Клінічний випадок 3

4-РІЧНИЙ ХЛОПЧИК ЗІ ЗБІЛЬШЕНИМИ ЛИТКАМИ
І ТРУДНОЩАМИ ПІД ЧАС ХОДЬБИ

СКАРГИ Й АНАМНЕЗ

Батьки привезли у клініку 4-річного хлопчика із прогресуючими труднощами під час ходьби, піднімання по сходах та незграбністю при рухах. Він народився шляхом кесаревого розтину після нормальної вагітності. Ранній розвиток дитини — без особливостей. Пацієнт міг ходити самостійно у віці 14 місяців. Його 20-річний дядько має м’язове захворювання, котре почалося у віці 5 років.

ФІЗИКАЛЬНЕ І НЕВРОЛОГІЧНЕ ОБСТЕЖЕННЯ

Вітальні показники — норма. Загальний огляд — без особливостей. Хребет — дещо посилений поперековий лордоз. Психічний статус, мова, черепно-мозкові нерви — норма. Моторні функції — виражене збільшення обох литок, незначне зниження м’язового тонусу, легка слабість м’язів проксимальних і дистальних відділів кінцівок (+4), позитивний симптом Говерса. Чутливість — непорушена. Фізіологічні рефлекси — дифузне пригнічення. Патологічні рефлекси — не викликаються. Координація — збережена. Хода — “качина”.

ДІАГНОСТИЧНІ ПРОБЛЕМИ

Що слід включити в диференціальну діагностику слабості в цього хворого?

ДАНІ ЛАБОРАТОРНИХ ТА ІНСТРУМЕНТАЛЬНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ

ЗАК і електроліти — норма. Креатинкіназа (КК) сироватки — 13 938 МО/л (норма — 0–250). Дослідження невральної провідності — норма. Голчаста нейроміографія — фібрилярні потенціали і короткотривалі низькоамплітудні швидкі потенціали моторних одиниць. ДНК-тестування — відсутні делеції чи подвоєння в гені дистрофіну хромосоми Хр21. М’язова біопсія (рис.) з імуноцитохімічним забарвленням на дистрофін — кластери некротизованих і регенеруючих м’язових волокон із вираженою проліферацією фіброзної сполучної і жирової тканини. Імуноцитохімія щодо С- та N-терміналей і стрижневої порції молекули дистрофіну — відсутність або знижена реактивність у зонах під сарколемою. Вестерн-блотинг — резидуальна кількість дистрофіну (5%) із патологічно малою масою (380 кДа при нормі 427 кДа).

rys 3

Рис. Мікроскопія біоптату, одержаного від пацієнта.

ДІАГНОЗ

М’язова дистрофія Дюшенна (дистрофінопатія).

ПИТАННЯ ДО КЛІНІЦИСТА

Наскільки важливі результати біопсії?

ДИСКУСІЯ

Нормальні психічний стан, функції черепних нервів і чутливість, зниження фізіологічних рефлексів і м’язового тонусу дають підставу думати про периферичне ураження на рівні моторних одиниць. Нормальні результати дослідження невральної провідності вказують на збереженість периферичних нервів. Висновки голчастої нейроміографії і високий рівень КК сумірні з тяжким міопатичним процесом. М’язова біопсія недвозначно вказує на причину слабості.

М’язова дистрофія Дюшенна (МДД) — Х-зчеплене рецесивне захворювання, спричинене мутацією в гені дистрофіну хромосоми Хр21. Приблизно 2/3 випадків хвороби успадковані, 1/3 — викликані новими мутаціями. Ген дистрофіну — один із найбільших у людини і тому схильний до спонтанних мутацій. Цей білок дуже важливий для функціонування м’язової мембрани (сарколеми). Її дефекти призводять до некрозу м’язових волокон.

Існує виражена клінічна гетерогенність МДД щодо віку початку і темпу прогресування. Слабість зазвичай починається у ранньому дитячому віці. Хворі пацієнти переважно мають підвищений рівень КК вже при народженні. Дівчатка, як правило, не захворюють, проте приблизно 8% носіїв патологічного гена клінічно демонструють легко-помірну міопатію, подібну до поясно-кінцівкової м’язової дистрофії. Дівчатка із синдромом Тернера (залучена хромосома 47 ХО) або пацієнти із Х-автосомною транслокацією можуть мати фенотип, типовий для дистрофії Дюшенна.

Легка форма Х-зчепленої м’язової дистрофії (м’язова дистрофія Беккера) також викликається мутацією гена дистрофіну. Такі хворі зазвичай мають доброякісніший перебіг і можуть самостійно пересуватися до 3–4 декади життя. З часу ідентифікації гена дистрофіну клінічний спектр дистрофінопатій дуже еволюціонував і включає хворих, у котрих клінічно можуть проявлятися лише спазми або міальгії чи дилятаційна кардіоміопатія без дифузної м’язової слабості.

МДД — прогресуючий розлад. Більшість пацієнтів перестає самостійно ходити перед досягненням віку 12 років. Слабість дихальних м’язів призводить до дихальної недостатності і смерті перед 20 роком життя переважно внаслідок асоційованих респіраторних інфекцій. У багатьох осіб причиною летального кінця є залучення серця з розвитком серцевої недостатності або аритмій. У третини пацієнтів виявляють певний рівень когнітивного дефіциту.

Приблизно у 60% хворих діагноз встановлюється на основі ДНК-тестування (делеції і подвоєння), у решти пацієнтів (30–40%), котрі мають точкові мутації, хвороба верифікується з допомогою м’язової біопсії, імуноцитомічного забарвлення чи методом вестерн-блотинг із використанням дистрофін-специфічних антитіл. У деяких пацієнтів фенотип можна передбачити, відштовхуючись від типу мутації.

Унаслідок інвалідизуючого характеру цього захворювання консультація генетика є винятково важлива. У родинах з ідентифікованими мутаціями реально виявити носіїв з допомогою пренатальної ДНК-діагностики. Якщо результати генетичних досліджень негативні (при точкових мутаціях), то деяких носіїв виявляють з допомогою вимірювання рівня КК або вивчення зчепленого успадкування.

Нині не існує ефективного лікування МДД. Підтримуюча терапія включає корекцію контрактур, сколіозу і серцево-легеневих ускладнень, а також психотерапію. Кортикостероїди можуть тимчасово поліпшити м’язову силу і сповільнити прогресування захворювання, але асоціюються з численними побічними ефектами. Генна терапія дасть певні успіхи лише у майбутньому.

У нашого пацієнта результати вестерн-блотингу та імуноцитохімії представляють цікаву дилему щодо прогнозу та рівня прогресування хвороби. У типових випадках МДД практично неможливо виявити дистрофін у скелетних м’язах. В описаного хворого, незважаючи на дуже ранній початок слабості, наявна невелика кількість резидуального дистрофіну в біоптаті. Дані спостереження свідчать, що в цьому випадку прогресування МДД може бути повільнішим порівняно з класичними варіантами. Цікаво, що дядько хлопчика, котрого вдалося проконсультувати згодом, мав ранній початок захворювання (у віці 5 років), проте, маючи 20 років, він усе ще міг самостійно пересуватися на невеликі відстані.

ВИСНОВКИ ДЛЯ ПРАКТИКИ

  1. У пацієнтів із фенотипом, подібним до м’язових дистрофій Дюшенна або Беккера, та високим рівнем КК сироватки діагностична оцінка має включати ДНК-аналіз з метою виявлення делецій чи подвоєнь гена дистрофіну.
  2. Хворим із підозрою на дистрофінопатію і негативними результатами ДНК-тестування (найчастіше при точкових мутаціях і неідентифіковуваних делеціях) слід проводити м’язову біопсію з імуноцитохімічним дослідженням і вестерн-блотингом для детекції дистрофінових аномалій.
  3. Розглядайте можливість дистрофінопатії в осіб з ідіопатичною кардіоміопатією.
  4. Генетична консультація бажана всім членам родин пацієнтів із м’язовою дистрофією Дюшенна або Беккера. Носіїв виявляють з допомогою пренатальної діагностики.