind trial of micafungin versus fluconazole for prophylaxis of invasive fungal infections in patients undergoing hematopoietic stem cell transplant, NIAID/BAMSG Protocol 46 [abstract M-1238]. In: Program and abstracts of the 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (San Diego). Washington, DC: American Society for Microbiology, 2002
• 70. Wingard JR. Lipid formulations of amphotericins: are you a lumper or a splitter? Clin Infect Dis 2002; 35:8915.
• 71. Bekersky I, Fielding RM, Dressler DE, Lee JW, Buell DN, Walsh TJ. Pharmacokinetics, excretion, and mass balance of liposomal amphotericin B (AmBisome) and amphotericin B deoxycholate in humans. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:828–33.
• 72. Agustin J, Lacson S, Raffalli J, Aguero-Rosenfeld ME, Wormser GP. Failure of a lipid amphotericin B preparation to eradicate candiduria: preliminary findings based on three cases. Clin Infect Dis 1999; 29:686–7
• 73. Walsh TJ, Hiemenz JW, Seibel NL, et al. Amphotericin B lipid complex for invasive fungal infections: analysis of safety and efficacy in 556 cases. Clin Infect Dis 1998; 26:1383–96.
• 74. Bowden RA, Cays M, Gooley T, Mamelok RD, van Burik JA. Phase I study of amphotericin B colloidal dispersion for the treatment of invasive fungal infections after marrow transplant. J Infect Dis 1996; 173:120815.
• 75. Noskin GA, Pietrelli L, Coffey G, Gurwith M, Liang L-J. Amphotericin B colloidal dispersion for the treatment of candidemia in immunocompromised patients. Clin Infect Dis 1998; 26:461–7.
• 76. Hiemenz JW, Walsh TJ. Lipid formulations of amphotericin B: recent progress and future directions. Clin Infect Dis 1996; 22:S133–44
• 77. Rex JH, Walsh TJ, Anaissie EA. Fungal infections in iatrogenically compromised hosts. Adv Intern Med 1998; 43:321–71
• 78. Clemons KV, Stevens DA. Comparison of Fungizone, Amphotec, AmBisome, and Abelcet for treatment of systemic murine cryptococcosis. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:899–902.
• 79. Groll A, Giri N, Gonzalez C, et al. Penetration of lipid formulations of amphotericin B into cerebrospinal fluid and brain tissue. In: Program and abstracts of the 37th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Washington, DC: American Society for Microbiology Press, 1997.
• 80. Bates DW, Su L, Yu DT, et al. Mortality and costs of acute renal failure associated with amphotericin B therapy. Clin Infect Dis 2001; 32:686–93.
• 81. Gubbins PO, Penzak SR, Polston S, McConnell SA, Anaissie E. Characterizing and predicting amphotericin Bassociated nephrotoxicity in bone marrow or peripheral blood stem cell transplant recipients. Pharmacotherapy 2002; 22:961–71
• 82. Bates DW, Su L, Yu DT, et al. Correlates of acute renal failure in patients receiving parenteral amphotericin B. Kidney Int 2001; 60:1452–9
• 83. Walsh TJ, Whitcomb P, Piscitelli S, et al. Safety, tolerance, and pharmacokinetics of amphotericin B lipid complex in children with hepatosplenic candidiasis. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41:1944–8.
• 84. Linden P, Lee L, Walsh TJ. Retrospective analysis of the dosage of amphotericin B lipid complex for the treatment of invasive fungal infections. Pharmacotherapy 1999; 19:1261–8.
• 85. Groll A, Piscitellie SC, Walsh TJ. Clinical pharmacology of systemic antifungal agents: a comprehensive review of agents in clinical use, current investigational compounds, and putative targets for antifungal drug development. Adv Pharmacol 1998; 44:343–500.
• 86. van den Anker JN, van Popele NM, Sauer PJ. Antifungal agents in neonatal systemic candidiasis. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:1391–7
• 87. Juster-Reicher A, Leibovitz E, Linder N, et al. Liposomal amphotericin B (AmBisome) in the treatment of neonatal candidiasis in very low birth weight infants. Infection 2000; 28:223–6.
• 88. Baley JE, Meyers C, Kliegman RM, Jacobs MR, Blumer JL. Pharmacokinetics, outcome of treatment, and toxic effects of amphotericin B and 5-fluorocytosine in neonates. J Pediatr 1990; 116:791–7
• 89. Lee JW, Seibel NI, Amantea MA, Whitcomb P, Pizzo PA, Walsh TJ. Safety, tolerance, and pharmacokinetics of fluconazole in children with neoplastic diseases. J Pediatr 1992; 120:987–93.
• 90. Brammer KW, Coates PE. Pharmacokinetics of fluconazole in pediatric patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994; 13:325–9.
• 91. Saxen H, Hoppu K, Pohjavuori M. Pharmacokinetics of fluconazole in very low birth weight infants during the first two weeks of life. Clin Pharmacol Ther 1993; 54:269–77.
• 92. Seay RE, Larson TA, Toscano JP, Bostrom BC, O’Leary MC, Uden DL. Pharmacokinetics of fluconazole in immune-compromised children with leukemia or other hematologic disease. Pharmacotherapy 1995; 15:52–8.
• 93. Grant SM, Clissold SP. Fluconazole: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in superficial and systemic mycoses. Drugs 1990; 39:877–916.
• 94. Fasano C, O’Keefe J, Gibbs D. Fluconazole treatment of neonates and infants with severe fungal infections not treatable with conventional agents. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994; 13:351–4.
• 95. de Repentigny L, Ratelle J, Leclerc JM, et al. Repeated-dose pharmacokinetics of an oral solution of itraconazole in infants and children. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:404–8.
• 96. Groll AH, Wood L, Roden M, et al. Safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of cyclodextrin itraconazole in pediatric patients with oropharyngeal candidiasis. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:2554–63.
• 97. Townsend R, Bekersky I, Buell DN, Seibel N. Pharmacokinetic evaluation of echinocandin FK463 in pediatric and adult patients [abstract 024]. In: Focus on Fungal Infections 11. Washington, DC: 2001:99
• 98. Seibel N, Schwartz C, Arrieta A, et al. A phase I study to determine the safety and pharmacokinetics of FK463 (echinocandin) in febrile neutropenic pediatric patients [abstract J-1648]. In: Program and abstracts of the 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (Toronto). Washington, DC: American Society for Microbiology, 2000.
• 99. Walsh TJ, Adamson PC, Seibel NL, et al. Pharmacokinetics of caspofungin in pediatric patients [abstract M-896]. In: Program and abstracts of the 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (San Diego). Washington, DC: American Society for Microbiology, 2002.
• 100. Sobel JD. Practice guidelines for the treatment of fungal infections. The Mycoses Study Group. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2000; 30:652.
• 101. Asmundsdottir LR, Erlendsdottir H, Gottfredsson M. Increasing incidence of candidemia: results from a 20-year nationwide study in Iceland. J Clin Microbiol 2002; 40:3489–92.
• 102. Banerjee SN, Emori TG, Culver DH, et al. Secular trends in nosocomial primary bloodstream infections in the United States, 19801989. Am J Med 1991; 91(Suppl 3B):86–9.
• 103. Hadley S, Lee WW, Ruthazer R, Nasraway SA Jr. Candidemia as a cause of septic shock and multiple organ failure in nonimmunocompromised patients. Crit Care Med 2002; 30:1808–14.
• 104. Wey SB, Mori M, Pfaller MA, Woolson RF, Wenzel RP. Hospital acquired candidemia: the attributable mortality and excess length of stay. Arch Intern Med 1988; 148:2642–5.
• 105. Rex JH, Bennett JE, Sugar AM, et al. A randomized trial comparing fluconazole with amphotericin B for the treatment of candidemia in patients without neutropenia. N Engl J Med 1994; 331:1325–30.
• 106. Phillips P, Shafran S, Garber G, et al. Multicenter randomized trial of fluconazole versus amphotericin B for treatment of candidemia in non-neutropenic patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997; 16:337–45
• 107. Anaissie EJ, Rex JH, Uzun O, Vartivarian S. Predictors of adverse outcome in cancer patients with candidemia. Am J Med 1998; 104:238–45.
• 108. Nguyen MH, Peacock JE Jr, Tanner DC, et al. Therapeutic approaches in patients with candidemia: evaluation in a multicenter, prospective, observational study. Arch Intern Med 1995; 155:2429–35.
• 109. Anaissie EJ, White M, Uzun O, et al. Amphotericin B lipid complex (ABLC) versus amphotericin B (AMB) for treatment of hematogenous and invasive candidiasis: a prospective, randomized, multicenter trial [abstract LM21]. In: Program and abstracts of the 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (San Francisco). Washington, DC: American Society for Microbiology, 1995
• 110. Levy I, Rubin LG, Vasishtha S, Tucci V, Sood SK. Emergence of Candida parapsilosis as the predominant species causing candidemia in children. Clin Infect Dis 1998; 26:1086–8.
• 111. Kossoff EH, Buescher ES, Karlowicz MG. Candidemia in a neonatal intensive care unit: trends during fifteen years and clinical features of 111 cases. Pediatr Infect Dis J 1998; 17:504–8.
• 112. Coleman DC, Rinaldi MG, Haynes KA, et al. Importance of Candida species other than Candida albicans as opportunistic pathogens. Med Mycol 1998; 36(Suppl 1):156–65.
• 113. Viscoli C, Girmenia C, Marinus A, et al. Candidemia in cancer patients: a prospective, multicenter surveillance study by the Invasive Fungal Infection Group (IFIG) of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Clin Infect Dis 1999; 28:1071–9.
• 114. Noyola DE, Fernandez M, Moylett EH, Baker CJ. Ophthalmologic, visceral, and cardiac involvement in neonates with candidemia. Clin Infect Dis 2001; 32:1018–23.
• 115. Rex JH, Bennett JE, Sugar AM, et al. Intravascular catheter exchanges and the duration of candidemia. Clin Infect Dis 1995; 21:994–6.
• 116. Luzzati R, Amalfitano G, Lazzarini L, et al. Nosocomial candidemia in non-neutropenic patients at an Italian tertiary care hospital. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000; 19:602–7.
• 117. Karlowicz MG, Hashimoto LN, Kelly RE Jr, Buescher ES. Should central venous catheters be removed as soon as candidemia is detected in neonates? Pediatrics 2000; 106:e63.
• 118. Nucci M, Anaissie E. Revisiting the source of candidemia: skin or gut? Clin Infect Dis 2001; 33:1959–67.
• 119. Nucci M, Anaissie E. Should vascular catheters be removed from all patients with candidemia? An evidence-based review. Clin Infect Dis 2002; 34:591–9.
• 120. Walsh TJ, Rex JH. All catheter-related candidemia is not the same: assessment of the balance between the risks and benefits of removal of vascular catheters. Clin Infect Dis 2002; 34:600–2.
• 121. Benoit J-L, Carandang G, Sitrin M, Arnow PM. Intraluminal antibiotic treatment of central venous catheter infections in patients receiving parenteral nutrition at home. Clin Infect Dis 1995; 21:1286–8.
• 122. Viale P, Petrosillo N, Signorini L, Puoti M, Carosi G. Should lock therapy always be avoided for central venous catheterassociated fungal bloodstream infections? Clin Infect Dis 2001; 33:1947–8.
• 123. Johnson DC, Johnson FL, Goldman S. Preliminary results treating persistent central venous catheter infections with the antibiotic lock technique in pediatric patients. Pediatr Infect Dis J 1994; 13:930–1.
• 124. Krzywda EA, Andris DA, Edmiston CE Jr, Quebbeman EJ. Treatment of Hickman catheter sepsis using antibiotic lock technique. Infect Control Hosp Epidemiol 1995; 16:596–8
• 125. Arnow PM, Kushner R. Malassezia furfur catheter infection cured with antibiotic lock therapy. Am J Med 1991; 90:128–30.
• 126. Edwards JE Jr, Bodey GP, Bowden RA, et al. International conference for the development of a consensus on the management and prevention of severe candidal infections. Clin Infect Dis 1997; 25:43–59.
• 127. Buchner T, Fegeler W, Bernhardt H, et al. Treatment of severe Candida infections in high-risk patients in Germany: consensus formed by a panel of interdisciplinary investigators. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002; 21:337–52.
• 128. Wainer S, Cooper PA, Gouws H, Akierman A. Prospective study of fluconazole therapy in systemic neonatal fungal infection. Pediatr Infect Dis J 1997; 16:763–7
• 129. Driessen M, Ellis JB, Cooper PA, et al. Fluconazole vs. amphotericin B for the treatment of neonatal fungal septicemia: a prospective randomized trial. Pediatr Infect Dis J 1996; 15:1107–12.
• 130. Huang YC, Lin TY, Lien RI, et al. Fluconazole therapy in neonatal candidemia. Amer J Perinatol 2000; 17:411–5.
• 131. Triolo V, Gari-Toussaint M, Casagrande F, et al. Fluconazole therapy for Candida albicans urinary tract infections in infants. Pediat Nephrol 2002; 17:550–3
• 132. Rex JH, Pappas PG, Karchmer AW. A randomized and blinded multicenter trial of high-dose fluconazole plus placebo versus fluconazole plus amphotericin B as therapy for candidemia and its consequences in nonneutropenic subjects. The National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. Clin Infect Dis 2001; 36:1221–8.
• 133. Andes D, van Ogtrop H. Characterization and quantitation of the pharmacodynamics of fluconazole in a neutropenic murine disseminated candidiasis infection model. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43:2116–20
• 134. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. 2002 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 2002; 34:730–51.
• 135. Blumberg EA, Reboli AC. Failure of systemic empirical treatment with amphotericin B to prevent candidemia in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 1996; 22:462–6
• 136. Uzun O, Ascioglu S, Anaissie EJ, Rex JH. Risk factors and predictors of outcome in patients with cancer and breakthrough candidemia. Clin Infect Dis 2001; 32:1713–7.
• 137. Krishna R, Amuh D, Lowder CY, Gordon SM, Adal KA, Hall G. Should all patients with candidaemia have an ophthalmic examination to rule out ocular candidiasis? Eye 2000; 14:30–4.
• 138. Rentz AM, Halpern MT, Bowden R. The impact of candidemia on length of hospital stay, outcome, and overall cost of illness. Clin Infect Dis 1998; 27:781–8.
• 139. Pittet D, Monod M, Suter PM, Frenk E, Auckenthaler R. Candida colonization and subsequent infections in critically ill surgical patients. Ann Surg 1994; 220:751–8.
• 140. Wey SB, Mori M, Pfaller MA, Woolson RF, Wenzel RP. Risk factors for hospital-acquired candidemia: a matched case-control study. Arch Intern Med 1989; 149:2349–53.
• 141. Fraser VJ, Jones M, Dunkel J, Storfer S, Medoff G, Dunagan WC. Candidemia in a tertiary care hospital: epidemiology, risk factors, and predictors of mortality. Clin Infect Dis 1992; 15:414–21.
• 142. Sandven P, Giercksky KE. Yeast colonization in surgical patients with intra-abdominal perforations. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2001; 20:475–81
• 143. Sylvester SL, Swoboda SM, Merz WG, Pelz RK, Lipsett PA, Hendrix CW. Site of Candida colonization and the risk of Candida infection in critically ill surgical patients [abstract 15]. In: Program and abstracts of the 40th Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America (Chicago), 2002.
• 144. Boogaerts M, Winston DJ, Bow EJ, et al. Intravenous and oral itraconazole versus intravenous amphotericin B deoxycholate as empirical antifungal therapy for persistent fever in neutropenic patients with cancer who are receiving broad-spectrum antibacterial therapya randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2001; 135:412–22.
• 145. Michallet M, Persat F, Kranzhofer N, et al. Pharmacokinetics of itraconazole oral solution in allogeneic bone marrow transplant patients receiving total body irradiation. Bone Marrow Transplant 1998; 21:1239–43.
• 146. Menichetti F, Del Favero A, Martino P, et al. Itraconazole oral solution as prophylaxis for fungal infections in neutropenic patients with hematologic malignancies: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter trial. Clin Infect Dis 1999; 28:250–5
• 147. Walsh TJ, Pappas P, Winston DJ, et al. Voriconazole compared with liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with neutropenia and persistent fever. N Engl J Med 2002; 346:22534.
• 148. Pizzo PA, Robichaud KJ, Gill FA, Witebsky FG. Empiric antibiotics and antifungal therapy for cancer patients with prolonged fever and granulocytopenia. Am J Med 1982; 72:101–11.
• 149. Empiric antifungal therapy in febrile granulocytopenic patients. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group. Am J Med 1989; 86:668–72.
• 150. Walsh TJ, Lee J, Lecciones J, Rubin M, Butler K, Francis P. Empiric therapy with amphotericin B in febrile granulocytopenic patients. Rev Infect Dis 1991; 13:496–503.
• 151. Walsh TJ, Finberg RW, Arndt C, et al. Liposomal amphotericin B for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia. N Engl J Med 1999; 340:764–71.
• 152. Powers JH, Dixon CA, Goldberger MJ. Voriconazole versus liposomal amphotericin B in patients with neutropenia and persistent fever. N Engl J Med 2002; 346:289–90.
• 153. Powers JH, Dixon CA, Goldberger M. Decisions about voriconazole versus liposomal amphotericin [reply]. N Engl J Med 2002; 346:1499.
• 154. Walsh TJ, Lee J, Dismukes WE. Decisions about voriconazole versus liposomal amphotericin B [letter]. N Engl J Med 2002; 346:1499.
• 155. Walsh TJ, Pappas PG, Winston DJ. Voriconazole versus liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy [reply]. N Engl J Med 2002; 346:1746–7.
• 156. Malik IA, Moid I, Aziz Z, Khan S, Suleman M. A randomized comparison of fluconazole with amphotericin B as empiric anti-fungal agents in cancer patients with prolonged fever and neutropenia. Amer J Med 1998; 105:478–83
• 157. Viscoli C, Castagnola E, Van Lint MT, et al. Fluconazole versus amphotericin B as empirical antifungal therapy of unexplained fever in granulocytopenic cancer patients: a pragmatic, multicentre, prospective and randomised clinical trial. Eur J Cancer 1996; 32A:814–20.
• 158. Winston DJ, Hathom JW, Schuster MG, Schiller GJ, Territo MC. A multicenter, randomized trial of fluconazole versus amphotericin B for empiric antifungal therapy of febrile neutropenic patients with cancer. Am J Med 2000; 108:282–9.
• 159. Thaler M, Pastakia B, Shawker TH, O’Leary T, Pizzo PA. Hepatic candidiasis in cancer patients: the evolving picture of the syndrome. Ann Intern Med 1988; 108:88–100
• 160. Walsh T, Whitcomb PO, Ravankar S, Shannon K, Alish S, Pizzo PA. Successful treatment of hepatosplenic candidiasis through repeated episodes of neutropenia. Cancer 1995; 76:2357–62.
• 161. Kauffman CA, Bradley SF, Ross SC, Weber DR. Hepatosplenic candidiasis: successful treatment with fluconazole. Am J Med 1991; 91:137–41.
• 162. Anaissie E, Bodey GP, Kantarjian H, et al. Fluconazole therapy for chronic disseminated candidiasis in patients with leukemia and prior amphotericin B therapy. Am J Med 1991; 91:142–50.
• 163. Sora F, Chiusolo P, Piccirillo N, et al. Successful treatment with caspofungin of hepatosplenic candidiasis resistant to liposomal amphotericin B. Clin Infect Dis 2002; 35:1135–6.
• 164. Kam LA, Giacoia GP. Congenital cutaneous candidiasis. Am J Dis Child 1975; 129:1215–8.
• 165. Faix RG. Invasive neonatal candidiasis: comparison of albicans and parapsilosis infection. Pediatr Infect Dis J 1992; 11:88–93
• 166. Wise GJ, Silver DA. Fungal infections of the genitourinary system. J Urol 1993; 149:137788.
• 167. Hamory BH, Wenzel RP. Hospital-associated candiduria: predisposing factors and review of the literature. J Urol 1978; 120:444–8.
• 168. Sobel JD, Kauffman CA, McKinsey D, et al. Candiduria: a randomized, double-blind study of treatment with fluconazole and placebo. Clin Infect Dis 2000; 30:19–24
• 169. Kauffman CA, Vazquez JA, Sobel JD, et al. Prospective multicenter surveillance study of funguria in hospitalized patients. Clin Infect Dis 2000; 30:14–8.
• 170. Ang BSP, Telenti A, King B, Steckelberg JM, Wilson WR. Candidemia from a urinary tract source: microbiological aspects and clinical significance. Clin Infect Dis 1993; 17:662–6.
• 171. Lundstrom T, Sobel J. Nosocomial candiduria: a review. Clin Infect Dis 2001; 32:1602–7
• 172. Jacobs LG, Skidmore EA, Freeman K, Lipschultz D, Fox N. Oral fluconazole compared with bladder irrigation with amphotericin B for treatment of fungal urinary tract infections in elderly patients. Clin Infect Dis 1996; 22:30–5.
• 173. Francis P, Walsh TJ. Evolving role of flucytosine in immunocompromised patientsnew insights into safety, pharmacokinetics, and antifungal therapy. Clin Infect Dis 1992; 15:1003–18.
• 174. Leu H-S, Huang C-T. Clearance of funguria with short-course antifungal regimens: a prospective, randomized, controlled study. Clin Infect Dis 1995; 20:11527.
• 175. Fong IW, Cheng PC, Hinton NA. Fungicidal effect of amphotericin B in urine: in vitro study to assess feasibility of bladder washout for localization of site of candiduria. Antimicrob Agents Chemother 1991; 35:1856–9.
• 176. Haron E, Vartivarian S, Anaissie E, Dekmezian R, Bodey GP. Primary Candida pneumonia. Medicine 1993; 72:137–42.
• 177. Walsh TJ, Gray W. Candida epiglottitis in immunocompromised patients. Chest 1987; 91:482–5.
• 178. Fisher EW, Richards A, Anderson G, Albert DM. Laryngeal candidiasis: a cause of airway obstruction in the immunocompromised child. J Laryngol Otol 1992; 106:168–70.
• 179. Wang JN, Liu CC, Huang TZ, Huang SS, Wu JM. Laryngeal candidiasis in children. Scand J Infect Dis 1997; 29:427–9
• 180. Neuenschwander MC, Cooney A, Spiegel JR, Lyons KM, Sataloff RT. Laryngeal candidiasis. Ear Nose Throat J 2001; 80:138–9.
• 181. Panos RJ, Barr LF, Walsh TJ, Silverman HJ. Factors associated with fatal hemoptysis in cancer patients. Chest 1988; 94:1008–13.
• 182. Masur H, Rosen PP, Armstrong D. Pulmonary disease caused by Candida species. Am J Med 1977; 63:914–25.
• 183. Rello J, Esandi ME, Diaz E, Mariscal D, Gallego M, Valles J. The role of Candida sp. isolated from bronchoscopic samples in nonneutropenic patients. Chest 1998; 114:146–9
• 184. El-Ebiary M, Torres A, Fabrega N, et al. Significance of the isolation of Candida species from respiratory samples in critically ill, non-neutropenic patients. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156:583–90
• 185. Malani PN, McNeil SA, Bradley SF, Kauffman CA. Candida albicans sternal wound infections: a chronic and recurrent complication of median sternotomy. Clin Infect Dis 2002; 35:1316–20.
• 186. Hendrickx L, Van Wijngaerden E, Samson I, Peetermans WE. Candidal vertebral osteomyelitis: report of 6 patients, and a review. Clin Infect Dis 2001; 32:527–33.
• 187. Almekinders LC, Greene WB. Vertebral Candida infections: a case report and review of the literature. Clin Orthop Related Res 1991; 267:174–8.
• 188. Ferra C, Doebbeling BN, Hollis RJ, Pfaller MA, Lee KC, Gingrich RD. Candida tropicalis vertebral osteomyelitis: a late sequela of fungemia. Clin Infect Dis 1994; 19:697–703.
• 189. Miller DJ, Mejicano GC. Vertebral osteomyelitis due to Candida species: case report and literature review. Clin Infect Dis 2001; 33:523–30.
• 190. Hennequin C, Bouree P, Hiesse C, Dupont B, Charpentier B. Spondylodiskitis due to Candida albicans: report of two patients who were successfully treated with fluconazole and review of the literature. Clin Infect Dis 1996; 23:176–8.
• 191. Sugar AM, Saunders C, Diamond RD. Successful treatment of Candida osteomyelitis with fluconazole: a noncomparative study of two patients. Diagn Microbiol Infect Dis 1990; 13:517–20.
• 192. Tang C. Successful treatment of Candida albicans osteomyelitis with fluconazole. J Infect 1993; 26:89–92.
• 193. Marra F, Robbins GM, Masri BA, et al. Amphotericin Bloaded bone cement to treat osteomyelitis caused by Candida albicans. Can J Surg 2001; 44:383–6.
• 194. Weers-Pothoff G, Havermans JF, Kamphuis J, Sinnige HA, Meis JF. Candida tropicalis arthritis in a patient with acute myeloid leukemia successfully treated with fluconazole: case report and review of the literature. Infection 1997; 25:109–11.
• 195. Harris MC, Pereira GR, Myers MD, et al. Candidal arthritis in infants previously treated for systemic candidiasis during the newborn period: report of three cases. Pediatr Emerg Care 2000; 16:249–51.
• 196. Weigl JA. Candida arthritis in a premature infant treated successfully with oral fluconazole for six months. Ann Acad Med Singapore 2000; 29:253–5.
• 197. Merrer J, Dupont B, Nieszkowska A, De Jonghe B, Outin H. Candida albicans prosthetic arthritis treated with fluconazole alone. J Infect 2001; 42:208–9.
• 198. Tunkel AR, Thomas CY, Wispelwey B. Candida prosthetic arthritis: report of a case treated with fluconazole and review of the literature. Am J Med 1993; 94:100–3.
• 199. Clancy CJ, Nguyen MH, Morris AJ. Candidal mediastinitis: an emerging clinical entity. Clin Infect Dis 1997; 25:608–13.
• 200. Goldie SJ, Kiernan-Tridle L, Torres C, et al. Fungal peritonitis in a large chronic peritoneal dialysis population: a report of 55 episodes. Am J Kidney Dis 1996; 28:86–91.
• 201. Eisenberg ES, Leviton I, Soeiro R. Fungal peritonitis in patients receiving peritoneal dialysis: experience with 11 patients and review of the literature. Rev Infect Dis 1986; 8:309–21
• 202. Levine J, Bernard DB, Idelson BA, Farnham H, Saunders C, Sugar AM. Fungal peritonitis complicating continuous ambulatory peritoneal dialysis: successful treatment with fluconazole, a new orally active antifungal agent. Am J Med 1989; 86:825–9.
• 203. Michel C, Courdavault L, al Khayat R, Viron B, Roux P, Mignon F. Fungal peritonitis in patients on peritoneal dialysis. Am J Nephrol 1994; 14:113–20.
• 204. Rantala A, Lehtonen OP, Kuttila K, Havia T, Niinikoski J. Diagnostic factors for postoperative candidosis in abdominal surgery. Ann Chir Gynaecol 1991; 80:323–8.
• 205. Bayer AS, Blumenkrantz MJ, Montgomerie JZ, Galpin JE, Coburn JW, Guze LB. Candida peritonitis: report of 22 cases and review of the English literature. Am J Med 1976; 61:832–40.
• 206. Solomkin JS, Flohr AB, Quie PG, Simmons RL. The role of Candida in intraperitoneal infections. Surgery 1980; 88:524–30
• 207. Calandra T, Bille J, Schneider R, Mosimann F, Francioli P. Clinical significance of Candida isolated from peritoneum in surgical patients. Lancet 1989; 2:1437–40.
• 208. Sandven P, Qvist H, Skovlund E, Giercksky KE. Significance of Candida recovered from intraoperative specimens in patients with intra-abdominal perforations. Crit Care Med 2002; 30:541–7.
• 209. Peoples JB. Candida and perforated peptic ulcers. Surgery 1986; 100:758–64.
• 210. Isenmann R, Schwarz M, Rau B, Trautmann M, Schober W, Beger HG. Characteristics of infection with Candida species in patients with necrotizing pancreatitis. World J Surgery 2002; 26:372–6.
• 211. Hoerauf A, Hammer S, Muller-Myhsok B, Rupprecht H. Intra-abdominal Candida infection during acute necrotizing pancreatitis has a high prevalence and is associated with increased mortality. Crit Care Med 1998; 26:2010–5
• 212. Grewe M, Tsiotos GG, de-Leon EL, Sarr MG. Fungal infection in acute necrotizing pancreatitis. J Amer Coll Surg 1999; 188:408–14.
• 213. Gloor B, Muller CA, Worni M, et al. Pancreatic infection in severe pancreatitis: the role of fungus and multiresistant organisms. Arch Surg 2001; 136:592–6.
• 214. Eggimann P, Francioli P, Bille J, et al. Fluconazole prophylaxis prevents intraabdominal candidiasis in high-risk surgical patients. Crit Care Med 1999; 27:1066–72.
• 215. Adamson PC, Rinaldi MG, Pizzo PA, Walsh TJ. Amphotericin B in treatment of Candida cholecystitis. Pediatr Infect Dis J 1989; 8:408–11.
• 216. Pierrotti LC, Baddour LM. Fungal endocarditis, 19952000. Chest 2002; 122:302–10.
• 217. Utley JR, Mills J, Roe BB. The role of valve replacement in the treatment of fungal endocarditis. J Thorac Cardiovasc Surg 1975; 69:255–8.
• 218. Muehrcke DD, Lytle BW, Cosgrove DM 3rd. Surgical and long-term antifungal therapy for fungal prosthetic valve endocarditis. Ann Thorac Surg 1995; 60:538–43.
• 219. Schrank JH Jr, Dooley DP. Purulent pericarditis caused by Candida species: case report and review. Clin Infect Dis 1995; 21:182–7
• 220. Berg RA, Stein JM. Medical management of fungal suppurative thrombosis of great central veins in a child. Pediatr Infect Dis J 1989; 8:469–70.
• 221. Strinden WD, Helgerson RB, Maki DG. Candida septic thrombosis of the great central veins associated with central catheters. Ann Surg 1985; 202:6538
• 222. Jarrett F, Maki DG, Chan C-K. Management of septic thrombosis of the inferior vena cava caused by Candida. Arch Surg 1978; 113:637–9.
• 223. Walsh TJ, Bustamente CI, Vlahov D, Standiford HC. Candidal suppurative peripheral thrombophlebitis: recognition, prevention, and management. Infect Control 1986; 7:16–22.
• 224. Nosanchuk JD. Fungal myocarditis. Front Biosci 2002; 7:D1423–38.
• 225. Van Kirk JE, Simon AB, Armstrong WR. Candida myocarditis causing complete atrioventricular block. JAMA 1974; 227:931–3.
• 226. Walsh TJ, Hutchins GM, Bulkley BH, Mendelsohn G. Fungal infections of the heart: an analysis of 51 autopsied patients. Am J Cardiol 1980; 45:357–66.
• 227. Johnston P, Lee J, Demanski M, et al. Late recurrent Candida endocarditis. Chest 1991; 99:1531–3.
• 228. Baddour LM. Long-term suppressive therapy for Candida parapsilosisinduced prosthetic valve endocarditis. Mayo Clin Proc 1995; 70:773–5
• 229. Castiglia M, Smego RA, Sames EL. Candida endocarditis and amphotericin B intolerance: potential role for fluconazole. Infect Dis Clin Pract 1994; 3:248–53.
• 230. Melamed R, Leibovitz E, Abramson O, Levitas A, Zucker N, Gorodisher R. Successful non-surgical treatment of Candida tropicalis endocarditis with liposomal amphotericin-B (AmBisome). Scand J Infect Dis 2000; 32:86–9.
• 231. Rabinovici R, Szewczyk D, Ovadia P, Greenspan JR, Sivalingam JJ. Candida pericarditis: clinical profile and treatment. Ann Thorac Surg 1997; 63:1200–4.
• 232. Neughebauer B, Alvarez V, Harb T, Keefer M. Constrictive pericarditis caused by Candida glabrata in an immunocompetent patient: case report and review of literature. Scand J Infect Dis 2002; 34:615–9.
• 233. Sanchez-Portocarrero J, Perez-Cecilia E, Corral O, Romero-Vivas J, Picazo JJ. The central nervous system and infection by Candida species. Diagn Microbiol Infect Dis 2000; 37:169–79
• 234. Fernandez M, Moylett EH, Noyola DE, Baker CJ. Candidal meningitis in neonates: a 10-year review. Clin Infect Dis 2000; 31:458–63.
• 235. Scarcella A, Pasquariello MB, Giugliano B, Vendemiia M, De Lucia A. Liposomal amphotericin B treatment for neonatal fungal infections. Pediatr Infect Dis J 1998; 17:146–8.
• 236. Smego RA Jr, Perfect JR, Durack DT. Combined therapy with amphotericin B and 5-fluorocytosine for Candida meningitis. Rev Infect Dis 1984; 6:791–801.
• 237. Marr B, Gross S, Cunningham C, Weiner L. Candidal sepsis and meningitis in a very-low-birth-weight infant successfully treated with fluconazole and flucytosine. Clin Infect Dis 1994; 19:795–6.
• 238. Nguyen MH, Yu VL. Meningitis caused by Candida species: an emerging problem in neurosurgical patients. Clin Infect Dis 1995; 21:323–7.
• 239. Sanchez-Portocarrero J, Martin-Rabadan P, Saldana CJ, Perez-Cecilia E. Candida cerebrospinal fluid shunt infection: report of two new cases and review of the literature. Diagn Microbiol Infect Dis 1994; 20:33–40.
• 240. Edwards JE Jr, Foos RY, Montgomerie JZ, Guze LB. Ocular manifestations of Candida septicemia: review of seventy-six cases of hematogenous Candida endophthalmitis. Medicine 1974; 53:47–75.
• 241. Meyers BR, Lieberman TW, Ferry AP. Candida endophthalmitis complicating candidemia. Ann Intern Med 1973; 79:64753.
• 242. Akler ME, Vellend H, McNeely DM, Walmsley SL, Gold WL. Use of fluconazole in the treatment of candidal endophthalmitis. Clin Infect Dis 1995; 20:657–64.
• 243. Darling K, Singh J, Wilks D. Successful treatment of Candida glabrata endophthalmitis with amphotericin B lipid complex (ABLC). J Infect 2000; 40:92–4.
• 244. Hidalgo JA, Alangaden GJ, Eliott D, et al. Fungal endophthalmitis diagnosis by detection of Candida albicans DNA in intraocular fluid by use of a species-specific polymerase chain reaction assay. J Infect Dis 2000; 181:1198–201.
• 245. Jaeger EEM, Carroll NM, Choudhury S, et al. Rapid detection and identification of Candida, Aspergillus, and Fusarium species in ocular samples using nested PCR. J Clin Microbiol 2000; 38:2902–8.
• 246. Martinez-Vasquez C, Fernandez-Ulloa J, Bordon J, et al. Candida albicans endophthalmitis in brown heroin addicts: response to early vitrectomy preceded and followed by antifungal therapy. Clin Infect Dis 1998; 27:1130–3
• 247. Results of the Endophthalmitis Vitrectomy Study: a randomized trial of immediate vitrectomy and of intravenous antibiotics for the treatment of postoperative bacterial endophthalmitis. Endophthalmitis Vitrectomy Study Group. Arch Ophthalmol 1995; 113:1479–96.
• 248. Essman TF, Flynn HW Jr, Smiddy WE, et al. Treatment outcomes in a 10-year study of endogenous fungal endophthalmitis. Ophthalmic Surg Lasers 1997; 28:185–94.
• 249. Pons V, Greenspan D, Debruin M. Therapy for oropharyngeal candidiasis in HIV-infected patients: a randomized, prospective multicenter study of oral fluconazole versus clotrimazole troches. The Multicenter Study Group. J Acquir Immune Defic Syndr 1993; 6:1311–6.
• 250. Sangeorzan JA, Bradley SF, He X, et al. Epidemiology of oral candidiasis in HIV-infected patients: colonization, infection, treatment, and emergence of fluconazole resistance. Am J Med 1994; 97:339–46.
• 251. Finlay PM, Richardson MD, Robertson AG. A comparative study of the efficacy of fluconazole and amphotericin B in the treatment of oropharyngeal candidosis in patients undergoing radiotherapy for head and neck tumours. Brit J Oral Maxillofac Surg 1996; 34:23–5.
• 252. Pelletier R, Peter J, Antin C, Gonzalez C, Wood L, Walsh TJ. Emergence of resistance of Candida albicans to clotrimazole in human immunodeficiency virus–infected children: in vitro and clinical correlations. J Clin Microbiol 2000; 38:1563–8.
• 253. De Wit S, Weerts D, Goossens H, Clumeck N. Comparison of fluconazole and ketoconazole for oropharyngeal candidiasis in AIDS. Lancet 1989; 1(8641):746–8.
• 254. Blatchford NR. Treatment of oral candidosis with itraconazole: a review. J Amer Acad Dermatol 1990; 23:5657.
• 255. Cartledge JD, Midgely J, Gazzard BG. Itraconazole solution: higher serum drug concentrations and better clinical response rates than the capsule formulation in acquired immunodeficiency syndrome patients with candidosis. J Clin Pathol 1997; 50:47780.
• 256. Queiroz-Telles F, Silva N, Carvalho MM, et al. Evaluation of efficacy and safety of itraconazole oral solution for the treatment of oropharyngeal candidiasis in AIDS patients. Braz J Infect Dis 2001; 5:60–6.
• 257. Graybill JR, Vazquez J, Darouiche RO, et al. Randomized trial of itraconazole oral solution for oropharyngeal candidiasis in HIV/AIDS patients. Am J Med 1998; 104:33–9.
• 258. Phillips P, De Beule K, Frechette G, et al. A double-blind comparison of itraconazole oral solution and fluconazole capsules for the treatment of oropharyngeal candidiasis in patients with AIDS. Clin Infect Dis 1998; 26:1368–73.
• 259. Mascarenas CA, Hardin TC, Pennick GJ, Rinaldi MG, Graybill JR. Treatment of thrush with itraconazole solution: evidence for topical effect. Clin Infect Dis 1998; 26:1242–3.
• 260. Martins MD, Rex JH. Fluconazole suspension for oropharyngeal candidiasis unresponsive to tablets. Ann Intern Med 1997; 126:332–3.
• 261. Powderly WG, Finkelstein DM, Feinberg J, et al. A randomized trial comparing fluconazole with clotrimazole troches for the prevention of fungal infections in patients with advanced human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 1995; 332:700–5.
• 262. Havlir DV, Dube MP, McCutchan JA, et al. Prophylaxis with weekly versus daily fluconazole for fungal infections in patients with AIDS. Clin Infect Dis 1998; 27:1369–75.
• 263. Goldman M, Filler SG, Cloud GA. Randomized study of long-term chronic suppressive fluconazole vs. episodic fluconazole for patients with advanced HIV infection and a history of oropharyngeal candidiasis [abstract M-1241]. ACTG 323 and MSG 40 Study Group. In: Program and abstracts of the 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (San Diego). Washington, DC: American Society for Microbiology, 2002.
• 264. Meunier F, Paesmans M, Autier P. Value of antifungal prophylaxis with antifungal drugs against oropharyngeal candidiasis in cancer patients. Eur J Cancer B Oral Oncol 1994; 30B:196–9.
• 265. Philpott-Howard JN, Wade JJ, Mufti GJ, Brammer KW, Ehninger G. Randomized comparison of oral fluconazole versus oral polyenes for the prevention of fungal infection in patients at risk of neutropenia. The Multicentre Study Group. J Antimicrob Chemother 1993; 31:973–84
• 266. McKinsey DS, Wheat LJ, Cloud GA, et al. Itraconazole prophylaxis for fungal infections in patients with advanced human immunodeficiency virus infection: randomized, placebo-controlled, double-blind study. Clin Infect Dis 1999; 28:1049–56.
• 267. Smith D, Midgley J, Gazzard B. A randomised, double-blind study of itraconazole versus placebo in the treatment and prevention of oral or oesophageal candidosis in patients with HIV infection. Int J Clin Pract 1999; 53:349–52.
• 268. Phillips P, Zemcov J, Mahmood W, Montaner JS, Craib K, Clarke AM. Itraconazole cyclodextrin solution for fluconazole-refractory oropharyngeal candidiasis in AIDS: correlation of clinical response with in vitro susceptibility. AIDS 1996; 10:1369–76.
• 269. Eichel M, Just-Nubling G, Helm EB, Stille W. Itraconazole suspension in the treatment of HIV-infected patients with fluconazole-resistant oropharyngeal candidiasis and esophagitis. Mycoses 1996; 39(Suppl 1):102–6.
• 270. Saag MS, Fessel WJ, Kaufman CA, et al. Treatment of fluconazole-refractory oropharyngeal candidiasis with itraconazole oral solution in HIV-positive patients. AIDS Res Hum Retroviruses 1999; 15:1413–7.
• 271. Dewsnup DH, Stevens DA. Efficacy of oral amphotericin B in AIDS patients with thrush clinically resistant to fluconazole. J Med Vet Mycol 1994; 32:389–93.
• 272. Vazquez JA, Hidalgo JA, De Bono S. Use of sargramostim (rh-GM-CSF) as adjunctive treatment of fluconazole-refractory oropharyngeal candidiasis in patients with AIDS: a pilot study. HIV Clin Trials 2000; 1:23–9.
• 273. Bodasing N, Seaton RA, Shankland GS, Pithie A. Gamma-interferon treatment for resistant oropharyngeal candidiasis in an HIV-positive patient. J Antimicrob Chemother 2002; 50:765–6.
• 274. Bonacini M, Young T, Laine L. The causes of esophageal symptoms in human immunodeficiency virus infection: a prospective study of 110 patients. Arch Intern Med 1991; 151:1567–72.
• 275. Bhatia V, Kochhar R, Talwar P, Gupta NM, Mehta SK. Association of Candida with carcinoma of esophagus. Indian J Gastroenterol 1989; 8:171–2.
• 276. Wilcox CM, Straub RF, Clark WS. Prospective evaluation of oropharyngeal findings in human immunodeficiency virusinfected patients with esophageal ulceration. Am J Gastroenterol 1995; 90:1938–41.
• 277. Wilcox CM, Alexander LN, Clark WS, Thompson SE 3rd. Fluconazole compared with endoscopy for human immunodeficiency virusinfected patients with esophageal symptoms. Gastroenterology 1996; 110:1803–9.
• 278. Laine L, Dretler RH, Conteas CN, et al. Fluconazole compared with ketoconazole for the treatment of Candida esophagitis in AIDS: a randomized trial. Ann Intern Med 1992; 117:655–60
• 279. Barbaro G, Barbarini G, Calderon W, Grisorio B, Alcini P, Di Lorenzo G. Fluconazole versus itraconazole for Candida esophagitis in acquired immunodeficiency syndrome. Candida esophagitis. Gastroenterology 1996; 111:1169–77.
• 280. Barbaro G, Barbarini G, Di Lorenzo G. Fluconazole vs. flucytosine in the treatment of esophageal candidiasis in AIDS patients: a double-blind, placebo-controlled study. Endoscopy 1995; 27:377–83.
• 281. Barbaro G, Barbarini G, Di Lorenzo G. Fluconazole vs. itraconazole-flucytosine association in the treatment of esophageal candidiasis in AIDS patients: a double-blind, multicenter placebo-controlled study. The Candida Esophagitis Multicenter Italian Study (CEMIS) Group. Chest 1996; 110:1507–14.
• 282. Wilcox CM, Darouiche RO, Laine L, Moskovitz BL, Mallegol I, Wu J. A randomized, double-blind comparison of itraconazole oral solution and fluconazole tablets in the treatment of esophageal candidiasis. J Infect Dis 1997; 176:227–32.
• 283. Lake DE, Kunzweiler J, Beer M, Buell DN, Islam MZ. Fluconazole versus amphotericin B in the treatment of esophageal candidiasis in cancer patients. Chemotherapy 1996; 42:308–14.
• 284. Laine L. The natural history of esophageal candidiasis after successful treatment in patients with AIDS. Gastroenterology 1994; 107:744–6.
• 285. Agresti MG, de Bernardis F, Mondello F, et al. Clinical and mycological evaluation of fluconazole in the secondary prophylaxis of esophageal candidiasis in AIDS patients: an open, multicenter study. Eur J Epidemiol 1994; 10:17–22.
• 286. Fichtenbaum CJ, Powderly WG. Refractory mucosal candidiasis in patients with human immunodeficiency virus infection. Clin Infect Dis 1998; 26:556–65
• 287. Martins MD, Lozano-Chiu M, Rex JH. Declining rates of oropharyngeal candidiasis and carriage of Candida albicans associated with trends toward reduced rates of carriage of fluconazole-resistant C. albicans in human immunodeficiency virus–infected patients. Clin Infect Dis 1998; 27:1291–4.
• 288. Webb BC, Thomas CJ, Willcox MD, Harty DW, Knox KW. Candida-associated denture stomatitis. Aetiology and management: a review. Part 1. Factors influencing distribution of Candida species in the oral cavity. Aust Dent J 1998; 43:45–50.
• 289. Dixon DL, Breeding LC, Faler TA. Microwave disinfection of denture base materials colonized with Candida albicans. J Prosthet Dent 1999; 81:207–14
• 290. Meiller TF, Kelley JI, Jabra-Rizk MA, DePaola LG, Baqui A, Falkler WA Jr. In vitro studies of the efficacy of antimicrobials against fungi. Oral Surg Oral Med Oral Patho 2001; 91:663–70.
• 291. Elewski BE. Large-scale epidemiological study of the causal agents of onychomycosis: mycological findings from the Multicenter Onychomycosis Study of Terbinafine. Arch Dermatol 1997; 133:1317–8.
• 292. Elewski BE. Onychomycosis: pathogenesis, diagnosis, and management. Clin Microbiol Rev 1998; 11:415–29.
• 293. Korting HC, Schafer-Korting M, Zienicke H, Georgii A, Ollert MW. Treatment of tinea unguium with medium and high doses of ultramicrosize griseofulvin compared with that with itraconazole. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37:2064–8.
• 294. Ryder NS, Wagner S, Leitner I. In vitro activities of terbinafine against cutaneous isolates of Candida albicans and other pathogenic yeasts. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:1057–61.
• 295. Petranyi G, Meingassner JG, Mieth H. Activity of terbinafine in experimental fungal infections of laboratory animals. Antimicrob Agents Chemother 1987; 31:1558–61
• 296. Roberts DT. Oral therapeutic agents in fungal nail disease. J Amer Acad Dermatol 1994; 31:S78–81
• 297. de Doncker P, van Lint J, Dockx P, Roseeuw D. Pulse therapy with one-week itraconazole monthly for three or four months in the treatment of onychomycosis. Cutis 1995; 56:180–3.
• 298. Roseeuw D, De Doncker P. New approaches to the treatment of onychomycosis. J Amer Acad Dermatol 1993; 29:S45–50
• 299. Heinig MJ, Francis J, Pappagianis D. Mammary candidosis in lactating women. J Hum Lact 1999; 15:281–8
• 300. Amir LH, Garland SM, Dennerstein L, Farish SJ. Candida albicans: is it associated with nipple pain in lactating women? Gynecol Obstet Invest 1996; 41:30–4
• 301. Thomassen P, Johansson VA, Wassberg C, Petrini B. Breast-feeding, pain and infection. Gynecol Obstet Invest 1998; 46:73–4.
• 302. Chetwynd EM, Ives TJ, Payne PM, Edens-Bartholomew N. Fluconazole for postpartum candidal mastitis and infant thrush. J Hum Lact 2002; 18:168–71.
• 303. Amir LH, Pakula S. Nipple pain, mastalgia and candidiasis in the lactating breast. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1991; 31:378–80.
• 304. Hoppe JE, Hahn H. Randomized comparison of two nystatin oral gels with miconazole oral gel for treatment of oral thrush in infants. Antimycotics Study Group. Infection 1996; 24:136–9.
• 305. Novelli V, Holzel H. Safety and tolerability of fluconazole in children. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43:1955–60.
• 306. Schwarze R, Penk A, Pittrow L. Treatment of candidal infections with fluconazole in neonates and infants. Eur J Med Res 2000; 5:203–8.
• 307. Kirkpatrick CH. Chronic mucocutaneous candidiasis. Pediat Infect Dis J 2001; 20:197–206.
• 308. Burke WA. Use of itraconazole in a patient with chronic mucocutaneous candidiasis. J Amer Acad Dermatol 1989; 21:1309–10.
• 309. Smith KJ, Warnock DW, Kennedy CT, et al. Azole resistance in Candida albicans. J Med Vet Mycol 1986; 24:133–44.
• 310. Horsburgh CR, Kirkpatrick CH. Long-term therapy of chronic mucocutaneous candidiasis with ketoconazole: experience with twenty-one patients. Am J Med 1983; 74:23–9.
• 311. Reef SE, Levine WC, McNeil MM, et al. Treatment options for vulvovaginal candidiasis: background paper for development of 1993 STD treatment recommendations. Clin Infect Dis 1995; 20(Suppl 1):S80–90.
• 312. Sobel JD, Chaim W. Treatment of Candida glabrata vaginitis: a retrospective review of boric acid therapy. Clin Infect Dis 1997; 24:649–52
• 313. Sobel JD. Vaginitis. N Engl J Med 1997; 337:1896–903
• 314. Sobel JD, Kapernick PS, Zervos M, et al. Treatment of complicated Candida vaginitis: comparison of single and sequential doses of fluconazole. Am J Obstet Gynecol 2001; 185:363–9
• 315. Sobel JD, Faro S, Force RW, et al. Vulvovaginal candidiasis: epidemiological, diagnostic, and therapeutic considerations. Am J Obstet Gynecol 1998; 178:203–11.
• 316. Singh S, Sobel JD, Bhargava P, Boikov D, Vazquez JA. Vaginitis due to Candida krusei: epidemiology, clinical aspects, and therapy. Clin Infect Dis 2002; 35:1066–70.
• 317. Sobel JD, Vazquex JA. Symptomatic vulvovaginitis due to fluconazole-resistant Candida albicans in a female who was not infected with human immunodeficiency virus. Clin Infect Dis 1996; 22:726–7.
• 318. Sobel JD, Hillier S, Smolenski L, et al. Management of recurrent vulvovaginal candidiasis with maintenance suppressive weekly fluconazole: a multicenter study [abstract LB-8]. In: Program and abstracts of the 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (San Diego). Washington, DC: American Society for Microbiology, 2002.
• 319. Sobel JD. Recurrent vulvovaginal candidiasis: a prospective study of the efficacy of maintenance ketoconazole therapy. N Engl J Med 1986; 315:1455–8.
• 320. Vazquez JA, Sobel JD, Peng G, et al. Evolution of vaginal Candida species recovered from human immunodeficiency virusinfected women receiving fluconazole prophylaxis: the emergence of Candida glabrata? Clin Infect Dis 1999; 28:1025–31.
• 321. Bow EJ, Laverdiere M, Lussier N, Rotstein C, Cheang MS, Ioannou S. Antifungal prophylaxis for severely neutropenic chemotherapy recipientsa meta-analysis of randomized-controlled clinical trials. Cancer 2002; 94:3230–46
• 322. Slavin MA, Osborne B, Adams R, et al. Efficacy and safety of fluconazole prophylaxis for fungal infections after bone marrow transplantationa prospective, randomized, double-blind study. J Infect Dis 1995; 171:1545–52
• 323. Goodman JL, Winston DJ, Greenfield RA, et al. A controlled trial of fluconazole to prevent fungal infections in patients undergoing bone marrow transplantation. N Engl J Med 1992; 326:845–51
• 324. Rotstein C, Bow EJ, Laverdiere M, Ioannou S, Carr D, Moghaddam N. Randomized placebo-controlled trial of fluconazole prophylaxis for neutropenic cancer patients: benefit based on purpose and intensity of cytotoxic therapy. Clin Infect Dis 1999; 28:33140.
• 325. Morgenstern GR, Prentice AG, Prentice HG, et al. A randomised controlled trial of itraconazole versus fluconazole for the prevention of fungal infections in patients with haematological malignancies. Br J Haematol 1999; 105:901–11.
• 326. Marr KA, Seidel K, Slavin MA, et al. Prolonged fluconazole prophylaxis is associated with persistent protection against candidiasis-related death in allogeneic marrow transplant recipients: long-term follow-up of a randomized, placebo-controlled trial. Blood 2000; 96:2055–61.
• 327. Walsh TJ, Hiemenz J, Pizzo PA. Evolving risk factors for invasive fungal infectionsall neutropenic patients are not the same [editorial comment]. Clin Infect Dis 1994; 18:793–8.
• 328. Wilkin A, Feinberg J. Prophylaxis against fungal infections and cytomegalovirus disease after bone marrow transplantation. Oncology 2000; 14:1701–8
• 329. Junghanss C, Marr KA. Infectious risks and outcomes after stem cell transplantation: are nonmyeloablative transplants changing the picture? Curr Opin Infect Dis 2002; 15:347–53.
• 330. Karchmer AW, Samore MH, Hadley S, Collins LA, Jenkins RL, Lewis WD. Fungal infections complicating orthotopic liver transplantation. Trans Am Clin Climatol Assoc 1994; 106:38–47; discussion 47–8
• 331. Hadley S, Samore MH, Lewis WD, Jenkins RL, Karchmer AW, Hammer SM. Major infectious complications after orthotopic liver transplantation and comparison of outcomes in patients receiving cyclosporine or FK506 as primary immunosuppression. Transplantation 1995; 59:851–9.
• 332. Collins LA, Samore MH, Roberts MS, et al. Risk factors for invasive fungal infections complicating orthotopic liver transplantation. J Infect Dis 1994; 170:644–52.
• 333. Karchmer AW, Pappas P, Cloud G, et al. Invasive fungal infections in liver transplant recipients considered at low risk [abstract 16]. In: Program and abstracts of the 40th Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America (Chicago), 2002. First citation in article
• 334. Linden P, Kramer DJ, Mazariegos G, et al. Low-dose amphotericin B for the prophylaxis of serious Candida infections in high-risk liver recipients [abstract J47]. In: Program and abstracts of the 36th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (New Orleans). Washington, DC: American Society for Microbiology, 1996. First citation in article
• 335. Tollemar J, Hockerstedt K, Ericzon BG, Jalanko H, Ringden O. Liposomal amphotericin B prevents invasive fungal infections in liver transplant recipients: a randomized, placebo-controlled study. Transplantation 1995; 59:45–50. First citation in article | PubMed
• 336. Kung N, Fisher N, Gunson B, Hastings M, Mutimer D. Fluconazole prophylaxis for high-risk liver transplant recipients. Lancet 1995; 345:1234–5. First citation in article | PubMed | CrossRef
• 337. Lumbreras C, Cuervas-Mons V, Jara P, et al. Randomized trial of fluconazole versus nystatin for the prophylaxis of Candida infection following liver transplantation. J Infect Dis 1996; 174:583–8
• 338. Winston DJ, Pakrasi A, Busuttil RW. Prophylactic fluconazole in liver transplant recipients: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1999; 131:729–37.
• 339. Benedetti E, Gruessner AC, Troppmann C, et al. Intra-abdominal fungal infections after pancreatic transplantation: incidence, treatment, and outcome. J Am Coll Surgeons 1996; 183:307–16.
• 340. Kusne S, Furukawa H, Abu-Elmagd K, et al. Infectious complications after small bowel transplantation in adults: an update. Transplant Proc 1996; 28:2761–2
• 341. Grossi P, Farina C, Fiocchi R, Dalla Gasperina D. Prevalence and outcome of invasive fungal infections in 1963 thoracic organ transplant recipientsa multicenter retrospective study. Transplantation 2000; 70:112–6.
• 342. Rex JH, Sobel JD. Prophylactic antifungal therapy in the intensive care unit. Clin Infect Dis 2001; 32:1191–200.
• 343. Pelz RK, Hendrix CW, Swoboda SM, et al. Double-blind placebo-controlled trial of fluconazole to prevent candidal infections in critically ill surgical patients. Ann Surg 2001; 233:542–8.
• 344. Kaufman D, Boyle R, Hazen KC, Patrie JT, Robinson M, Donowitz LG. Fluconazole prophylaxis against fungal colonization and infection in preterm infants. N Engl J Med 2001; 345:1660–6.

Примечания: АТ-В — амфотерицин В деоксихолат; липосом. АТ-В — липосомальные формы амфотерицина В.

a Каспофунгин применяет у взрослых: 70 мг — доза насыщения и затем 50 мг внутривенно.

b Амфотерицин В внутри вено и перорально и каспофунгин внутривенно показано при рефрактерном или фарингеальном кандидозе.

c Вориконазол, амфотерицин В и каспофунгин показаны при тяжелом и/или рефрактрерном к терапии кандидозе пищевода.

• ^* В настоящее время в Украине и в мире вориконазол зарегистрирован под названием вифенд. Подробную информацию по применению см. в конце журнала.