Клінічний випадок 3
4-РІЧНИЙ ХЛОПЧИК ЗІ ЗБІЛЬШЕНИМИ
ЛИТКАМИ
І ТРУДНОЩАМИ ПІД ЧАС ХОДЬБИ
СКАРГИ Й АНАМНЕЗ
Батьки привезли у клініку 4-річного хлопчика із прогресуючими труднощами під час ходьби, піднімання по сходах та незграбністю при рухах. Він народився шляхом кесаревого розтину після нормальної вагітності. Ранній розвиток дитини — без особливостей. Пацієнт міг ходити самостійно у віці 14 місяців. Його 20-річний дядько має м’язове захворювання, котре почалося у віці 5 років.
ФІЗИКАЛЬНЕ І НЕВРОЛОГІЧНЕ ОБСТЕЖЕННЯ
Вітальні показники — норма. Загальний огляд — без особливостей. Хребет — дещо посилений поперековий лордоз. Психічний статус, мова, черепно-мозкові нерви — норма. Моторні функції — виражене збільшення обох литок, незначне зниження м’язового тонусу, легка слабість м’язів проксимальних і дистальних відділів кінцівок (+4), позитивний симптом Говерса. Чутливість — непорушена. Фізіологічні рефлекси — дифузне пригнічення. Патологічні рефлекси — не викликаються. Координація — збережена. Хода — “качина”.
ДІАГНОСТИЧНІ ПРОБЛЕМИ
Що слід включити в диференціальну діагностику слабості в цього хворого?
ДАНІ ЛАБОРАТОРНИХ ТА ІНСТРУМЕНТАЛЬНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ
ЗАК і електроліти — норма. Креатинкіназа (КК) сироватки — 13 938 МО/л (норма — 0–250). Дослідження невральної провідності — норма. Голчаста нейроміографія — фібрилярні потенціали і короткотривалі низькоамплітудні швидкі потенціали моторних одиниць. ДНК-тестування — відсутні делеції чи подвоєння в гені дистрофіну хромосоми Хр21. М’язова біопсія (рис.) з імуноцитохімічним забарвленням на дистрофін — кластери некротизованих і регенеруючих м’язових волокон із вираженою проліферацією фіброзної сполучної і жирової тканини. Імуноцитохімія щодо С- та N-терміналей і стрижневої порції молекули дистрофіну — відсутність або знижена реактивність у зонах під сарколемою. Вестерн-блотинг — резидуальна кількість дистрофіну (5%) із патологічно малою масою (380 кДа при нормі 427 кДа).
Рис. Мікроскопія біоптату, одержаного від пацієнта.
ДІАГНОЗ
М’язова дистрофія Дюшенна (дистрофінопатія).
ПИТАННЯ ДО КЛІНІЦИСТА
Наскільки важливі результати біопсії?
ДИСКУСІЯ
Нормальні психічний стан, функції черепних нервів і чутливість, зниження фізіологічних рефлексів і м’язового тонусу дають підставу думати про периферичне ураження на рівні моторних одиниць. Нормальні результати дослідження невральної провідності вказують на збереженість периферичних нервів. Висновки голчастої нейроміографії і високий рівень КК сумірні з тяжким міопатичним процесом. М’язова біопсія недвозначно вказує на причину слабості.
М’язова дистрофія Дюшенна (МДД) — Х-зчеплене рецесивне захворювання, спричинене мутацією в гені дистрофіну хромосоми Хр21. Приблизно 2/3 випадків хвороби успадковані, 1/3 — викликані новими мутаціями. Ген дистрофіну — один із найбільших у людини і тому схильний до спонтанних мутацій. Цей білок дуже важливий для функціонування м’язової мембрани (сарколеми). Її дефекти призводять до некрозу м’язових волокон.
Існує виражена клінічна гетерогенність МДД щодо віку початку і темпу прогресування. Слабість зазвичай починається у ранньому дитячому віці. Хворі пацієнти переважно мають підвищений рівень КК вже при народженні. Дівчатка, як правило, не захворюють, проте приблизно 8% носіїв патологічного гена клінічно демонструють легко-помірну міопатію, подібну до поясно-кінцівкової м’язової дистрофії. Дівчатка із синдромом Тернера (залучена хромосома 47 ХО) або пацієнти із Х-автосомною транслокацією можуть мати фенотип, типовий для дистрофії Дюшенна.
Легка форма Х-зчепленої м’язової дистрофії (м’язова дистрофія Беккера) також викликається мутацією гена дистрофіну. Такі хворі зазвичай мають доброякісніший перебіг і можуть самостійно пересуватися до 3–4 декади життя. З часу ідентифікації гена дистрофіну клінічний спектр дистрофінопатій дуже еволюціонував і включає хворих, у котрих клінічно можуть проявлятися лише спазми або міальгії чи дилятаційна кардіоміопатія без дифузної м’язової слабості.
МДД — прогресуючий розлад. Більшість пацієнтів перестає самостійно ходити перед досягненням віку 12 років. Слабість дихальних м’язів призводить до дихальної недостатності і смерті перед 20 роком життя переважно внаслідок асоційованих респіраторних інфекцій. У багатьох осіб причиною летального кінця є залучення серця з розвитком серцевої недостатності або аритмій. У третини пацієнтів виявляють певний рівень когнітивного дефіциту.
Приблизно у 60% хворих діагноз встановлюється на основі ДНК-тестування (делеції і подвоєння), у решти пацієнтів (30–40%), котрі мають точкові мутації, хвороба верифікується з допомогою м’язової біопсії, імуноцитомічного забарвлення чи методом вестерн-блотинг із використанням дистрофін-специфічних антитіл. У деяких пацієнтів фенотип можна передбачити, відштовхуючись від типу мутації.
Унаслідок інвалідизуючого характеру цього захворювання консультація генетика є винятково важлива. У родинах з ідентифікованими мутаціями реально виявити носіїв з допомогою пренатальної ДНК-діагностики. Якщо результати генетичних досліджень негативні (при точкових мутаціях), то деяких носіїв виявляють з допомогою вимірювання рівня КК або вивчення зчепленого успадкування.
Нині не існує ефективного лікування МДД. Підтримуюча терапія включає корекцію контрактур, сколіозу і серцево-легеневих ускладнень, а також психотерапію. Кортикостероїди можуть тимчасово поліпшити м’язову силу і сповільнити прогресування захворювання, але асоціюються з численними побічними ефектами. Генна терапія дасть певні успіхи лише у майбутньому.
У нашого пацієнта результати вестерн-блотингу та імуноцитохімії представляють цікаву дилему щодо прогнозу та рівня прогресування хвороби. У типових випадках МДД практично неможливо виявити дистрофін у скелетних м’язах. В описаного хворого, незважаючи на дуже ранній початок слабості, наявна невелика кількість резидуального дистрофіну в біоптаті. Дані спостереження свідчать, що в цьому випадку прогресування МДД може бути повільнішим порівняно з класичними варіантами. Цікаво, що дядько хлопчика, котрого вдалося проконсультувати згодом, мав ранній початок захворювання (у віці 5 років), проте, маючи 20 років, він усе ще міг самостійно пересуватися на невеликі відстані.
ВИСНОВКИ ДЛЯ ПРАКТИКИ
- У пацієнтів із фенотипом, подібним до м’язових дистрофій Дюшенна або Беккера, та високим рівнем КК сироватки діагностична оцінка має включати ДНК-аналіз з метою виявлення делецій чи подвоєнь гена дистрофіну.
- Хворим із підозрою на дистрофінопатію і негативними результатами ДНК-тестування (найчастіше при точкових мутаціях і неідентифіковуваних делеціях) слід проводити м’язову біопсію з імуноцитохімічним дослідженням і вестерн-блотингом для детекції дистрофінових аномалій.
- Розглядайте можливість дистрофінопатії в осіб з ідіопатичною кардіоміопатією.
- Генетична консультація бажана всім членам родин пацієнтів із м’язовою дистрофією Дюшенна або Беккера. Носіїв виявляють з допомогою пренатальної діагностики.
