КЛІНІЧНІ ВИПАДКИ
46-річний чоловік з гіпертензією,
резистентною до лікування
Скорочений виклад
46-річного чоловіка госпіталізували з метою діагностичної оцінки гіпертензії, резистентної до лікування. Пацієнт згадав, що йому ще в старших класах середньої школи казали про те, що в нього високий рівень систолічного артеріального тиску (АТ). Однак він розпочав прийом антигіпертензивних медикаментів лише з віку 42 років. Незважаючи на регулярний прийом різних схем антигіпертензивних препаратів, його гіпертензію було складно контролювати і рівень артеріального тиску практично завжди перевищував цільовий (<140/90 мм рт. ст.). У цей час схема антигіпертензивного лікування складається з 320 мг вальсартану, 200 мг/день метопрололу (форма зі сповільненим вивільненням препарату) і 10 мг/день амлодипіну. Інших медикаментів пацієнт не отримує. Раніше він приймав 25 мг/день гідрохлоротіазиду (в комбінації з вальсартаном і метопрололом); однак цей препарат йому відмінили, оскільки цільового рівня АТ досягти не вдалося, а лікування призвело до гіпокаліємії (рівень калію в сироватці 2,8 ммоль/л). Пацієнт повідомив, що він дотримується строгої низькосольової дієти, рідко вживає алкоголь, ніколи не курив і щодня вдома протягом 60 хвилин ходить у швидкому темпі по біговій доріжці. Протягом останніх 4 років він свідомо втратив 12 кг ваги. Його медичний анамнез включає ожиріння, гіперліпідемію, порушення толерантності до глюкози і подагру. Пацієнт повідомив, що він щодня приймає призначену схему антигіпертензивних препаратів. Він заперечив застосування нестероїдних протизапальних препаратів чи стимулюючих медикаментів. Також він заперечив наявність болів голови, серцебиття і пітливості.
Знахідки при фізикальному дослідженні: АТ 158/88 мм рт. ст. (середнє з 6 вимірів на лівій руці в положенні сидячи); пульс 51 уд./хв. і регулярний; індекс маси тіла (ІМТ, розраховувався як вага в кілограмах, розділена на висоту у метрах в квадраті) – 47. За винятком явного ожиріння інших особливостей при фізикальному дослідженні не виявили.
При лабораторному дослідженні виявили такі результати (у дужках подано діапазон нормальних даних): рівень натрію 140 ммоль/л (135-145 ммоль/л); рівень калію 4,0 ммоль/л (3,6-5,2 ммоль/л); рівень креатиніну 1,0 мг/дл (0,8-1,3 мг/дл). При ЕКГ виявили синусову брадикардію і пограничні вольтажні критерії гіпертрофії лівого шлуночка. При ультрасонографії нирок виявили нирки нормальних розмірів, при допплерографії не виявили даних за стеноз ниркових артерій. При ЕхоКГ виявили гіпертрофію лівого шлуночка без розширення камери (МШП 1,3 см, ЗСЛШ 1,3 см, діаметр ЛШ 4,7 см), нормальну фракцію викиду ЛШ і нормальні клапани.
- На доповнення до поради і далі намагатись схуднути, що з перерахованого (одне) може бути найдоцільнішим наступним кроком у веденні цього пацієнта з гіпертензією?
а. Прийти у клініку в динаміці через 3 місяці, щоб знову перевірити рівень АТ
б. Збільшити дозу метопрололу до 300 мг/день
в. Провести діагностичний пошук з метою виявлення вторинних причин гіпертензії
г. Скерувати пацієнта до спеціаліста в галузі гіпертензії
д. Додати до лікування клонідин (клофелін)
Цей пацієнт має ускладнене в медичному плані ожиріння, про що свідчить ІМТ і численні пов’язані з вагою коморбідні стани (гіпертензія, гіперліпідемія і порушення толерантності до глюкози). Цьому пацієнту дуже важливо додатково суттєво знизити вагу тіла, можливо, навіть із застосуванням баріатричної хірургії, щоб поліпшити контроль АТ і знизити загальний серцево-судинний ризик. Однак зберігати і надалі нинішню схему лікування не доцільно. Малоймовірно, щоб збільшення дози бета-блокатору забезпечило подальше зниження АТ, навпаки, це імовірно індукує симптоматичну брадикардію, враховуючи нинішню ЧСС. Гіпертензію в цього пацієнта можна вважати резистентною до лікування, оскільки він не зміг досягти цільового рівня АТ, незважаючи на прийом трьох відповідних медикаментів у максимальних дозах. Після адекватної оцінки того, як пацієнт дотримується рекомендацій стосовно змін стилю життя і наскільки регулярно приймає медикаменти, найдоцільнішим наступним кроком у його веденні є діагностична оцінка з метою пошуку вторинних причин гіпертензії, таких як апное уві сні, реноваскулярне захворювання, первинний альдостеронізм, синдром Кушинга, феохромоцитома і захворювання щитовидної залози. Анамнез у цього пацієнта, який свідчить про розвиток гіпертензії в молодому віці (<20 років) і виникнення гіпокаліємії при застосуванні діуретика, також спонукає до пошуку вторинних причин гіпертензії. Іноді пацієнтів з резистентною до лікування гіпертензією скеровують до спеціаліста в галузі гіпертензії. Однак на цьому етапі подальше дослідження може спрямовувати звичайний кардіолог. Клонідин можна використати як додатковий препарат при лікуванні погано контрольованої ессенціальної гіпертензії, однак, як ми вже згадували, на цьому етапі важливо виконати пошук вторинних причин гіпертензії.
Рівень ТТГ у цього пацієнта становив 3,14 мМО/мл (0,30-5,0 мМО/мл); рівень вільного кортизолу в добовій сечі 17 мкг (3,5-45 мкг/24 год.); рівень вільного метанефрину в плазмі <0,20 нмоль/л (<0,50 нмоль/л); рівень вільного норметанефрину в плазмі 0,24 нмоль/л (<0,90 нмоль/л); концентрація альдостерону в плазмі (КАП) 16 нг/дл (1-21 нг/дл); активність реніну в плазмі (АРП) <0,6 нг/мл/год. (0,6-3,0 нг/мл/год.); співвідношення КАП:АРП 27 (<20).
- Що з перерахованого (одне) найліпше може пояснити дуже низький рівень АРП в цього пацієнта?
а. Первинна недостатність кори наднирників
б. Первинний альдостеронізм
в. Застосування вальсартану
г. Дієта з обмеженням натрію
д. Феохромоцитома
За умови, що ренін-ангіотензин-альдостеронова (РАА) вісь нормально реагує, гіпоальдостеронізм (наприклад, первинна недостатність кори наднирників) призведе до підвищення АРП, а не до пригнічення, що ми спостерігаємо в цього пацієнта. І навпаки, первинний альдостеронізм діє на РАА вісь за принципом зворотного зв’язку, призводячи до низьких рівнів АРП, отже, правильна відповідь – первинний альдостеронізм. Інтерпретуючи лабораторні результати стосовно рівнів реніну і альдостерону, важливо брати до уваги супутнє антигіпертензивне лікування. Інгібітори АПФ блокують перетворення ангіотензину І в ангіотензин ІІ, що своє чергою знижує рівні альдостерону. Але насправді таке інгібування викликає підвищення секреції реніну через РАА (зворотний зв’язок). Як наслідок цього, низький рівень АРП у пацієнта, який приймає інгібітор АПФ або БРА, повинен посилити клінічну підозру стосовно первинного альдостеронізму, як у цьому випадку. Обмеження натрію в дієті призводить до посиленого продукування альдостерону через підвищену секрецію реніну. При феохромоцитомі вивільняються катехоламіни, внаслідок чого посилюється тонус симпатичної нервової системи і зростають рівні реніну.
- Що з перерахованого (одне) є найдоцільнішим наступним тестом для підтвердження діагнозу?
а. Тест з навантаженням натрієм та визначенням екскреції альдостерону з добовою сечею
б. Комп’ютерна томографія (КТ) наднирників
в. Отримання зразків венозної крові (ЗВК) з наднирників
г. Визначення реакції АТ на пробне лікування антагоністом мінералокортикоїдних рецепторів
д. Тонкоголкова аспіраційна біопсія наднирників
Саме лише підвищене співвідношення КАП:АРП не є діагностичним для первинного альдостеронізму. Первинний альдостеронізм повинен бути підтверджений шляхом демонстрації невідповідної секреції альдостерону. Таке підтверджуюче тестування можна виконати, оцінивши рівні альдостерону в добовій сечі після навантаження натрієм, отже власне це правильна відповідь. Навантаження натрієм діє, максимально пригнічуючи внутрішню секрецію альдостерону. КТ наднирників не є добрим підтверджуючим тестом, оскільки цей метод не забезпечує інформації стосовно функціонального стану будь-якої анатомічної аномалії наднирників, яку потенційно можна виявити. Хірургічне видалення аденоми, для якої не було доведено, що вона функціонує, є передчасним. Отже, на цьому етапі КТ нам мало що дасть. Отримання ЗВК з наднирників є корисним тестом, щоб розрізнити між підтипами первинного альдостеронізму, але такий тест показаний лише після того, як було завершено підтверджуючі тести на рівні альдостерону. Емпіричне лікування антагоністом мінералокортикоїдних рецепторів буде передчасним, оскільки деякі пацієнти можуть отримати користь від хірургічного втручання. Тонкоголкова аспіраційна біопсія наднирників немає жодної ролі в діагностичному пошуку при первинному альдостеронізмі. Іноді цей метод є корисним при дослідженні утвору в наднирнику, коли є підозра, що це метастатичне ураження при відомій злоякісній пухлині. Однак тонкоголкова аспіраційна біопсія немає жодної ролі в діагностичному пошуку при ізольованому утворі в наднирнику, оскільки цитологія не може розрізнити між доброякісним утвором наднирника і карциномою наднирника.
Пацієнта скерували на тест навантаження натрієм з вимірюванням екскреції альдостерону в добовій сечі. Пацієнт вживав 6000 мг натрію в день протягом 3 днів. Аналіз добової сечі дав такі результати: об’єм сечі 3008 мг; концентрація креатиніну 0,8 мг/дл (0,8-1,3 мг/дл); рівень натрію в добовій сечі 343 ммоль/24 год. (40-217 ммоль/24 год.); концентрація натрію 114 ммоль/л (135-145 ммоль/л); альдостерон 17 мкг/24 год. (<12 мкг/24 год., якщо рівень натрію в добовій сечі становить >200 ммоль).
Оскільки рівень альдостерону в сечі суттєво перевищував поріг 12 мкг/24 год., ми встановили діагноз первинного альдостеронізму як наслідок або аденоми наднирника, або ідіопатичної гіперплазії наднирників. КТ живота із 3-мм зрізами через наднирники не виявила утворів у наднирниках.
- Що з перерахованого (одне) є найдоцільнішим наступним кроком у веденні пацієнта?
а. Радіонуклідна сцинтиграфія наднирників
б. Магнітно-резонансна томографія (МРТ) наднирників
в. КТ наднирників в динаміці через 6 місяців
г. Отримання зразків венозної крові (ЗВК) з наднирників
д. Скерувати пацієнта на хірургічне втручання
Радіонуклідна сцинтиграфія з [131І] йодохолестерином раніше часто використовувалась, щоб провести кореляцію функції наднирників із візуалізованими анатомічними утворами і допомогти прояснити ціль для можливої хірургічної резекції. Однак у цього пацієнта не було виявлено чітких радіологічних доказів аденоми наднирника. МРТ наднирників не дає змоги виключити однобічне альдостерон-продукуюче захворювання і не дасть жодної додаткової інформації в цього пацієнта. Хоча серійні КТ-зображення, як і МРТ, можуть виявити новий утвір у наднирнику, в пацієнтів віком понад 40 років досить часто випадково виявляють нефункціонуючі аденоми наднирників і зазначені візуалізаційні методи не дають жодної інформації стосовно того, чи утвір є гормонально функціонуючим. Крім того, альдостерон-продукуюча аденома може бути дуже маленькою, тому КТ-зображення не може повністю виключити таку аденому. Отримання ЗВК з наднирника, виконане досвідченим інтервенційним радіологом, є єдиним тестом, який дає змогу виявити, який наднирник патологічний. Хоча й не всі медичні центри виконують такий тест, його виконання повинно розглядатись в усіх пацієнтів, які плануються на хірургічне лікування (видалення наднирника). Навіть якщо цей тест спочатку і не виконували, його треба повторно запропонувати пацієнтам, які не можуть толерувати або не мають користі від медикаментозного лікування. Не можна безпосередньо переходити до адреналектомії, не отримавши ЗВК з наднирників, оскільки захворювання може бути двобічним.
Ми запропонували цьому пацієнту отримати ЗВК з наднирників, але він відмовився від потенційного хірургічного лікування. За відсутності очевидної карциноми чи аденоми наднирника ми зробили припущення, що цей пацієнт найімовірніше має підтип первинного альдостеронізму з ідіопатичною двобічною гіперплазією.
- Що з перерахованого (одне) є найдоцільнішим емпіричним лікуванням для цього пацієнта?
а. Глюкокортикостероїд у низькій дозі
б. Антагоніст мінералокортикоїдних рецепторів
в. Тріамтерен
г. Більш агресивне обмеження солі
д. Черезшкірна радіочастотна абляція
Глюкокортикостероїд у низькій дозі використовується лише як лікування першої лінії при підтипі первинного альдостеронізму, відомого під назвою альдостеронізм, що виліковується глюкокортикостероїдом. Це дуже рідкісне генетичне захворювання, яке перед початком лікування треба підтвердити за допомогою специфічного генетичного тесту. Найліпший варіант лікування для цього пацієнта з двобічним захворюванням – медикаментозне лікування із застосуванням антагоніста мінералокортикоїдних рецепторів (спіронолактон або еплеренон). Тріамтерен – це калійзберігаючий діуретик, який також діє на дистальні ниркові канальні; однак, на відміну від спіронолактону чи еплеренону, цей препарат не є антагоністом альдостерону, і тому він не є в цій ситуації препаратом вибору. Низькосольова дієта є цінною рекомендацією для всіх пацієнтів з гіпертензією, але лише цього буде недостатньо для цього пацієнта. Черезшкірну радіочастотну абляцію іноді використовують для лікування однобічного ураження наднирника, але в нашій ситуації цей метод не має жодної ролі.
Пацієнт розпочав терапевтичне лікування антагоністом альдостерону еплереноном у дозі 50 мг двічі на день. Через 2 місяці лікування дози вальсартану і метопрололу було знижено вдвічі, і систолічний АТ підтримувався на рівні від 135 до 145 мм рт. ст.
Обговорення
Резистентну до лікування гіпертензію визначають як АТ, який перевищує цільові рівні, незважаючи на одночасне застосування 3 антигіпертензивних препаратів різних класів. В ідеалі один із трьох препаратів повинен бути діуретиком і всі препарати повинні прийматись в оптимальних дозах. Етіологія резистентної до лікування гіпертензії часто є багатофакторною. Успішне лікування вимагає ідентифікації і реверсії факторів способу життя, які сприяють резистентності до лікування (а саме, ожиріння, вживання солі з дієтою, фізична неактивність, низький комплаєнс до прийому медикаментів), і застосування ефективним схем лікування з кількох препаратів.
Як тільки було виключено конфаундинг-фактори, необхідно подумати про діагностичний пошук з метою виявлення вторинних причин гіпертензії, які потенційно виліковуються. Первинний альдостеронізм вважається найпоширенішою причиною вторинної гіпертензії і цей діагноз необхідно розглянути в пацієнтів, які мають будь-що з наступного: (1) гіпертензію і спонтанну гіпокаліємію (хоча більшість таких пацієнтів мають нормальні рівні калію у крові); (2) надмірна гіпокаліємія при терапії діуретиком; (3) молодий вік початку гіпертензії (<20 років); (4) випадкове виявлення аденоми в наднирнику при наявності гіпертензії; (5) резистентна до лікування гіпертензія або (6) важка гіпертензія (САТ >160 мм рт. ст. або ДАТ >100 мм рт. ст.). Є докази того, що до 13% усіх пацієнтів з ессенціальною гіпертензією мають елемент первинного альдостеронізму, і цей відсоток більший у пацієнтів з важчою гіпертензією. Такий стан важливо виявляти, оскільки було засвідчено, що пацієнти з первинним альдостеронізмом мають підвищений ризик пошкодження кінцевих органів порівняно з пацієнтами, в яких гіпертензія спричинена іншими етіологіями.
Як ми вже говорили раніше, попереднім скринінговим тестом щодо первинного альдостеронізму є підвищене співвідношення КАП:АРП (>20:1). Співвідношення КАП:АРП є найбільш чутливим, якщо зразки крові в пацієнта брати вранці (не раніше, ніж через 2 години після того, як він встав з ліжка) і перед забором пацієнт посидів спокійно 5-15 хвилин. В ідеалі перед тестом пацієнт не повинен обмежувати вживання солі з дієтою. Препарати, які суттєво спливають на співвідношення КАП:АРП, треба відмінити принаймні за 4 тижні до тесту, і вони включають: (1) спіронолактон, еплеренон, амілорид і тріамтерен; (2) діуретики, які виводять калій з організму; і (3) продукти, які отримують з кореня лікориці. Оскільки інгібітори АПФ і БРА можуть підвищувати рівень АРП через негативний зворотний зв’язок РАА системи, низькі (чи такі, що не виявляються) рівні АРП в пацієнтів, які приймають ці медикаменти, що ми бачили в нашому випадку, повинні підвищити підозру щодо первинного альдостеронізму. Діагноз первинного альдостеронізму є ймовірним, якщо співвідношення КАП:АРП 20 або більше, і концентрація альдостерону в плазмі є більшою ніж 15 нг/дл. Підтверджуючим тестом є екскреція альдостерону в добовій сечі після 3-денного навантаження натрієм. Дуже важливо переконатись, що пацієнти дійсно отримали дієту з високим вмістом натрію (5000-6000 мг/день) і в них не було дефіциту рідини, щоб забезпечити максимальне пригнічення продукування ендогенного альдостерону. Збір добової сечі повинен виконуватись з ранку 3-го дня до ранку 4-го дня, і рівень альдостерону понад 12 мкг робить діагноз первинного альдостеронізму високо ймовірним.
Хоча первинний альдостеронізм має багато підтипів, переважна більшість випадків є наслідком або двобічної ідіопатичної гіперплазії, або альдостерон-продукуючої аденоми, яка власне і представляла собою оригінальний синдром, описаний Конном. Інші причини первинного альдостеронізму є досить рідкісними. Лікування первинного альдостеронізму залежить від того, чи захворювання є однобічним (переважно хірургічне) чи двобічним (медикаментозне). Унаслідок цього у клінічній практиці наступним дослідженням часто є цільова КТ наднирників з контрастним середником і без нього. Однак у недавньому огляді було продемонстровано, що морфологічний вигляд наднирників на КТ чи МРТ не давав змогу чітко ідентифікувати джерело надміру альдостерону у більш ніж третині випадків, порівняно з отриманням зразків венозної крові з наднирників. Тому в пацієнтів з високою ймовірністю альдостерон-продукуючої аденоми (більш важка гіпертензія, спонтанна чи більш виражена гіпокаліємія і високі рівні альдостерону), які не мають протипоказань до хірургічного втручання і можуть обрати цей метод лікування, треба пропонувати отримання ЗВК з наднирників.
Лапароскопічна адреналектомія є процедурою вибору при однобічному захворюванні наднирника і в пацієнтів з альдостерон-продукуючою аденомою хірургічне втручання практично завжди приводить до поліпшення контролю артеріального тиску і нормалізації рівнів калію. Приблизно третина таких пацієнтів можуть мати після операції нормальні рівні АТ без додаткового антигіпертензивного лікування. Лікування альдостерон-продукуючої адренокортикальної карциноми більш складне і ми тут його не обговорюємо. Лікування першої лінії при двобічній ідіопатичній гіперплазії – це призначення антагоніста мінералокортикоїдних рецепторів. Традиційно препаратом вибору був спіронолактон і власне для цього препарату наявні більшість доказів на підтримку його ролі в контролі АТ. Однак внаслідок неспецифічного зв’язування з різними стероїдними рецепторами спіронолактом має прогестероноподібні та антиандрогенні побічні ефекти, які можуть викликати гінекомастію, еректильну дисфункцію та зниження лібідо в чоловіків і нерегулярність менструацій у жінок. Еплеренон, новіший і більш селективний антагоніст мінералокортикоїдних рецепторів, має суттєво менше взаємодій як з тестостероновими, так і прогестероновими рецепторами, і поліпшений профіль побічних ефектів порівняно зі спіронолактоном. Невелике проспективне рандомізоване дослідження, в якому порівнювали лікування еплереноном і спіронолактоном у пацієнтів з двобічною ідіопатичною гіперплазією, дало змогу зробити висновок, що еплеренон був настільки ж ефективним, як і спіронолактон у зниженні АТ і що ризик помірної гіперкаліємії був подібним для двох препаратів. Хоча еплеренон і ліпше переноситься внаслідок більш селективного блокування мінералокортикоїдних рецепторів, цей препарат дорожчий і немає даних стосовно довготривалих ефектів у пацієнтів з первинним альдостеронізмом. Отже, спіронолактон все ще вважається препаратом першої лінії при двобічній ідіопатичній гіперплазії. Однак еплеренон також можна призначати, особливо у чоловіків, оскільки він має значно менше побічних ефектів.
Підбиваючи підсумок, треба сказати, що первинний альдостеронізм є поширеною причиною вторинної гіпертензії. Коли підозрюють цей діагноз, необхідно виконати скринінговий тест – співвідношення КАП:АРП. Якщо це співвідношення підвищене і концентрація альдостерону в плазмі також достатньо підвищена, необхідно виконати підтверджуючий тест – визначення альдостерону в добовій сечі після навантаження натрієм. Як тільки діагноз первинного альдостеронізму було підтверджено, виконують КТ-зображення наднирників і, ймовірно, отримують зразки венозної крові з наднирників, щоб визначити підтип первинного альдостеронізму. Як звичайно, однобічне захворювання лікують шляхом хірургічного втручання, а двобічне захворювання лікують шляхом призначення антагоніста мінералокортикоїдних рецепторів. Відповідне лікування в типових випадках викликає поліпшення або зникнення гіпертензії.
Реклама
