Клінічний випадок 4

55-РІЧНИЙ ЧОЛОВІК ІЗ ТРЕМОРОМ

СКАРГИ, АНАМНЕЗ, РЕЗУЛЬТАТИ ФІЗИКАЛЬНОГО ОБСТЕЖЕННЯ

55-річний чоловік звернувся у лікарню з приводу тремору, котрий почався 6 місяців тому. Інші скарги відсутні. При обстеженні виявлено дрижання правої руки в спокої, при ходьбі воно захоплює обидві верхні кінцівки. Обличчя маскоподібне, хода повільна. У правій руці та нозі м’язовий тонус підвищений. Решта фізикального обстеження без особливостей. Пацієнт і його дружина заперечують вживання алкоголю й наркотиків.

1. Який діагноз є найімовірнішим у пацієнта?
2. Що є наступним кроком у діагностичному пошуку?
3. Що є наступним кроком у лікуванні?

ВІДПОВІДЬ: Хвороба Паркінсона.

Резюме. Хворий — чоловік середнього віку, з асиметричним початком тремору. Крім того, у нього виявляють легке збіднення рухів, тремор спокою й підвищення м’язового тонусу.

Найімовірніший діагноз — хвороба Паркінсона (ХП).

Наступний діагностичний крок — МРТ головного мозку з метою диференціальної діагностики.

Наступний крок у лікуванні — якщо актуальні симптоми інвалідизуючі для хворого, починають застосування агоніста дофамінових рецепторів або інгібітору моноаміноксидази В (МАО-В).

АНАЛІЗ

Мета

1. Розуміти диференціальну діагностику паркінсонізму.
2. Знати клінічні характеристики хвороби Паркінсона.
3. Знати різні терапевтичні стратегії ХП і їх ускладнення.

Розгляд проблеми

Пацієнт має тремор спокою, м’язову ригідність і гіпокінезію, котрі є кардинальними симптомами ХП і синдрому паркінсонізму. Четвертою кардинальною ознакою залишається постуральна нестабільність, котра при ідіопатичній ХП виникає через кілька років після початку захворювання. У такого хворого важливим є пошук вторинних причин паркінсонізму, зокрема медикаментозних (прийом нейролептиків), метаболічних і структурних уражень головного мозку (гідроцефалія), інфекцій. Необхідною залишається МРТ головного мозку. Леводопа є стандартним агентом для лікування симптомів первинного паркінсонізму, на сьогодні не існує препаратів, котрі переконливо сповільнюють прогресування цього розладу.

ПІДХІД ДО ХВОРОБИ ПАРКІНСОНА

Визначення понять

Чорна речовина — гетерогенна ділянка середнього мозку і важливий компонент системи базальних гангліїв. Вона складається з компактної, сітчастої і латеральної ділянок.

Тільця Леві — еозинофільні, округлі цитоплазматичні включення в нейронах чорної речовини, базального ядра Мейнерта, голубої плями, дорзального шва й інших утворів. Вони включають альфа-синуклеїн, пресинаптичний білок із невідомою функцією. Іншими важливими елементами тілець Леві є нейрофіламентні білки й убіквітин.

Клінічний підхід

Хвороба Паркінсона названа за іменем відомого англійського лікаря, котрий уперше описав її у трактаті “Есе про дрижачий параліч”. Вона включає такі клінічні елементи: труднощі при вставанні з крісла і повертанні в ліжку, мікрографію, маскоподібне лице, сутулу поставу, човгаючу ходу зі зниженим змахом рук та сіалорею. Хоча це захворювання і вважаєть моторним, при ньому уражаються і сенсорні системи — дуже поширеними в популяції таких пацієнтів є втрата нюху і біль. Ураження інших відділів головного мозку спричиняє вегетативні розлади, депресію, різні розлади мови — дизартрію, палілалію і заїкання. Паркінсон писав, що при цій хворобі “інтелект і чутливість збережені”. Останні дослідження засвідчують у таких пацієнтів ізольований когнітивний дефіцит, особливо порушення виконавчих функцій, крім того, приблизно в 50% із них розвивається деменція.

Рис. 1. Тільця Леві на мікроскопії.

Найочевиднішою патоморфологічною ознакою ХП є втрата пігменту в чорній речовині, викликана загибеллю нейронів у цій зоні. У збережених нейроцитах можна побачити внутрішньоцитоплазматичні включення, відомі під назвою тілець Леві (рис. 1). Від названих нейронів відростки тягнуться до стріатума, а також кори великих півкуль. Захворювання асоціюється з вираженим зниженням стріарного дофаміну (СД) — понад 90% на момент смерті пацієнта і приблизно 70% при перших проявах хвороби. Вираженість втрати СД найкраще корелює при ХП із брадикінезією, найгірша ця кореляція із тремором. Останніми роками суттєво поліпшилося розуміння патоморфологічної картини захворювання, що сприяло поясненню широкого діапазону його ознак. Специфічні мікроструктурні зміни продемонстровано в пацієнтів із ХП у холінергічному ніжкомостовому ядрі, адренергічній голубій плямі, серотонінергічних ядрах шва і глютаматному таламічному комплексі. Існує багато симптомів, нетипових для цієї хвороби, котрі повинні підтримувати високий рівень діагностичної настороженості щодо інших розладів. Це, зокрема, такі симптоми:

• ранній початок або швидке прогресування деменції;
• швидкопрогресуючий перебіг;
• над’ядерний параліч погляду;
• симптоми центрального паралічу;
• мозочкові симптоми (дисметрія, атаксія);
• нетримання сечі;
• рання симптоматична постуральна гіпотензія;
• ранні падіння.

Причина більшості випадків ХП залишається невідомою. Сімейні варіанти трапляються, хоч і дуже рідко, і найчастіше асоціюються з мутацією гена паркіну, котра успадковується автосомно-рецесивно. Мутація також є найпоширенішою причиною ранньої форми захворювання без тілець Леві. При ХП рутинна нейровізуалізація зазвичай не засвідчує патологічних змін, функціональні ж її різновиди, спрямовані на візуалізацію дофамінергічної іннервації стріатума в поєднанні з іншими методиками, ідентифікують захворювання, хоча вони й не доступні пересічній лікарні. Усе-таки томографія залишається корисною для диференціальної діагностики. Остання включає такі клінічні одиниці, що їх необхідно відрізняти від ідіопатичного паркінсонізму:

• медикаментозний паркінсонізм (нейролептики, метоклопрамід);
• токсичний паркінсонізм (чадний газ, ціаніди, марганець);
• паркінсонізм метаболічного генезу (хвороба Вільсона);
• паркінсонізм, спричинений структурними ураженнями (судинний);
• гідроцефалія (зазвичай нормотензивна);
• постінфекційний паркінсонізм (летаргічний енцефаліт).

Диференціальна діагностика

Хвороба Паркінсона часто маскується іншими нейродегенеративними патологіями, найчастіше мульти­системною атрофією (МСА). Остання проявляється у вигляді двох клінічних форм: МСА-Р, що нагадує ідіопатичний паркінсонізм, за винятком симетричності й менш вираженого тремору, та МСА-С, відомої також під назвою оливопонтоцеребелярної атрофії, що проявляється як атактичний синдром. При них обох спостерігають чітку вегетативну недостатність, включно з ортостатичною гіпотензією й імпотенцією. Специфічні зміни переважно видно при рутинному МРТ.

Деменція з тільцями Леві є патологічним станом, при якому паркінсонізм комбінується з когнітивними порушеннями. Типовими клінічними ознаками є ранній початок деменції, марення й галюцинації, флюктуації свідомості й міоклонії. Хоча вона і вважається окремою клінічною одиницею, ще й досі дискутують, чи не є вона всього лише варіантом ХП. Паркінсонізм інколи трапляється при хворобі Альцгаймера, хоч і нечасто.

Кортикобазальна дегенерація зазвичай має однобічний початок, характеризується грубим тремором, м’язовою ригідністю, підвищенням глибоких рефлексів, а також апраксією чи дистонією кінцівки або феноменом чужої кінцівки. Її початок асиметричний, подібно до ХП. Для прогресуючого над’ядерного паралічу типові над’ядерний параліч погляду вниз і посмикування очних яблук при перевірці функцій окорухових м’язів. Для таких пацієнтів сутулість зазвичай не притаманна. Раннім симптомом можуть бути часті падіння. Тремор нечастий, спостерігаються псевдобульбарні симптоми. Як уже було сказано, деякі препарати, особливо антидофамінові (типові нейролептики, антиеметики), можуть спричиняти медикаментозний паркінсонізм.

Можливості терапії

Лікування ХП починають, якщо знижується якість життя пацієнта, зазвичай воно включає леводопу або агоніст дофамінових рецепторів. Оскільки нині не існує терапії, що сповільнює нейродегенеративний процес, симптоматичний її варіант (фармакотерапія й нейрохірургія) залишається визначальним. Немедикаментозні втручання (фізіотерапія, логопедія, фізичні вправи) теж є важливими компонентами.

Стрижнем фармакологічного лікування є те, що дофамінергічні агенти залишаються основою терапії кардинальних проявів ХП.

• Леводопа долає гематоенцефалічний бар’єр, тоді як дофамін — ні, перша перетворюється на другий уже в головному мозку. Периферичний розпад дофаміну в кишківнику пригнічується при доповненні лікування інгібіторами декарбоксилази (карбідопа або бенсеразид), а отже, зазвичай таким хворим прописують комбіновану форму “леводопа/інгібітор”. Леводопа також розщеплюється на периферії під дією ферменту катехол-О-метилтрансферази (КОМТ), тому в схеми терапії включають і інгібітори цього ензиму толкапон і ентакапон. Терапевтичне випробування леводопи переважно підтверджує наявність ХП, оскільки понад 90% хворих із патоморфологічно підтвердженим діагнозом демонстрували добру реакцію на адекватні дози препарату (принаймні 600 мг/добу).
• Агоністи дофамінових рецепторів долають гематоенцефалічний бар’єр і прицільно діють на D2-дофамінові рецептори без попередніх нейрохімічних перетворень. До них належать праміпексол, ропінірол і бромокриптин.
• Інгібітори МАО-В (селегілін і расагілін) поліпшують симптоматику як на ранній стадії захворювання (монотерапія), так і на пізній (у комбінації з леводопою).
• Холінолітики (тригексифенідил, бензтропін) застосовуються переважно для контролю тремору, але у старших осіб асоціюються з багатьма побічними ефектами.
• Амантадин реалізовує терапевтичний вплив переважно шляхом взаємодії із N-метил-D-аспартатними рецепторами і мінімально впливає на кардинальні симптоми ХП — тремор спокою й дистонію. Недавно засвідчено, що цей препарат полегшує індуковані леводопою дискінезії.

Хоча жоден напрямок лікування не спроможний сповільнити дегенеративні зміни при ХП, смертність у цих пацієнтів зменшилася після масового використання леводопи. З часом реакція на медикамент стає нестабільною, наслідком чого є моторні флюктуації (коливання симптомів на фоні прийому ліків) і дискінезії (переважно хореїчні й дистонічні). Існує багато доказів, що ініціація лікування з агоніста дофамінових рецепторів відтерміновує початок названих ускладнень.

Молоді пацієнти мають вищий ризик дискінезій, оскільки їх лікуватимуть протягом довшого періоду (середній вік початку ХП — приблизно 59 років). Хоча леводопа залишається найефективнішим протипаркінсонічним середником, на легких стадіях хвороби агоністи дофамінових рецепторів мають сумірні переваги. У пацієнтів із позитивною реакцією на леводопу за відсутності дискінезій і моторних флюктуацій добрий контроль кардинальних симптомів захворювання дає хірургічне втручання, основою якого є пригнічення субталамічного ядра високочастотною стимуляцією. Разом із тим, найкращим нейрохірургічним підходом залишається глибока стимуляція мозку. Вона менш інвазивна, більш індивідуалізована щодо конкретного пацієнта і дає першокласні результати. Крім того, для лікування тремору інколи застосовують мікроінвазивне пригнічення вентролатерального таламуса.

Контрольні запитання

1. Що з наведеного нижче найімовірніше дає змогу підозрювати ХП, а не інше нейро­дегенера­тивне захворювання?
   1. Однобічний тремор спокою.
   2. Над’ядерний параліч погляду вниз.
   3. Ортостатична гіпотензія на ранніх стадіях хвороби.
   4. Ранні падіння.
   5. Патологічні зміни на МРТ головного мозку.

2. Які з названих препаратів найімовірніше полегшать кардинальні симптоми ХП і знизять ризик медикаментозних дискінезій?

1. Леводопа.
2. Агоністи дофамінових рецепторів.
3. Амантадин.
4. Холінолітики.
5. Галоперидол.

3. Які з названих препаратів найімовірніше спричинять медикаментозний паркінсонізм?

1. Тригексифенідил.
2. Метоклопрамід.
3. Діазепам.
4. Карбідопа.
5. Леводопа.

Відповіді

1. А. Тремор спокою є раннім проявом ХП.
2. С. Амантадин знижує частоту дискінезій, індукованих леводопою.
3. В. Антиеметики, наприклад прохлорперазин і метоклопрамід, можуть спричиняти медика­ментозний паркінсонізм.